Genetic, Metabolic, and Infiltrative Diseases Affecting the Liver

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Genetic, Metabolic, and Infiltrative Diseases

Affecting the Liver

소화기내과학 교실 신 현필

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Introduction



Inherited disorders (Genetic liver disease)

1.

Hemochromatosis, most common in Caucasian

2.

Wilson disease

3.

α

1

Antitrypsin (α

1

AT) deficiency

4.

Cystic fibrosis



Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) : most common cause of elevated liver enzymes



Infiltrative disorders of the liver - relatively rare.

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Hereditary hemochromatosis



Iron metabolism 이상의 유전 질환 : iron 장내 흡수증가

 liver, heart, pancreas, pituitary



간 내 iron 침착이 점차 증가 하면서 세포와 조직 손상

Portal-based fibrosis 진행

Cirrhosis, liver failure, HCC

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Hereditary hemochromatosis

 AR trait 주로

남자 40-50 세에 나타나며 . 여자는 10 년 더 늦게

남자가 10 배 (menstrual blood loss 와 임신 중 iron loss ?)

 Family screening – 진단연령 , 성비 차이 ?

 Two major mutation

: HFE protein 의 C282Y, H63D mutation

 1/250 꼴로 genetic susceptibility in caucasian : 가장 흔한 유전질환 ?

C282Y

homozygosity

 White — 0.44 %

 Hispanic — 0.027 %

 Black — 0.014 %

 Pacific Islander — 0.012

%

 Asian — 0.00004 %

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 Ferrtin concentration- 철 저장 반영 Iron 흡수와 반비례

 Iron loss- 땀 , 피부 , GI tract- 1mg/day

premenopause female 0.5-1mg/day 추가 loss- menses Homzygous HH- Iron 흡수증가

 GI mucosa 통한 iron 흡수 과다 증가 (2-4mg/day)  Pathologic deposition : liver, heart, pancreas…

청소년 성장기 제외하고는 지속 축적

여성은 생리 , 임신 , 수유 등으로 loss- 증상 더 늦게 나타날수

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 Liver : principal site

 증상을 보이는 hemochromatosis 에서 항상 관여되는 organ

 Cirrhosis, HCC skin pigmentation

DM, cardiomyopathy,

hypogonadotrophic hypogonadism, hypothyroidism, arthritis

 대부분의 HH 는 별다른 증상이 없다 ?

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1959-1992 data 진단된 사람

Adv Exp Med Biol. 1994;356:293.

LFT 이상 75%

Weakness and lethargy 74%

Skin hyperpigmenation 70%

DM 48%

Arthralgia 44%

Impotence in males 45%

EKG 이상 31%

최근에는 일반 검사서 iron 증가 에 대한 검사 통해 무증상 시기 진단 이 많아 무증상자 많다 -->

HH 있더라도 평생 무증상자 많다

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Diagnosis

 Abnormal serum iron studies:

 Fasting transferrin saturation

[serum iron divided by total iron-binding capacity(TIBC) or transferrin, times 100%]: > 50 % in female e(Male -60%) 평균 20-50%

 Serum ferritin > 200-250 ug/L 평균 40-200 ug/L

 Ferritin : acute-phase reactant

- other inflammatory disorders, such as RA,

- neoplastic diseases, such as lymphoma or other cancers.

- Liver disease, renal disease - NASH



증상이 있는 환자는 transferrin saturation, ferritin 모두 증가



진단된 환자의 1

^st

degree relatives screening

– transferrin saturation, ferritin, genetic test

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Chromosomal study



확진

C282Y homozygote 거나

compound heterozygote (C282Y/H63D)

 실재 예

유전자 : HFE1 on 6p21.3

 Hemochromatosis 에 관련된 유전자는 현재 5 개 좌위가 알려짐 . 이중 , classical

hemochromatosis (OMIM+235200) 의 유전자는 HFE1 유전자로 염색체 6p21.3 에 위 치 Caucasian 에서 가장 흔하게 발견되는 HFE1 의 돌연변이는 C282Y 와 H63D 로 hemochromatosis 환자의 약 90% 를 차지합니다 . 그러나 동양인에서는 극히 드믈다고 보고

