Potential Role of Omega n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Its Use in Rheumatoid Arthritis

Abstract : Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease of unknown cause. It is characterized by polyarthritis. Currently, treatments for RA include the use of non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs), steroid, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), corticos- teroid, and so on. New treatment options for RA have been actively developed. In this study, we determined pharmacological advantages of using omega n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) as adjunctive therapy in RA based on articles demonstrating the role of omega n-3 in the prevention and treatment of RA.

Omega n-3 PUFAs can partially suppress a number of inflammatory reactions such as leukocyte chemotaxis and adhesion molecule expression. Mechanisms fundamental to the anti-inflammatory actions of omega n-3 PUFAs involve changing the compositions of cell membrane's phospholipid fatty acids. Omega n-3 PUFAs with inflammation control action may also result in the reduction of pain in rheumatoid arthritis. The benefit of n-3 PUFAs in RA has also been suggested in some clini- cal studies. In conclusion, omega n-3 PUFAs might be useful as an adjuvant therapy for the treat- ment of RA.

[Key words] Rheumatoid arthritis, Omega n-3 polyunsaturated fatty acids, Anti-inflammation effect, Pain control

류마티스관절염 치료에서 오메가-3 다가불포화지방산의 역할

조의상, 최경희 ^� 순천대학교 약학대학 약학과

Potential Role of Omega n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Its Use in Rheumatoid Arthritis

Eui sang Jo, Kyung Hee Choi ^�

College of Pharmacy, Sunchon National University, 255 Jungangno, Suncheon, Jeonnam 57922, South Korea

투고일자 2016.8.10; 심사완료일자 2016.8.25; 게재확정일자 2016.9.22

�교신저자 최경희 Tel:061-750-3763 E-mail:[email protected]

Review Article

서론

류마티스관절염(Rheumatoid arthritis, RA)은 정확 한 원인이 밝혀지지 않은 만성 염증성 질환으로 관절 여러 부위에 발생하는 자가면역 질환의 일종이다. ^1),2) 관 절 병변에서 활성화된 호중구는 염증성 프로스타글란 딘 E2 (prostaglandin E2, PGE2) 또는 단백분해효소 를 방출시킬 수 있고, 윤활막 세포에서 방출되는 인터 루킨(interleukin, IL), 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)와 같은 시토카인(cytokine)은 연골세포, 파골세포 등에 작용하여 뼈와 연골의 파괴를 일으킬 수

있다. ^1)-3) 관절뿐만 아니라 관절 외의 폐, 심장, 신장 등

에도 영향을 끼쳐, 폐섬유화증, 혈관염, 빈혈 등의 전신 증상이 발생하기도 하며, 대부분의 환자에서 피로감, 식욕부진, 전신 쇠약감 등의 전구 증상을 시작으로 관 절의 조조강직, 통증, 종창 등의 증상을 보이고, 질병의 활성도에 따라 타관절 및 관절 외로 확대되는 양상을

보인다. ^2),3)

오메가-3(omega n-3 polyunsaturated fatty acids, n-3 PUFAs, ω -3 PUFAs)는 구조적으로 고도 불포화지방산(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 인 물질로 지방산(fatty acid, FA) 아실기 말단에 있는 메틸기로부터 세 번째 탄소에 이중결합이 존재하는 구 조를 통칭한다(Fig. 1). ⁴⁾ 오메가-3는 α -linolenic acid

(18:3n-3)로 명명되며, 이는 n-6 지방산의 linoleic acid (18:2n-6)로부터 합성된다. 이 과정에서 Δ-15 탈포화효소에 의해 불포화 반응이 일어나는데, 이 때 주목할 점으로 인간에게는 이 효소가 존재하지 않는다 는 사실이다(Fig. 2). ^5),6) 따라서 인간의 경우 오메가-3 지방산의 합성이 불가능하므로 오메가-3가 풍부한 생 선 등의 섭취를 통해 외부에서 필요한 영양소를 공급받 게 된다.

