DOI: 10.21851/obr.40.3.201609.143 ORAL BIOLOGY RESEARCH
Long-term follow-up of basal cell nevus syndrome
Jin-Soo Kim1, Ji-Su Oh2, Kun-Hwa Sung3, and Yo-Seob Seo1*
1Department of Oral & Maxillofacial Radiology, School of Dentistry, Chosun University, Gwangju 61452, Republic of Korea
2Department of Oral & Maxillofacial Surgery, School of Dentistry, Chosun University, Gwangju 61452, Republic of Korea
3Deparment of Conservative Dentistry, School of Dentistry, Chosun University, Gwangju 61452, Republic of Korea (Received Aug. 8, 2016; Revised version received Sep. 9, 2016; Accepted Sep. 12, 2016)
ABSTRACT ···
The basal cell nevus syndrome is an autosomal dominant disorder, characterized by basal cell carcinomas, odontogenic keratocysts, palmar and plantar pits and ectopic calcification. We experienced a case of 14-year-old girl with three odontogenic keratocysts, bifid rib, and ectopic calcification of falx cerebri. Odontogenic keratocyst recurred two times at about 1 year and 5 months, and about 3 years 1 month after cysts removal. And 4 years and 7 months after first operation, newly forming cyst was developed.
KEY WORDS: Basal cell nevus syndrome, Jaw cysts, Odontogenic cysts
서 론
기저세포모반증후군은 피부의 기저세포암, 악골의 치성 각화낭, 손·발바닥의 소와, 이소성 석회화 등을 주요 특징 으로 하는 상염색체 우성의 유전성 질환으로 Gorlin syndrome, Gorlin-Goltz syndrome, basal cell nevus syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome 등의 이름으로 알려 졌다[1,2]. 종양억제유전자로 알려진 염색체 9q22.3-q31이 원인 유전자로 알려졌으며, sonic hedgehog signaling pathway에서 PATCHED-1, PATCHED-2, SMOOTHENED (SMO)의 돌연변이가 보고되었다[3,4].
1984년 Jarisch [5]가 처음으로 여러 증상을 보고한 이래 로, 1959년 Howell and Caro[6]가 피부암과 여러 이상을 기저세포 모반과 연관 지었고, 1960년 Gorlin and Goltz [7]는 다수의 기저세포암, 피부와 골 이상, 악골의 다발성 낭과 같은 임상소견이 함께 나타난 상태를 증후군으로 제 시하였다.
모든 환자에서 증상이 일관되어 나타나지 않고 다양하
게 나타날 수 있으며, 이는 하나의 대립형질 유전자에서 돌연변이가 있으면 골격 이상, 연조직 석회화 같은 비종양 성 변화가 나타나고 나머지 유전자까지 변화되어 이형접 합성을 상실하게 되면 치성각화낭, 기저세포암, 수모세포 종(medulloblastoma) 등의 종양성 변화가 나타나게 된다는 Knudson 가설 (two-hit hypothesis)로 설명된다[8-10].
기저세포모반증후군을 진단하기 위해 다양한 임상 증상 을 주요 증상과 부가 증상으로 분류하며, 1993년 Evans 등 [1]은 기저세포암, 치성각화낭, 손·발바닥의 소와, 이소성 석회화, 가족력을 주요 증상으로 분류하고, 골격이상, 수아 세포종, 심장 또는 난소의 섬유종, 구순구개열과 같은 선 천성 기형 등을 부가 증상으로 분류하여 2가지 주요 증상 이 있거나 1가지 주요 증상과 2가지 부가 증상이 있을 때 증후군으로 진단할 수 있다는 기준을 제시하였다.
발병률은 영국에서는 1:56,000로, 호주에서는 1:164,000으 로, 이탈리아에서는 1:256,000로, 한국에서는 1:13,939,393로 보고되어 연구된 나라와 인구에 따라 차이를 보이며, 한국 인에서는 치성각화낭, 손·발바닥의 소와, 양안 격리증이 가 장 높은 발생 빈도를 보이고, 미국, 호주에 비해 기저세포 암종이 낮은 빈도로 발생하여 기저세포모반 증후군의 진 단 시 인종간의 차이를 고려할 필요가 있다고 보고되었다 [2,11].
임상적, 방사선학적, 조직학적 검사를 통해 기저세포모 반증후군으로 진단하고 5년 동안 추적관찰을 시행한 증례 Case Report
*Corresponding author: Yo-Seob Seo
Department of Oral and Maxillofacial Radiology, School of Dentistry, Chosun University, 309 Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 61452, Republic of Korea
Tel.: +82-62-220-3887, Fax: +82-62-227-0270 E-mail: [email protected]
를 보고하고자 한다.