 HFE1 유전자에 대한 돌연변이를 검색하기 위하여 환자의 말초혈액에서 분리한 DNA 를 이용하여 exon-by-exon 으로 PCR 산물을 얻은 후 , 염기 서열 분석을 하였습 니다 . 염기서열 분석결과 , 본 환자는 HFE1 유전자의 모든 coding region 및 exon- itron boundary 에 대한 염기서열이 정상이었습니다 . IVS5-44T>C 이형접합자를 보였 으나 이미 보고된 polymorphism 입니다 .(GenBank;rs1800708)

 따라서 본 환자는 HFE1 유전자의 coding region 내의 돌연변이에 의한 hemochromatosis 는 아닙니다

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Liver biopsy

 Histologic exam+ hepatic iron 농도 측정을 위해

 Bx : 확진된 환자에서 ferritin 1000 μg/L 넘으면 진행된 fibrosis 확인 위해 고려

 HFE negative 의 경우도 확인하기위해서

 Iron deposition in a periportal distribution with a periportal to pericentral gradient

 Iron in parenchymal cells, Kupffer cells :spared.

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Treatment

 보통 homozygous hereditary hemochromatosis - end organ damage 없는 무증상

 무증상이고 ferritin <1000 ug/L  HH 관련 증상 발생가능성 낮아

 조기진단으로 합병증 발생 피할 수 있어

 증상 (+) 거나 end organ damage(liver, endocrine organs, heart) : excess iron 해결 위한 치료가 필요

 매주 phlebotomy

Weekly phlebotomy or deferoxamine-

보통 2-3 개월에 1 unit(250mg iron) 꼴의 blood 제거하면서 유지 Ferritin < 50ug/L 나 transferrtin saturation <50%

 Chelation therapy (phlebotomy 견디지 못하면 ) -Deforxamine

 Ethanol 섭취 제한 , iron 이나 vitamin C , uncooked seafood 제한

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Treatment

- 피로감 , LFT, ferrtin 증가소견 ,

RUQ discomfort 나 hepatomegaly 등은 호전

- DM, 피부 착색 , 관절 증상 일부에서 호전

- 이미 발생한 arthropathy, LC, HCC risk (with LC) hypogonadism,  not reversible.

 주사망 원인 :

cardiac failure(m/c), hepatic failure, HCC : 정기적인 검사가 중요

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Wilson’s disease

 Inherited disorder of copper homeostasis (AR)

 ATP7B gene mutation 으로 excess copper 배출 실패

 liver accumulation

 Hepatic injury : chronic hepatitis, hepatic steatosis, cirrhosis

 ATP7B gene protein mutaton :

간내에서 구리를 운반해 apoceruloplasmin 과 결합

 Ceruloplasmin 만들어 담즙을 통한 구리배설

① ATP7B protein 의 결핍으로 copper 의 biliary excreation 장애

② Ceruloplasmin (plasma copper binding protein)

결핍으로 liver 나 기타 RES 에 copper deposition.

 Hemochromatosis (1/250) 보다 상대적으로 적은 1/3000

 주로 adolescents and young adults. 5- 40 세 사이 연령

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Clinical manifestation

 Hepatic involvement (50%)

Hepatic steatosis, acute and chronic, hepatitis, fulminant hepatitis, LC

 Extrahepatic involvement

Neuropsychiatric symptom – liver disease 는 기존에 있는 상태 Resting or intention tremor: Parkinson 유사

Spasticity

Various movement disorder (sensory change 거의 없다 ) Drooling, Dysarthria, Dysphagia

Schizophrenia like

Kayser-Fleischer ring- cornea

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Diagnosis

 Low serum ceruloplasmin,

low serum total copper (free copper+ ceruloplasmin) high serum free copper>25ug/dL,

high 24hr urine copper excretion

 진단기준

- Ceruloplasmin < 20mg/dL + KF ring or - Ceruloplasmin < 20mg/dL +

Cu in liver Bx> 250ug/g dry liver (gold standard)

 Genetic diagnosis of Wilson's disease is difficult : >200 mutations in ATP7B

(different frequency and penetration)

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Liver biopsy

 간정량 검사 실 예

 간조직 Copper 정량 결과

 검사결과 단위 참고치



---

 240 ug/g dry weight 10 ~ 35

 검체 : Liver tissue 분석방법 : Acid digestion follwed by AAS

 Comment :Wilson's disease 과 관련된 임상증상이 있는경우 liver copper 농도는 대개 300 ug/g dry weight 이상으로 증가됩니다 .

