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Genetic, Metabolic, and Infiltrative Diseases Affecting the Liver

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Academic year: 2021

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(1)

Genetic, Metabolic, and Infiltrative Diseases

Affecting the Liver

소화기내과학 교실 신 현필

(2)

Introduction

Inherited disorders (Genetic liver disease)

1.

Hemochromatosis, most common in Caucasian

2.

Wilson disease

3.

α

1

Antitrypsin (α

1

AT) deficiency

4.

Cystic fibrosis

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) : most common cause of elevated liver enzymes

Infiltrative disorders of the liver - relatively rare.

(3)
(4)

Hereditary hemochromatosis

Iron metabolism 이상의 유전 질환 : iron 장내 흡수증가

 liver, heart, pancreas, pituitary

간 내 iron 침착이 점차 증가 하면서 세포와 조직 손상

Portal-based fibrosis 진행

Cirrhosis, liver failure, HCC

(5)

Hereditary hemochromatosis

AR trait 주로

남자 40-50 세에 나타나며 . 여자는 10 년 더 늦게

남자가 10 배 (menstrual blood loss 와 임신 중 iron loss ?)

 Family screening – 진단연령 , 성비 차이 ?

Two major mutation

: HFE protein 의 C282Y, H63D mutation

1/250 꼴로 genetic susceptibility in caucasian : 가장 흔한 유전질환 ?

C282Y

homozygosity

White — 0.44 %

Hispanic — 0.027 %

Black — 0.014 %

Pacific Islander — 0.012

%

Asian — 0.00004 %

(6)

Ferrtin concentration- 철 저장 반영 Iron 흡수와 반비례

Iron loss- 땀 , 피부 , GI tract- 1mg/day

premenopause female 0.5-1mg/day 추가 loss- menses Homzygous HH- Iron 흡수증가

GI mucosa 통한 iron 흡수 과다 증가 (2-4mg/day)  Pathologic deposition : liver, heart, pancreas…

청소년 성장기 제외하고는 지속 축적

여성은 생리 , 임신 , 수유 등으로 loss- 증상 더 늦게 나타날수

(7)

Liver : principal site

증상을 보이는 hemochromatosis 에서 항상 관여되는 organ

Cirrhosis, HCC skin pigmentation

DM, cardiomyopathy,

hypogonadotrophic hypogonadism, hypothyroidism, arthritis

대부분의 HH 는 별다른 증상이 없다 ?

(8)

1959-1992 data 진단된 사람

Adv Exp Med Biol. 1994;356:293.

LFT 이상 75%

Weakness and lethargy 74%

Skin hyperpigmenation 70%

DM 48%

Arthralgia 44%

Impotence in males 45%

EKG 이상 31%

최근에는 일반 검사서 iron 증가 에 대한 검사 통해 무증상 시기 진단 이 많아 무증상자 많다 -->

HH 있더라도 평생 무증상자 많다

(9)

Diagnosis

Abnormal serum iron studies:

Fasting transferrin saturation

[serum iron divided by total iron-binding capacity(TIBC) or transferrin, times 100%]: > 50 % in female e(Male -60%) 평균 20-50%

Serum ferritin > 200-250 ug/L 평균 40-200 ug/L

Ferritin : acute-phase reactant

- other inflammatory disorders, such as RA,

- neoplastic diseases, such as lymphoma or other cancers.

- Liver disease, renal disease - NASH

증상이 있는 환자는 transferrin saturation, ferritin 모두 증가

진단된 환자의 1

st

degree relatives screening

– transferrin saturation, ferritin, genetic test

(10)

Chromosomal study

확진

C282Y homozygote 거나

compound heterozygote (C282Y/H63D)

실재 예

유전자 : HFE1 on 6p21.3

Hemochromatosis 에 관련된 유전자는 현재 5 개 좌위가 알려짐 . 이중 , classical

hemochromatosis (OMIM+235200) 의 유전자는 HFE1 유전자로 염색체 6p21.3 에 위 치 Caucasian 에서 가장 흔하게 발견되는 HFE1 의 돌연변이는 C282Y 와 H63D 로 hemochromatosis 환자의 약 90% 를 차지합니다 . 그러나 동양인에서는 극히 드믈다고 보고