그러므로, 정상인의 경우에도 영양학적인 관점에서 오메가-3의 공급이 필요하게 된다. 이 중 대표적인 오 메가-3 성분인 eicosapentaenoic acid (EPA)와 docosahexaenoic acid (DHA)에 대해, 영국 정부에서 는 EPA/DHA 복합성분으로 하루 0.45 g을 섭취하도록 권고하고 있으며, 식량농업기구(Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO)/세계보 건기구(World Health Organization, WHO)에서도 EPA/DHA 복합성분으로 하루 0.25 g의 섭취를 권고 하고 있다. ^5),7),8)

오메가-3의 항염증 효과에 대해서는 세포배양연구, 동물실험, 건강한 성인 대상 임상시험을 통해 입증이 되어 왔다. ^5),6)

본 글에서는 문헌 검색을 통하여 그 동안 밝혀진 오메 가-3의 작용기전을 기반으로, 류마티스관절염 치료에 적용될 수 있는 이론적인 배경을 살펴보고, 류마티스관

Fig. 1 Basis for n-3 and n-6 fatty acid designation ⁴⁾

DHA, docosahesaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid

절염의 질병 단계에 따른 오메가-3 추가 사용에 관한 임상시험 결과를 확인해 보고자 한다.

본론

1. 류마티스관절염의 치료지침

류마티스관절염의 치료에는 비스테로이드성 소염제, 스테로이드, 항류마티스약제, 생물학적제제 등이 사용

된다. ^2),9)

2015 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR) 가이드라인에서는 발병 기간이 6개월 미만인 조기 류마티스관절염(early RA)과 6개 월 이상의 확정 류마티스관절염(established RA) 치료 제로 합성 항류마티스 약제(Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), 생물학적 DMARDs, tofacitinib과 글루코코르티코 스테로이드 의 사용 등을 제시하고 있다(Table 1). ⁹⁾

발병기간 6개월 미만의 조기 류마티스관절염의 치료 지침은 질병 활성도에 따라 나뉘어지는데, 초기에는 methotrexate (MTX)를 우선으로 하는 DMARD 단독 요법이 권고되나 DMARD 단독요법에도 질병 활성도 가 중등도 이상으로 높은 경우에는 DMARDs 다제요 법 또는 TNF 억제제(+/- MTX) 또는 non-TNF bio- logic DMARDs(+/- MTX)의 사용을 강력히 권고하고 있으며 이후에도 질병 활성도가 중등도 이상이면 저용 량의 글루코코르티코이드를 추가하거나 3개월 이내의 단기간 글루코코르티코이드를 사용하도록 제한적으로 권고하고 있다. ⁹⁾ 발병기간 6개월 이상의 확정 류마티 스관절염 환자의 경우에도 조기 류마티스관절염 환자 와 마찬가지로, 질병 활성도에 따라 약물을 추천하되 질병 활성도가 중등도 이상일 경우 DMARDs 다제요 법 또는 TNF 억제제(+/- MTX) 또는 non-TNF bio- logic DMARDs(+/- MTX) 외에도 tofacitinib(+/- MTX)를 선택할 수 있도록 강력히 권고하고 있다. 이외 에도 질병 활성도가 계속해서 중등도 이상일 경우, 다 Fig. 2 The conversion of plant essential n-6 and n-3 PUFAs to other unsaturated derivatives ⁵⁾

DHA, docosahesaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid

른 종류의 TNF 억제제, non-TNF biologic DMARD 제제 또는 tofacitinib 사용과 저용량의 글루코코르티 코이드 또는 3개월 미만의 단기간 글루코코르티코이드 의 추가 사용이 제한적으로 권고되며 관해에 도달했을 경우라 할지라도 약물 감량은 가능하지만, 약물 치료는 지속하도록 강력하게 권고하고 있다. ⁹⁾

2. 오메가-3의 항염증작용

오메가-3에서 관찰되는 항염증 효과는 다음과 같은 면역 조절체계와의 관련성에서 찾을 수 있다. 오메가- 3 작용은 먼저 염증부위에서 방출되는 화학물질에 반 응하여 백혈구가 염증활성화 부위로 이동하는 과정인 백혈구의 주화성과 유사한 성향을 가지는 것으로 설명

된다. ^10),11) 이때 오메가-3 등을 유인하는 물질을 화학

유인물질(chemo-attractants)이라 명명하며, 그 예 로 아라키돈산(arachidonic acid, AA)에서 파생된 류 코트리엔 B4 (leukotriene B4, LTB4)가 포함된