증례보고
2011년 1월에 14세 여자 환자가 물혹이 있다는 주소로 내원하였다. 안면이나 치은측 부종은 관찰되지 않았으나
양쪽 눈과 눈 사이가 약간 멀어 보였고, 상악 좌측 제2유 구치와 하악 좌·우측 제2유구치가 잔존하였으며 하악 우측 제2대구치가 설측으로 경사되고 부분매복되어 있었다. 파 노라마방사선영상에서 하악 우측 우각부에 경계가 명확하 고 피질골성 변연을 보이는 낭성 병소가 관찰되었다. 또한 좌측 상악동이 방사선불투과성으로 보이고 낭성 병소에 의해 팽융되어 있었으며 잔존한 상악 좌측 제2유구치 치 근이 흡수되어 있었다(Fig. 1).
CBCT 영상에서 하악 우측 우각부의 낭성 병소가 전후 방적 성장 양상을 보였고 병소에 의해 피질골이 얇아져 있 었으며, 미약한 팽융과 천공이 관찰되었다. 상악 좌측에는 좌측 상악동 대부분을 포함하고 좌측 비강저 하방의 경구 개로 확장된 낭성 병소가 확인되었으며 좌측 상악동은 병 소에 의해 팽융되어 있었다. 또한 발육중인 상악 우측 제 3대구치 치관 주위에 낭성 병소가 추가로 관찰되었다. 한 편 하악 좌측 제2대구치 원심측에 작은 방사선투과상이 관찰되었으나 제3대구치의 치배로 생각되었다(Fig. 2).
기저세포모반증후군이 의심되어 추가 방사선검사를 시 행하였다. 워터쓰방사선영상에서 대뇌겸낫의 석회화가 관 Fig. 1. Panoramic radiograph shows cystic lesions at the right
mandibular angle and at the left maxillary sinus with radiopacity.
Fig. 2. CBCT reveals anteroposterior growth tendency of the cystic lesion with thinning, mild expansion and perforation of cortical bone at the right mandibular angle (A and B). Left maxillary sinus is filled with cystic lesion, which extends to hard palate under nasal cavity (B and C). Another cystic lesion is detected at the pericoronal region of the right maxillary third molar (B). A small radiolucency at the distal side of the left mandibular second molar is thought to the tooth bud of the left mandibular third molar (white arrow in A).
Fig. 3. Calcified falx cerebri (white arrow) on Waters radiograph (A) and bifid rib (white arrows) on chest radiograph (B) are seen.
찰되었고, 흉부방사선영상에서 늑골이 약간 두터워보였으 며 우측 세 번째 늑골이 이열늑골의 형태를 보이고 흉추 에서 요추까지 경미한 이상 만곡을 보였다(Fig. 3). 상악 좌측 병소와 하악 우측 병소에 생검과 조대술이 시행되었 고, 조직병리학적 검사 결과는 치성각화낭이었다(Fig. 4).
조대술 시행 약 6개월 후, 조대술이 시행된 상악 좌측 병소와 하악 우측 병소의 크기가 줄어들었고, 상악 우측
병소는 약간 크기가 증가 하였다(Fig. 5A, 5B, 5C). 상악 좌측 병소와 상악 우측 제3대구치를 포함한 치관 주위 병 소, 하악 우측 우각부 병소가 전신마취하에 제거되었다.
조직병리학적 검사 결과 상악 우측 병소도 치성각화낭으 로 진단되었다.
수술 후 약 1년 5개월이 지난 후, 추적검사에서 좌측 구개 부위에 낭성 병소가 발견되었고(Fig. 6A), 하악 좌측 제2대구 치 원심측의 방사선투과상에 석회화가 진행되어 제3대구치 치배임이 확인되었다(Fig. 6B). 좌측 구개부위는 초진 시 상 악 좌측 병소 부위의 범위에 포함되어 재발성 병소로 생각 되었다. 병소는 적출되고 골이식이 시행되었으며, 조직병리 학적 검사 결과는 치성각화낭이었다. 또한 하악 좌측 제3대 구치는 발거되었고 정상적으로 치유되었다.