HFE1 유전자에 대한 돌연변이를 검색하기 위하여 환자의 말초혈액에서 분리한 DNA 를 이용하여 exon-by-exon 으로 PCR 산물을 얻은 후 , 염기 서열 분석을 하였습 니다 . 염기서열 분석결과 , 본 환자는 HFE1 유전자의 모든 coding region 및 exon- itron boundary 에 대한 염기서열이 정상이었습니다 . IVS5-44T>C 이형접합자를 보였 으나 이미 보고된 polymorphism 입니다 .(GenBank;rs1800708)

따라서 본 환자는 HFE1 유전자의 coding region 내의 돌연변이에 의한 hemochromatosis 는 아닙니다

(11)

Liver biopsy

Histologic exam+ hepatic iron 농도 측정을 위해

Bx : 확진된 환자에서 ferritin 1000 μg/L 넘으면 진행된 fibrosis 확인 위해 고려

HFE negative 의 경우도 확인하기위해서

Iron deposition in a periportal distribution with a periportal to pericentral gradient

Iron in parenchymal cells, Kupffer cells :spared.

(12)

Treatment

보통 homozygous hereditary hemochromatosis - end organ damage 없는 무증상

무증상이고 ferritin <1000 ug/L  HH 관련 증상 발생가능성 낮아

조기진단으로 합병증 발생 피할 수 있어

증상 (+) 거나 end organ damage(liver, endocrine organs, heart) : excess iron 해결 위한 치료가 필요

매주 phlebotomy

Weekly phlebotomy or deferoxamine-

보통 2-3 개월에 1 unit(250mg iron) 꼴의 blood 제거하면서 유지 Ferritin < 50ug/L 나 transferrtin saturation <50%

Chelation therapy (phlebotomy 견디지 못하면 ) -Deforxamine

Ethanol 섭취 제한 , iron 이나 vitamin C , uncooked seafood 제한

(13)

Treatment

- 피로감 , LFT, ferrtin 증가소견 ,

RUQ discomfort 나 hepatomegaly 등은 호전

- DM, 피부 착색 , 관절 증상 일부에서 호전

- 이미 발생한 arthropathy, LC, HCC risk (with LC) hypogonadism,  not reversible.

주사망 원인 :

cardiac failure(m/c), hepatic failure, HCC : 정기적인 검사가 중요

(14)

Wilson’s disease

Inherited disorder of copper homeostasis (AR)

ATP7B gene mutation 으로 excess copper 배출 실패

liver accumulation

Hepatic injury : chronic hepatitis, hepatic steatosis, cirrhosis

ATP7B gene protein mutaton :

간내에서 구리를 운반해 apoceruloplasmin 과 결합

Ceruloplasmin 만들어 담즙을 통한 구리배설

① ATP7B protein 의 결핍으로 copper 의 biliary excreation 장애

② Ceruloplasmin (plasma copper binding protein)

결핍으로 liver 나 기타 RES 에 copper deposition.

Hemochromatosis (1/250) 보다 상대적으로 적은 1/3000

주로 adolescents and young adults. 5- 40 세 사이 연령

(15)

Clinical manifestation

Hepatic involvement (50%)

Hepatic steatosis, acute and chronic, hepatitis, fulminant hepatitis, LC

Extrahepatic involvement

Neuropsychiatric symptom – liver disease 는 기존에 있는 상태 Resting or intention tremor: Parkinson 유사

Spasticity

Various movement disorder (sensory change 거의 없다 ) Drooling, Dysarthria, Dysphagia

Schizophrenia like

Kayser-Fleischer ring- cornea

(16)

Diagnosis

Low serum ceruloplasmin,

low serum total copper (free copper+ ceruloplasmin) high serum free copper>25ug/dL,

high 24hr urine copper excretion

진단기준

- Ceruloplasmin < 20mg/dL + KF ring or - Ceruloplasmin < 20mg/dL +

Cu in liver Bx> 250ug/g dry liver (gold standard)

Genetic diagnosis of Wilson's disease is difficult : >200 mutations in ATP7B

(different frequency and penetration)

(17)

Liver biopsy

간정량 검사 실 예

간조직 Copper 정량 결과

검사결과 단위 참고치

---

240 ug/g dry weight 10 ~ 35

검체 : Liver tissue 분석방법 : Acid digestion follwed by AAS

Comment :Wilson's disease 과 관련된 임상증상이 있는경우 liver copper 농도는 대개 300 ug/g dry weight 이상으로 증가됩니다 .