 중추신경계나 간조직에 아직 영향이 없는 초기에는 100 - 300 ug/g dry weigh 으로 나타납니다 . PBC,PSC 등의 biliary disease 의 경우 간조직의 copper 는 40-80 ug/g dry weigh 정도 검출됩니 다 . Chronic copper poisoning, obstructive jaundice, liver

cirrhosis 등에도 copper lever 이 약간 증가될 수 있습니다

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AASLD

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Kayser-Fleischer rings

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Genetics

 Genetic diagnosis of Wilson's disease is difficult : >200 mutations in ATP7B

with different degrees of frequency

=Conclusion==================================================

ATB7B Major Mutation : Not Detected

===========================================================

- Test Information

Target Disease : Wilson disease (OMIM 277900)

Analysed Gene : ATP7B on Chromosome 13q14.3-q21.1 Mode of Inheritance : Autosomal recessive

Method : Direct sequencing (Exons: 8, 11, 18) ---

Exon Mutation Result --- 8 R778L -

11 A874V - 18 N1270S -

---

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Treatment

 Copper chelating agent – 무증상이더라도 치료고려 !, 영구적 치료 - Penicillamine- copper urinary excretion

: leukopenia, thrombocytopenia, proteinuria, lymphadenopathy, rash, fever,

neurologic worsening 있으면 trientine 교체 - Trientine : 상대적으로 적은 부작용 ,

신경학적 증상 발생시 특히 고려 - Zinc : 거의 모든 치료 zinc, maintenance

Zinc 를 penicillamine, trientine 과 함께 사용하지 않는다

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Treatment

 Diet – copper 많이 든 음식 피해야 특히 초기 치료시 버섯 , 초콜릿 , 견과류 , 말린 과일 , 간 , 조개

 Liver transplantation - cirrhosis 진행시

- Curative and restores the normal phenotype

 Monitoring – 치료시 24hr urine copper excretion

 미치료시 – 간암 발생 위험 높아져

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AASLD 권장 - Wilson’s disease

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α

₁

-Antitrypsin deficiency

 Inherited disorder

 Lung (ex. Early onset emphysema or non smoker emphysema COPD, pneumothorax, asthma, Wegener’s granulomatosis), liver(ex. Unexplained cirrhosis…), rarely skin involvement

 α1AT protein-serine protease ( 주로 neutrophl elastase) 방해

 Elastin degradation 초래

 Lower airway 에서 proteolytic enzyme, elastase 의한 손상 방어

 Abnormal folding of the α₁AT protein

 간 손상도 초래 ( 기전 불명 )

 Homozygote (PiZZ) : 1/2000 가장 간질환 위험 높은 유전자이지만 10 -20%

에서만 간질환 유발

, 대부분 평생문제 없어

 In adults m/c manifestation : asymptomatic LC, HCC 발생 (10%)

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α

₁

-Antitrypsin deficiency

 진단 : Serum α1-antitrypsin level 감소

 serum level < 11 micromol/L (50 to 80 mg/dL by nephelometry) +

α1AT genotype

• Liver disease- emphysema 와 동시 발생 드물다

 Hint: 젋은 나이에 lung disease, Family Hx

 치료 : supportive ( 금주 , 금연 , 동반된 다른 간질환 치료 ) LT 가 유일한 치료

간경변 진행시는 간암 위험 증가함

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Cystic fibrosis

 Uncommon inherited disorder affecting Caucasians of Northern European descent.

 췌장에 scarring and cyst formation

 Chronic lung disease 나 pancreatic insufficiency 유발 많아

 Biliary-type cirrhosis 발생가능 - cholestatic enzyme abnormality 영아기 -cholestatic jauncide 나 출혈성 질환 , 간비대

무증상 간비대 , 위장관 출혈 , 복통

 출생 전 genetic test, 어린시절 sweat test

 간질환의 경우 무증상이 많아 진단하기 어렵다 .