첫 제거 수술로부터 약 3년 1개월 후, 좌측 상악동 하부 에 재발성의 낭성 병소가 관찰되었다(Fig. 7). 또한 좌측 상악동이 방사선불투과상으로 가득 채워져 있었고 좌측 사골동의 전방부도 방사선불투과상으로 관찰되었는데, 격 벽이 잔존하고 점막 비후가 관찰되어 염증성 상태임을 알 수 있었다. 병소는 전신마취하에 제거되었다.
첫 제거 수술로부터 4년 7개월 후에는 하악 좌측 제3대 구치가 있던 부위인 하악 좌측 제2대구치 후방부위에 작 은 낭성의 신생 병소가 관찰되었다(Fig. 8). 병소의 제거 후 주기적인 추적관찰을 계속해 나갈 계획이다.
Fig. 4. The stratified squamous epithelial lining is 6 to 8 cells thick, with hyperchromatic and palisaded basal cell layer. (H & E stain, x 200).
Fig. 5. 6 months later after marsupialization, CBCT shows that right mandibular and left maxillary lesions are decreased in size (A, B), and the coronal lesion of right maxillary third molar is increased in size (C).
Fig. 6. About 1 year and 5 months after cyst removal, recurrent cystic lesion developed at the left palatal region (white arrow in A), and the calcification of the left mandibular third molar was begun (white arrow in B).
고 찰
기저세포모반증후군의 진단 기준은 주요 증상과 부가 증상의 분류에 따라 약간씩의 차이를 보이는데, Kimonis 등[3]은 미국인에서 늑골 이상이 일반적으로 드물게 나타 나는 반면, 기저세포 모반증후군에서 높은 빈도로 나타난 다고 하여 늑골 이상을 주 기준에 포함시켰다. 또한 Bree 등[12]은 분자생물학적 검사 결과도 진단 기준에 포함시켰 으며 늑골 이상을 부가 증상으로 분류하였다. 본 증례는 조직병리학적으로 확인된 다발성 치성각화낭, 대뇌겸낫의 석회화, 이열늑골, 양안격리증, 척추의 이상 만곡이 관찰되 었는데, 경미한 증상을 보인 양안격리증과 척추의 이상 만 곡은 진단 기준에서 제외하였고, 이는 Evans 등[1]의 진단 기준에서 2가지 주요증상과 1가지 부가증상에 해당하고,
Kimonis 등[3]이 제시한 기준을 적용시에는 3가지 주요 증 상에, Bree 등[12]에 의한 진단 기준으로는 2가지 주요 증 상과 1가지 부가 증상에 해당하여 기저세포모반증후군으 로 진단되었다.
기저세포모반증후군 환자의 62%-92%에서 발생하는 치 성각화낭은 종양의 특징이 부각되어, 2005년 국제보건기 구(World Health Organization)에서 양성종양으로 분류되 었다[2,10,13]. 하지만 ‘치성각화낭(odontogenic keratocyst)’을 대표명(primary term)으로 유지하자는 의견도 있고, 방사 선학적 소견과 수술 소견에서 낭성 병소의 특징을 보인다 하여 낭으로 분류하여 기술되기도 하며, 현재 ‘치성각화낭’
과 ‘각화낭성치성종양(keratocystic odontogenic tumor)’의 명칭이 같이 사용된다[14,15].
기저세포모반증후군 환자의 치성각화낭은 증후군을 동 반하지 않은 경우보다 더 어린 나이에 발생하고, 조직학적 으로 위성낭, 상피섬, 유사분열 등이 더 많이 관찰되어 증 후군에서의 치성각화낭이 더 강한 성장잠재력을 가지고 있다고 보고되었다[16,17]. 하지만, 재발한 치성각화낭과 재발하지 않은 치성각화낭의 비교 시 나이, 성별, 부위에 따라 차이를 보이지 않고, 조직학적으로도 재발하지 않은 치성각화낭에서 염증이 더 많은 점을 제외하고 유의한 차 이를 보이지 않아 수술적 요인이 재발에 더 주요한 영향 을 끼친다고 제시되었다[18].
기저세포모반증후군 환자에서 치성각화낭의 치료는 증 후군을 동반하지 않은 독립병소와 같은 방법으로 치료하 는데, 부분적 악골 절제 시 가장 낮은 재발을 보이고, Carnoy's 용액이나 감압술 적용 후 적출하였을 때 단순 적 출 시 보다 재발율이 낮았다고 보고되었다[14,19]. 본 증례 에서 적출술만 시행한 상악 우측 병소에서는 재발이 발생 하지 않았고 조대술 후 적출술을 시행한 상악 좌측 병소 에서만 2차례 재발이 발생하였는데, 상악 우측 병소는 작고
Fig. 8. About 4 years and 7 months after first operation, newly forming cystic lesion (white arrow) was detected at the distal region of the left mandibular second molar on panoramic radiograph (A) and CBCT (B).