중추신경계나 간조직에 아직 영향이 없는 초기에는 100 - 300 ug/g dry weigh 으로 나타납니다 . PBC,PSC 등의 biliary disease 의 경우 간조직의 copper 는 40-80 ug/g dry weigh 정도 검출됩니 다 . Chronic copper poisoning, obstructive jaundice, liver

cirrhosis 등에도 copper lever 이 약간 증가될 수 있습니다

(18)

AASLD

(19)

Kayser-Fleischer rings

(20)

Genetics

Genetic diagnosis of Wilson's disease is difficult : >200 mutations in ATP7B

with different degrees of frequency

=Conclusion==================================================

ATB7B Major Mutation : Not Detected

===========================================================

- Test Information

Target Disease : Wilson disease (OMIM 277900)

Analysed Gene : ATP7B on Chromosome 13q14.3-q21.1 Mode of Inheritance : Autosomal recessive

Method : Direct sequencing (Exons: 8, 11, 18) ---

Exon Mutation Result --- 8 R778L -

11 A874V - 18 N1270S -

---

(21)

Treatment

Copper chelating agent – 무증상이더라도 치료고려 !, 영구적 치료 - Penicillamine- copper urinary excretion

: leukopenia, thrombocytopenia, proteinuria, lymphadenopathy, rash, fever,

neurologic worsening 있으면 trientine 교체 - Trientine : 상대적으로 적은 부작용 ,

신경학적 증상 발생시 특히 고려 - Zinc : 거의 모든 치료 zinc, maintenance

Zinc 를 penicillamine, trientine 과 함께 사용하지 않는다

(22)

Treatment

Diet – copper 많이 든 음식 피해야 특히 초기 치료시 버섯 , 초콜릿 , 견과류 , 말린 과일 , 간 , 조개

Liver transplantation - cirrhosis 진행시

- Curative and restores the normal phenotype

Monitoring – 치료시 24hr urine copper excretion

미치료시 – 간암 발생 위험 높아져

(23)

AASLD 권장 - Wilson’s disease

(24)

α

1

-Antitrypsin deficiency

Inherited disorder

Lung (ex. Early onset emphysema or non smoker emphysema COPD, pneumothorax, asthma, Wegener’s granulomatosis), liver(ex. Unexplained cirrhosis…), rarely skin involvement

α1AT protein-serine protease ( 주로 neutrophl elastase) 방해

 Elastin degradation 초래

 Lower airway 에서 proteolytic enzyme, elastase 의한 손상 방어

Abnormal folding of the α1AT protein

 간 손상도 초래 ( 기전 불명 )

Homozygote (PiZZ) : 1/2000 가장 간질환 위험 높은 유전자이지만 10 -20%

에서만 간질환 유발

, 대부분 평생문제 없어

In adults m/c manifestation : asymptomatic LC, HCC 발생 (10%)

(25)

α

1

-Antitrypsin deficiency

진단 : Serum α1-antitrypsin level 감소

serum level < 11 micromol/L (50 to 80 mg/dL by nephelometry) +

α1AT genotype

Liver disease- emphysema 와 동시 발생 드물다

Hint: 젋은 나이에 lung disease, Family Hx

치료 : supportive ( 금주 , 금연 , 동반된 다른 간질환 치료 ) LT 가 유일한 치료

간경변 진행시는 간암 위험 증가함

(26)

Cystic fibrosis

Uncommon inherited disorder affecting Caucasians of Northern European descent.

췌장에 scarring and cyst formation

Chronic lung disease 나 pancreatic insufficiency 유발 많아

Biliary-type cirrhosis 발생가능 - cholestatic enzyme abnormality 영아기 -cholestatic jauncide 나 출혈성 질환 , 간비대

무증상 간비대 , 위장관 출혈 , 복통

출생 전 genetic test, 어린시절 sweat test

간질환의 경우 무증상이 많아 진단하기 어렵다 .