 UDCA 도움되기도 .

 결국 lung transplantation

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NAFLD

(Non-alcoholic fatty liver disease)

 LFT 상승의 가장 큰 원인

 음주량 기준 모호

(AAS 이 주당 남 210g, 여 140g)

 The spectrum of NAFLD Steatosis

(

간조직내 중량의 TG 5% 이상

)

 Steatohepatits (NASH)

 NASH + fibrosis

 LC

가장 흔한사망 원인 (?)

 Microvesicular fatty liver

Acute fatty liver of preg, Reye’s syn

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NAFLD

(Non-alcoholic fatty liver disease)

 위험 요인

입증

비만 , type 2 DM, 이상 지질혈증 , 대사증후군

허리둘레 (90/80cm), TG>150mg/dL, HDL(40/50<), FBS 100 이상 BP(130 혹은 85 이상 )

유력

갑상선 기능 저하증 , 다낭성 난소 증후군 , 수면 무호흡증

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NASH

(Non-alcoholic steatohepatitis)

- Elevated liver enz ALT>AST

- Advanced NASH and even cirrhosis due to NASH :normal liver enzymes

 Prevalence 예상보다 높다 - Metabolic syndrome 관련

(HTN, DM, elevated lipids, obesity)

 Insulin resistance 가 이들 질환 = 의 연결고리 Two hit theory – insulin resistance

+ adipokines, oxidative stress, mitochiondria 기능장애

- Ferritin level 상승 : marker of insulin resistance, ~50% of pts with NASH

- Drug : steroid, MTx, aspirin, Vitamin A,

amiodarone, estrogen

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NAFLD diagnosis

1. Dringking history : <20 g/d

2. Viral hepatitis and autoimmune serologies

3. Imaging : characteristic features of a fatty liver 초음파 - 선별검사로 많이 이용 ,

지방이 30% 미만인 경우 민감도 70% 이하 CT, MRI 등도 활용하나 제한적

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NAFLD diagnosis

 Ultimate diagnosis of NAFLD by liver Bx hepatic steatosis vs NASH

macrovesicular steatosis with occasional microvesicular fat mixed inflammatory inflammation in lobular distribution

 NASH- ALD 와 유사한 병리 소견 DDx : NAHS vs alcoholic liver disease

1. Mallory's hyaline 두 질환 모두에서 관찰 (alcoholic liver disease

>>>)

2. The fibrosis in NASH :

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Treatment

 Weight loss and exercise : Main therapy

Orlistat ( 지방식 - 지용성 비타민 섭취 ) 근거 부족 , bariatric surgery –

급격한 체중감량은 안 된다 (7% 이상 권장 )

 Insulin resistance : Pathophysiologic mechanisms

 Thiazolidinedione (PPAR gamma inhibitors)- Insulin sensitivity 증대 pioglitizone ( 체중 증가 ?) and rosiglitizone

 Metformin : 인슐린 저항성 개선 , DM 치료제로 우선 고려 조직소견이나 ALT 호전은 없어

 Antioxidants : vitamin E supplementation  응고 장애 등 부작용 사례도 있음 .

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Treatment

 Hyperlipidemia 치료 : statin-type 계 약물로 liver enzymes 호전 . 조직학적 호전 ?, 심혈관계합병증 고려

사용

Fibrate- 고중성지방 , 고콜레스테롤에 사용 , 효과 ? 오메가 -3: ALT 등 호전 , 조직검사 확인 안되

NAFLD 환자의 중성지방혈증시 치료제로 가능

 Ursodeoxycholic acid for fatty liver disease.- 연구 필요

 NASH Prognosis : 30–40%  advanced fibrosis, 10-15%  cirrhosis

Cryptogenic LC, HCC

 비만수술 - 1 차적 치료로 고려해서는 안 됨

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Lipid Storage Diseases

 Lipid storage diseases 종류 많고 rare

 lysosomal hydrolase deficiency 유전 

효소 특이적 sphingolipid substrate 에 lysosomal accumulation

 Liver Gaucher's and Niemann-Pick disease

 Rare disorders:

abetalipoproteinemia,Tangier disease, Fabray's disease, types I and V hyperlipoproteinemia.