다. ^5),10),11) EPA/DHA의 일일 투여량이 각각 1.3, 4.0,

9.0 g인 세 군으로 구분하여 실험을 진행했을 때, 세 군 모두 호중구의 주화성을 감소시켰다는 Schmidt 등 의 연구 외에, 건강한 사람을 대상으로 EPA/DHA를 매일 3~15 g까지 다양한 용량으로 투여한 여러 임상실 험에서도 유사한 결과를 얻었으며, 그 기전이 명확하진 않으나 화학주성인자와 관련된 수용체에 대한 길항작 용 또는 발현감소에 영향을 미칠 것으로 예측되었 다. ^5),10)-12)

오메가-3는 프로스타글란딘(prostaglandins, PGs), 트롬복산(thromboxane, TX), 류코트리엔(leuko- trienes, LTs)과 같은 아이코사노이드(eicosanoid)의 생산을 감소시키는 효과가 있다. 아이코사노이드의 전 구체인 AA은 염증성 자극에 의해 활성화된 포스포리 파아제 A2 (phospholipase A2)에 의해 막인지질로부 터 방출된다. 이것은 시콜로옥시게나아제(cyclo-oxy- genase, COX), 리폭시지네이스(lipoxygenase, LOX), 시토크롬 P450 (cytochrome P450, CYP 450)의 기 질로 작용하여 COX에 의해 PGs와 TX을, LOX에 의 해 LTs를, CYP450에 의해 hydroxyeicosate- Drug category Descriptions

Table 1. Drug categories for the 2015 ACR recommendations (RA treatment) ⁹⁾

Methotrexate Oral or SC

DMARDs Traditional/conventional DMARDs (HCQ, LEF, MTX, SSZ) (excludes azathioprine, cyclosporine, minocycline, gold) DMARD monotherapy MTX(preferred), SSZ, HCQ, LEF

Double DMARDs therapy MTX + SSZ, MTX + HCQ, SSZ + HCQ or combinations with LEF Triple DMARDs therapy MTX + SSZ + HCQ

DMARDs combination therapy Double or triple traditional/conventional DMARDs therapy

Tofacitinib Oral

TNF biologics Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab Non-TNF biologics Abatacept, rituximab, tocilizumab (excludes anakinra)

Low-dose glucocorticoid ≤10 mg/day of prednisone (or equivalent)

High-dose glucocorticoid 10 mg/day of prednisone (or equivalent) and up to 60 mg/day with a rapid taper Short-term glucocorticoid 3 month treatment

ACR, American college of rheumatology; RA, rheumatoid arthritis; SC, subcutaneous injection; DMARDs, modifying antirheumatic drugs; HCQ, hydroxy-

chloroquine; LEF, leflunomide; MTX, methotrexate; SSZ, sulfasalazine; TNF, tumor necrosis factor

ARA, arachidonic acid; COX, cyclo-oxygenase; CYP450, cytochrome P450 enzymes; DHET, dihydroxyeicosatrienoic acid; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE, hydroperoxyeicosatetraenoic acid; EET, epoxyeicosatrienoic acid; LOX, lipoxygenase; LT, leukotriene; PE, phosphatidyl ethanolamine; PG, prostaglandin; TX, thromboxane

traenoic acid, epoxyeicosatrienoic acid를 생산하게

된다. 5),10),13),14) 이렇게 생산된 아이코사노이드는 G 단백

질 연결 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR) 와 같은 특정 수용체를 통해 염증의 조절에 주요한 매 개자 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Fig. 3). ⁵⁾

실제 한 동물 연구에서 EPA 또는 DHA에 의해 AA에 서 파생된 PGE2와 같은 아이코사노이드의 생산이 감 소된다는 보고가 있었다. ¹⁵⁾ 동물 대상으로 진행된 다른 연구에서는 오메가-3의 섭취가 항염증 작용을 나타내 는 것을 보여주었고, 오메가-3가 관절염의 시작을 지 연시키고, 관절염의 정도를 완화시키며, 관절의 병리적 상태를 개선시킨다는 결론을 얻었다. ^16),17) 이는 혈중 오 메가-3 농도와 류마티스관절염의 위험률 증가와의 관 계성 확인을 위해 진행한 국내 연구에서도 유사한 결과 로 나타났다. 국내 여성을 대상으로 이루어진 이 연구 에서 생물학적 제제를 제외한 치료 약제를 안정적으로 복용 중인 류마티스관절염 환자군과 건강한 대조군 각 각 100명의 적혈구 내 각종 지방산의 농도를 측정한 결 과 α -linolenic acid, EPA의 적혈구내 농도가 류마티