UDCA 도움되기도 .

결국 lung transplantation

(27)

NAFLD

(Non-alcoholic fatty liver disease)

LFT 상승의 가장 큰 원인

음주량 기준 모호

(AAS 이 주당 남 210g, 여 140g)

The spectrum of NAFLD Steatosis

(

간조직내 중량의 TG 5% 이상

)

Steatohepatits (NASH)

NASH + fibrosis

LC

가장 흔한사망 원인 (?)

Microvesicular fatty liver

Acute fatty liver of preg, Reye’s syn

(28)

NAFLD

(Non-alcoholic fatty liver disease)

위험 요인

입증

비만 , type 2 DM, 이상 지질혈증 , 대사증후군

허리둘레 (90/80cm), TG>150mg/dL, HDL(40/50<), FBS 100 이상 BP(130 혹은 85 이상 )

유력

갑상선 기능 저하증 , 다낭성 난소 증후군 , 수면 무호흡증

(29)

NASH

(Non-alcoholic steatohepatitis)

- Elevated liver enz ALT>AST

- Advanced NASH and even cirrhosis due to NASH :normal liver enzymes

 Prevalence 예상보다 높다 - Metabolic syndrome 관련

(HTN, DM, elevated lipids, obesity)

 Insulin resistance 가 이들 질환 = 의 연결고리 Two hit theory – insulin resistance

+ adipokines, oxidative stress, mitochiondria 기능장애

- Ferritin level 상승 : marker of insulin resistance, ~50% of pts with NASH

- Drug : steroid, MTx, aspirin, Vitamin A,

amiodarone, estrogen

(30)

NAFLD diagnosis

1. Dringking history : <20 g/d

2. Viral hepatitis and autoimmune serologies

3. Imaging : characteristic features of a fatty liver 초음파 - 선별검사로 많이 이용 ,

지방이 30% 미만인 경우 민감도 70% 이하 CT, MRI 등도 활용하나 제한적

(31)

NAFLD diagnosis

Ultimate diagnosis of NAFLD by liver Bx hepatic steatosis vs NASH

macrovesicular steatosis with occasional microvesicular fat mixed inflammatory inflammation in lobular distribution

NASH- ALD 와 유사한 병리 소견 DDx : NAHS vs alcoholic liver disease

1. Mallory's hyaline 두 질환 모두에서 관찰 (alcoholic liver disease

>>>)

2. The fibrosis in NASH :

(32)

Treatment

Weight loss and exercise : Main therapy

Orlistat ( 지방식 - 지용성 비타민 섭취 ) 근거 부족 , bariatric surgery –

급격한 체중감량은 안 된다 (7% 이상 권장 )

Insulin resistance : Pathophysiologic mechanisms

Thiazolidinedione (PPAR gamma inhibitors)- Insulin sensitivity 증대 pioglitizone ( 체중 증가 ?) and rosiglitizone

Metformin : 인슐린 저항성 개선 , DM 치료제로 우선 고려 조직소견이나 ALT 호전은 없어

Antioxidants : vitamin E supplementation  응고 장애 등 부작용 사례도 있음 .

(33)

Treatment

Hyperlipidemia 치료 : statin-type 계 약물로 liver enzymes 호전 . 조직학적 호전 ?, 심혈관계합병증 고려

사용

Fibrate- 고중성지방 , 고콜레스테롤에 사용 , 효과 ? 오메가 -3: ALT 등 호전 , 조직검사 확인 안되

NAFLD 환자의 중성지방혈증시 치료제로 가능

Ursodeoxycholic acid for fatty liver disease.- 연구 필요

NASH Prognosis : 30–40%  advanced fibrosis, 10-15%  cirrhosis

Cryptogenic LC, HCC

비만수술 - 1 차적 치료로 고려해서는 안 됨

(34)

Lipid Storage Diseases

Lipid storage diseases 종류 많고 rare

lysosomal hydrolase deficiency 유전 

효소 특이적 sphingolipid substrate 에 lysosomal accumulation

Liver Gaucher's and Niemann-Pick disease

Rare disorders:

abetalipoproteinemia,Tangier disease, Fabray's disease, types I and V hyperlipoproteinemia.