 Hepatomegaly : increased fat and glycogen in the liver

 Gaucher disease and Fabry disease 에 recombinant enzyme 주는 정 도외 다른 치료 없다

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Glycogen storage disease

 Defects in glycogen metabolism  accumulation of glycogen

 Gluconeogenesis 나 glycolytic pathways(galactose and fructose metabolism…) 장애

 glycogen accumulation 을 자주 초래하지는 않는다

 Clinical manifestations : differ markedly.

 The symptoms : harmless to lethal.

 Most are inherited as autosomal recessive traits phosphoglycerate kinase deficiency

one form of phosphorylase kinase deficiency

X-linked disorders.

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 m/c adult disorder

myophosphorylase deficiency (type V, or McArdle disease).

 Selected Liver Glycogenoses:

Disorders with Hepatomegaly and Hypoglycemia

- Type I GSD (Glucose-6-Phosphatase

Translocase Deficiency, Von Gierke's Disease)

- Type III GSD (Debrancher Deficiency, Limit Dextrinosis)

- Type IX GSD (Liver Phosphorylase Kinase Deficiency)

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Porphyrias

 Metabolic disorders

Defects in the biosynthesis of heme

 accumulation of porphyrins,

-toxic to tissue in high concentrations.

-porphyra, :"purple pigment".

purple discolouration of feces and urine in patients during an attack

Dx : urine porphyrin, stool coproporphyrin protoporphyrin

 발현양상 : acute or chronic diseases acute  recurring bouts of abdominal pain, chronic  painful skin lesions.

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Acute porphyrias

- Acute intermittent abdominal pain, neurologic deficit, psychiatric symptoms, colored urine

- 유발인자 회피 (starvation or certain diets) 가 진단 및 치료

- Intravenous heme as hematin

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Porphyria cutanea tarda (PCT)

- m/c

- 특징적 vesicular lesions on sun-exposed areas

- 40% 에서 HFE gene mutaion, 50% hepatitis C

  iron studies, HFE mutation analysis, hepatitis C

- alcohol 및 estrogens 등의 약물과도 관련

- 치료

- iron reduction by therapeutic phlebotomy

- hepatitis C 감염시 치료

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Amyloidosis

 Metabolic storage disease: deposition of insoluble proteins  다양한 조직에 침착 , 우리나라에서는 매우 rare.

 Type

- Primary (AL)- Plasma cell dyscrasia –myeloma

- secondary (AA)- chronic inflammatory illnesses

- RA, ankylosing spondylitis, Crohn’s diseaes 환자 10-15% 까지 나타나

 Tuberculosis and leprosy 환자에서 자주 발생

 The liver : systemic amyloidosis 시 자주 침범 임상적으로 잘 나타나지 않고 autopsy 서 발견 .

 Pathology : Congo red histochemical stain

(apple-green birefringence under polarizing light)

 Treatment : 면역 억제

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Granulomas

 Frequently found : cholestatic liver enzyme 이상시

 Granulomas: primary biliary cirrhosis 도 가능하나

PBC 진단은 다른 clinical and laboratory findings ex > AMA, LFT….

PBC, Sarcoidosis Tbc, AIDS

Malignancy, drug, idopathic

 Sarcoidosis : m/c hepatic granulomas ( 미국이야기 )

- 대부분 무증상 - 치료 불필요

Sarcoidosis 아닌 granuloma 일반적으로 치료 불필요

- 일부 subset : desmoplastic reaction + fibrosis 유의한 증가 cirrhosis and liver failure. (LT).

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Granulomas

 Diagnosis: liver biopsy

- central accumulation of mononuclear cells, primarily macrophages, with a surrounding rim consisting of lymphocytes and fibroblasts

 Noncaseating — such as seen with sarcoidosis.

 Caseating — which are characterized by central necrosis. A common example is tuberculosis

 Treatment : underlying disease 따라 원인 미상시 corticosteroid 도 고려

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Lymphoma

 Bulky mass lesions 없는 infiltrative disorder 도 가능

 severe liver disease, jaundice, hypoalbuminemia, aminotransferases 와 ALP 증가 가능

 A liver biopsy  diagnosis