스관절염과 유의적으로 음의 상관관계를 보이는 것으 로 나타났다. ¹⁸⁾ 또한 류마티스관절염 환자의 적혈구내 DHA 농도가 높은 경우 PGE2의 농도가 유의적으로 감소한다는 부가적인 결론도 얻었다. ¹⁸⁾ Jiang 등이 수 행한 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구에서는 염증반 응에 관여하는 물질인 PGE2, TXB2, LTB4의 변화를 확인한 결과, 오메가-3의 복용은 심혈관 질환 고위험 군에서 TXB2 농도를 감소시킨다는 결과와 함께, LTB4가 감소된 환자군의 경우 류마티스관절염 환자가 큰 비중을 차지한다는 분석 결과를 얻었다. ¹⁹⁾

이와 같이 건강한 성인뿐 아니라 류마티스관절염 등 만성 염증성 질환 환자에게도 고용량의 EPA/DHA 섭 취에 의해 PGE2, LTs의 생산이 감소된다는 연구결과 등을 고려할 때 오메가-3는 염증과정에서 한가지 이상 의 여러 단계에 관여할 수 있고, 염증의 진행 및 활성을 억제시키는 것으로 보여진다. ^6),17)-19)

이러한 작용기전에 관한 또 다른 근거로서 EPA는

COX, LOX, CYP450의 기질로 작용하지만, AA에서

파생된 아이코사노이드와 구조적으로 다른 매개자를

Fig. 3 The brief pathways of eicosanoid synthesis from arachidonic acid ⁵⁾

생산하는 과정으로 설명할 수 있다(Fig. 4). ⁵⁾ 단, Wada 등의 연구에서 이것의 기능적인 측면은 전형적인 아이 코사노이드 수용체에 대한 낮은 친화력으로 EPA에서 파생된 것은 생물학적 활성이 약하다고 설명하고 있 다. ²⁰⁾

또 다른 항염증 작용 기전으로 EPA와 DHA의 섭취 에 의해 resolvin 합성이 증가하고, DHA에 의해 pro- tectin의 생산이 증가한다는 점을 들 수 있다. 이때 resolvin과 protectin의 생물학적 효과는 항염증작용 과 관련되는데, 이는 동물실험을 통해 resolvin E1, D1, protectin D1은 백혈구의 세포막이동을 억제하고, resolvin D1은 IL-1β 의 생산을 억제하며, protectin D1은 TNF α 와 IL-1β 의 생산을 억제하는 것으로 밝혀 졌다. ^5),21)-24)

그 외에도, 오메가-3는 단핵구, 대식세포, 림프구, 내 피세포 표면의 부착 분자 발현을 감소시킨다는 연구 결 과와 함께, EPA와 DHA가 T세포의 증식과 IL-2의 생 산억제에 관여한다고 예상하고 있다. ⁵⁾

3. 오메가-3의 통증 억제 작용

오메가-3의 작용기전 중 염증성 시토카인과 아이코 사노이드의 생산을 억제하는 항염증성 활성은 ²⁵⁾ 병태 생리학적으로 통증 억제효과와의 상관성을 설명할 수 있다. 그 기전을 살펴보면 염증에 의해 야기되는 중추 감작이 조절됨에 따라 MAP 인산화 효소(mitogen-

activated protein kinase)의 활성이 저해되고 신경성 통증 또는 신경 전달의 경로를 억제하는 효과를 가져오 는 것으로 추정한다. ²⁶⁾ 또한 오메가-3의 일종인 α - linolenic acid가 신경성 통증의 발달에 관여하는 인자 인 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid)의 생산 을 억제한다는 보고는 오메가-3와 통증 억제 효과와의 관계를 설명하고 있다. ^27),28)

DHA의 경우 용량의존적으로 진통 효과가 있음이 밝 혀졌다. ²⁹⁾ DHA의 물리적, 약학적 기능은 아라키돈산 캐스캐이드의 억제를 통한 항염증효과, 나트륨통로 (sodium channels)의 억제, 염증 발현과 관련된 transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) 작용 및 칼슘통로 억제 등을 포함한다. ^30),31) DHA는 아 편유사제 수용체에 대한 직접작용은 없지만, 내인성 아 편유사제 펩타이드인 β -endorphin의 방출과 관련한 간접적인 작용이 있는 것으로도 추측되고 있으며 이러 한 통증 억제관련 작용 기전을 통해 EPA와 DHA에 의 해 활성화된 G protein-coupled receptor 40 (GPR40), G protein-coupled receptor 120 (GPR120)과 같은 수용체들이 β -endorphin과 같은 아 편유사체 펩타이드의 분비를 조절하여 통증조절에 기 여하는 것으로 추정되기도 한다. ^27),32)