Fig. 7. About 3 years 1 month after cyst removal, recurrence (white arrow) occurred at the inferior region of the left maxillary sinus with sinusitis.
치관주위에 한정되어 있었던 반면(Fig. 2B, 5C), 상악 좌측 병소는 상악동 대부분을 차지할 만큼 크기가 크고, 구개측으 로 확장되어 있었던 점에서 차이가 있었다(Fig. 2C).
치성각화낭의 재발은 5~7년 이내에 발생률이 높다고 알 려져 있지만, 10년 이후에도 재발된 증례가 보고되며, 본 증례에서와 같이 신생 병소가 형성될 수 있으므로 지속적 인 추적관찰이 필수적이다[20]. 또한 방사선 조사로 인해 기저세포암 및 다른 이차적인 종양의 발생 가능성이 있으 므로 디지털 방사선촬영술이나, 전리방사선 대신 비전리 방사선을 이용한 검사가 권장된다[1,3,12,21]. 악골에 대한 추적검사 시 성인은 1년마다 디지털 파노라마방사선영상 검사를 하고, 필요 할 경우 추가로 촬영 할 것이 추천된다.
소아에 대해서는 21세가 될 때까지 혹은 2년 동안 악골낭 이 발견되지 않을 때까지는 6개월마다 파노라마방사선촬 영을 하고, 증상과 재발에 따라 필요하면 더 자주 촬영할 것이 제시되었다[12].
본 증례에서 환자는 14세로 소아에 해당하고 파노라마 방사선영상의 촬영 간격은 짧게는 2주에서 길게는 7개월 까지였다. 조대술과 병소의 제거 수술 등 외과적 처치가 필요한 경우는 참고방사선영상을 획득하기 위해 촬영 간 격이 짧았으며, 환자의 증상과 임상적 검사에서 재발의 조 짐이 보이지 않을 때에는 6개월 정도로 조절하였다. 상악 의 경우 중첩되는 해부학적 구조물이 많고 병소가 상악동 내로 성장하는 경우 여러 점막 질환과 구분하기 어려워 재 발이 의심되는 경우에는 CBCT를 이용하였다.
한국인에서 기저세포모반증후군 환자의 기저세포암 발 현율은 15.2% 정도로 보고되어 다른 인종에 비해 낮은 편 이다[9]. 하지만 자외선 노출은 기저세포암 발생의 가장 중요한 원인으로 지목되고, 기저세포모반증후군 환자는 태양광 노출에 의해 기저세포암이 촉발될 수 있으므로 기 저세포모반증후군 환자는 자외선의 위험에 대해 잘 알고 있어야 한다[22,23].
최근에는 sonic hedgehog signaling pathway를 억제하는 치료도 시작되었는데, cyclopamine은 SMO 기능에 대한 길항제로 작용하며 기저세포암에 대한 도포제로 사용되어 세포증식을 감소시키고 종양세포의 분화와 세포사를 유도 한다[24,25]. FDA 승인을 받은 vismodegib도 SMO를 억제하 며 복용이 가능해서 기저세포암의 치료제이지만 치성각화 낭의 퇴화를 유도하기 위한 목적으로도 사용되었는데, 많 은 부작용과 SMO에서 새로운 돌연변이의 촉진, 빠른 내 성, 비용 등의 이유로 사용이 제한적이다[26-28].
기저세포모반증후군은 생명을 위협하지는 않지만, 평생 동안 재발과 치료가 반복되어 환자의 안모 등 외형적 변 화가 수반될 수 있고, 다른 유전 질환과 마찬가지로 삶의 질을 떨어뜨리며 우울증이 일반적으로 나타난다[14,29].
기저세포모반증후군 환자의 치료 및 상담 시 환자에게 끼
치는 심리적 영향도 고려해야 할 것으로 생각된다.
감사의 글
이 논문은 2013학년도 조선대학교 학술연구비의 지원을 받아 연구되었음.
Conflict of Interest
The authors declare that they have no competing interests.
ORCID
Jin-Soo Kim: 0000-0002-1847-3741 Ji-Su Oh: 0000-0002-8369-5025 Kun-Hwa Sung: 0000-0001-5445-9923 Yo-Seob Seo: 0000-0003-1804-5648
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