Hepatomegaly : increased fat and glycogen in the liver

Gaucher disease and Fabry disease 에 recombinant enzyme 주는 정 도외 다른 치료 없다

(35)

Glycogen storage disease

Defects in glycogen metabolism  accumulation of glycogen

Gluconeogenesis 나 glycolytic pathways(galactose and fructose metabolism…) 장애

 glycogen accumulation 을 자주 초래하지는 않는다

Clinical manifestations : differ markedly.

The symptoms : harmless to lethal.

Most are inherited as autosomal recessive traits phosphoglycerate kinase deficiency

one form of phosphorylase kinase deficiency

X-linked disorders.

(36)

m/c adult disorder

myophosphorylase deficiency (type V, or McArdle disease).

Selected Liver Glycogenoses:

Disorders with Hepatomegaly and Hypoglycemia

- Type I GSD (Glucose-6-Phosphatase

Translocase Deficiency, Von Gierke's Disease)

- Type III GSD (Debrancher Deficiency, Limit Dextrinosis)

- Type IX GSD (Liver Phosphorylase Kinase Deficiency)

(37)

Porphyrias

Metabolic disorders

Defects in the biosynthesis of heme

 accumulation of porphyrins,

-toxic to tissue in high concentrations.

-porphyra, :"purple pigment".

purple discolouration of feces and urine in patients during an attack

Dx : urine porphyrin, stool coproporphyrin protoporphyrin

발현양상 : acute or chronic diseases acute  recurring bouts of abdominal pain, chronic  painful skin lesions.

(38)

Acute porphyrias

- Acute intermittent abdominal pain, neurologic deficit, psychiatric symptoms, colored urine

- 유발인자 회피 (starvation or certain diets) 가 진단 및 치료

- Intravenous heme as hematin

(39)

Porphyria cutanea tarda (PCT)

- m/c

- 특징적 vesicular lesions on sun-exposed areas

- 40% 에서 HFE gene mutaion, 50% hepatitis C

 iron studies, HFE mutation analysis, hepatitis C

- alcohol 및 estrogens 등의 약물과도 관련

- 치료

- iron reduction by therapeutic phlebotomy

- hepatitis C 감염시 치료

(40)

Amyloidosis

Metabolic storage disease: deposition of insoluble proteins  다양한 조직에 침착 , 우리나라에서는 매우 rare.

Type

- Primary (AL)- Plasma cell dyscrasia –myeloma

- secondary (AA)- chronic inflammatory illnesses

- RA, ankylosing spondylitis, Crohn’s diseaes 환자 10-15% 까지 나타나

Tuberculosis and leprosy 환자에서 자주 발생

The liver : systemic amyloidosis 시 자주 침범 임상적으로 잘 나타나지 않고 autopsy 서 발견 .

Pathology : Congo red histochemical stain

(apple-green birefringence under polarizing light)

Treatment : 면역 억제

(41)

Granulomas

Frequently found : cholestatic liver enzyme 이상시

Granulomas: primary biliary cirrhosis 도 가능하나

PBC 진단은 다른 clinical and laboratory findings ex > AMA, LFT….

PBC, Sarcoidosis Tbc, AIDS

Malignancy, drug, idopathic

Sarcoidosis : m/c hepatic granulomas ( 미국이야기 )

- 대부분 무증상 - 치료 불필요

Sarcoidosis 아닌 granuloma 일반적으로 치료 불필요

- 일부 subset : desmoplastic reaction + fibrosis 유의한 증가 cirrhosis and liver failure. (LT).

(42)

Granulomas

Diagnosis: liver biopsy

- central accumulation of mononuclear cells, primarily macrophages, with a surrounding rim consisting of lymphocytes and fibroblasts

Noncaseating — such as seen with sarcoidosis.

Caseating — which are characterized by central necrosis. A common example is tuberculosis

Treatment : underlying disease 따라 원인 미상시 corticosteroid 도 고려

(43)

Lymphoma

Bulky mass lesions 없는 infiltrative disorder 도 가능

severe liver disease, jaundice, hypoalbuminemia, aminotransferases 와 ALP 증가 가능

A liver biopsy  diagnosis

참조

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