DHA와 EPA로부터 파생된 epoxy docosapen- taenoic acid (EpDPE)와 epoxy eicosatetraenoic acid (EpETE) 역시 염증성 통증을 감소시키는 효과가

있다. ^27),33) Schwab 등의 연구에서는 염증의 회복과정

Fig. 4 Overview of the lipid mediator synthesis from EPA and DHA ⁵⁾

EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid

을 활성화시키는 물질로 제시되고 있는 resolvin E1과 protectin D1 성분이, Xu 등의 동물 실험을 통해 염증 성 통증 또한 억제하는 것으로 밝혀지기도 했다. ^34),35) 여 기에서는 resolvin 수용체인 chemR23이 활성화되면 서 세포외 신호조절인산화효소(extracellular signal- regulated kinase)의 발현을 억제하고, N-methyl- D-aspartate에 의한 뉴런 자극을 억제한다는 작용 기 전이 제안되고 있다. ³⁵⁾

4. 류마티스관절염 환자에게 사용된 임상연구

오메가-3를 실제 류마티스관절염 환자에게 사용한 임 상연구 사례는 지속적으로 발표되고 있다(Table 2, 3).

Cleland 등은 발병 1년 이내의 조기 류마티스관절염 환자 중 오메가-3 제제를 3년간 복용한 환자군을 오메 가-3 제제를 복용하지 않은 대조군과 비교했을 때 류 마티스관절염 환자에서 혈중 n-6 지방산과 AA의 감 소, EPA와 DHA의 증가가 관찰되었고, 치료에 있어서 는 NSAID의 사용이 감소되고(75% vs 37%) 관해률이 높았다(72% vs 31%)는 연구결과를 발표하여 조기 류 마티스관절염 환자의 오메가-3 제제 장기 사용에 대한 가능성을 제시했다. ³⁶⁾

Cleland, L.G., et al., 2006

³⁶⁾

Open labeled clinical study

� n=31 Fish oil (n=18) vs

No fish oil (n=13)

� 3 years

� 4 to 4.5 g/day

� The plasma concentration of AA was lower in fish oil administered group.

� NSAIDs usage was 75% and 37% reduc- tion from baseline in fish oil adminis- tered group and the control group, respectively.

� At 3 years, the more frequent remission occurs in fish oil administered group (72% vs 31%, p= 0.05).

Reference Study design Subjects Duration & Dose of EPA/DHA

Clinical outcome with EPA/DHA vs Placebo Table 2. Effect of n-3 PUFAs in clinical trials of rheumatoid arthritis (RA) patients

Park, Y., et al., 2013

³⁹⁾

Double-blind, placebo- controlled, parallel-design multicenter study in Korea

� n=81

n-3 PUFA (n=41) vs placebo (high-oleic-acid sunflower oil, n=40)

� 16 weeks

� EPA 2.090 g + DHA 1.165 g

� n-3 PUFA supplement group had no significant effects in clinical outcomes and NSAID requirements

� RA patient more than 55kg were sig- nificantly reduced NSAID requirements (p=0.043) and LTB4 concentration (p=0.021).

Proudman, S.M., et al., 2015

⁴⁰⁾

Randomized, double-blind controlled trial within algorithm-based drug use

� n=139

Fish oil group (n=86) vs

control group (n=53)

� 52 weeks

� 5.5 g/day vs. 0.4 g/day

� The fish oil group was significantly reduced the failure rate of triple DMARD therapy (HRadj = 0.24, 95% CI 0.10 to 0.54, p=0.0006) and increased the rate of ACR remission (HRadj = 2.09, 95% CI 1.02 to 4.30, p=0.04).

* Adjustment factors

: smoking history, shared epitope, baseline anti-cyclic citrullinated peptide

PUFA, polyunsaturated fatty acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid; AA, arachidonic acid; NSAID, non-steroidal anti-inflammato-

ry drug; LTB4, leukotriene B4; DMARD=modifying antirheumatic drug; MTX=methotrexate; TNF=tumor necrosis factor; ACR; American College of

Rheumatology

Miles 등이 진행한 체계적 문헌고찰에서는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행된 오메가-3를 경구 섭취 와 관련된 23개의 무작위대조 임상시험(randomized controlled trials, RCTs)을 분석했다. 4주에서 52주 에 걸친 기간 동안 EPA/DHA은 총 평균 3 g/day (<1~>7 g/day)의 용량 범위로 투여되었다. 임상적 결 과로는 압통관절수(tender joint count, TJC), 부종관 절수(swollen joint count, SJC), 관절통증, 조조강직 의 기간, 질병활성도 및 NSAID의 사용의 감소가 관찰 되었으나 전체적으로는 오메가-3가 류마티스관절염 치료에 있어 약간의 임상적 효과(modest clinical

effects)가 있는 것으로 결론짓고 있으며 이는 오메가- 3의 투여량이나 연구기간, 그리고 대상환자의 연령 등 의 다양성으로 인한 영향으로 예상하고 있다. ³⁷⁾

Lee 등은 최소 3개월 이상 2.7 g/day 이상의 오메 가-3를 투여받은 류마티스관절염 환자의 임상 효과에 대해서 평가하고자 10개의 RCTs를 대상으로 오메가- 3 투여군 183명과 대조군 187명에 대한 메타분석을 실 시하였다. ³⁸⁾ 그 결과 오메가-3 투여량은 2.9~9.6 g/day, 투여기간은 12주에서 15개월이었으며, 2개의 연구 결과를 통해 NSAID의 사용량이 유의적으로 감소 했음이 확인되었고(p=0.011), 그 외 TJC/SJC, 조조강

and P.C.

Calder, 2012

³⁷⁾

� Systematic review

� 23 RCTs

① RA patients

② Use of n-3 PUFAs

③ Oral administration

④ Published in English

⑤ Reporting clinical outcomes

� Average EPA/DHA dose: 3 g/day (<1~>7g/day)

� Duration: 4 to 52 weeks

� Results:

Decrease of TJC/SJC, joint pain, duration of morning stiffness, disease activity and use of NSAIDs

Lee, Y.H., S.C. Bae, and G.G. Song 2012

³⁸⁾

� Meta-analysis � 10 RCTs

① Literature searches:

MEDLINE and Cochrane Controlled Trials Register (up to December 2011)

② Key words:

omega-3, fish oil, polyunsatudated fatty acids, PUFAs, rheumatoid arthritis, RA

③ Omega-3 PUFAs:

2.7 g/day

④ Minimum duration of 3 months

⑤ Reporting clinical outcomes

� 183 RA patients vs 187 placebo-treated RA controls

� Omega-3 PUFAs dose: 2.9~9.6 g/day

� Duration: 12 weeks to 15 months

� Results:

① NSAIDs consumption↓(p=0.011)

② TJC/SJC↓, morning stiffness↓, improved physical function (lack of statistical significance)

Reference Study design Subjects Description

Table 3. Effect of n-3 PUFAs in systematic review or meta-analysis of rheumatoid arthritis (RA) patients

Rontoyanni, V.G., et al., 2012

⁴¹⁾

� Review � From 6 of 14 RCTs and 2 meta-analyses

① Reporting clinical outcomes

② randomized placebo-controlled human studies

� Results:

n-3 PUFAs → ameliorate RA symptoms and decrease disease activity

PUFA, polyunsaturated fatty acid; RCTs, randomized controlled trials; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid; TJC, tender joint count;

SJC, swollen joint count; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug

직, 신체기능 등의 개선에 대해서는 경향성은 확인하였 으나 통계학적 유의성을 획득하지는 못한 것으로 결론 지었다. ³⁸⁾

국내 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행된 다기 관 무작위배정 이중맹검 위약대조연구에서는 오메가- 3의 투여에 따른 환자의 임상증상 및 염증 지표, NSAID 요구량 및 골대사 지표의 감소 여부를 평가하 였다. ³⁹⁾ 실험군의 경우 2.090 g의 EPA와 1.165 g의 DHA를 16주간 투여하였고 식이에 대한 자료도 수집 하였다. 실험군과 대조군은 각각 9.50±7.86년과 7.30

±5.99년의 유병기간을 보였으며 두 군의 인구학적 특 성상 유의성을 나타내는 항목은 관찰되지 않았다. 오메 가-3 투여로 인한 임상 증상 개선 및 NSAID 요구량 감소 등 평가항목에서 두 군간 유의성 있는 결과를 얻 어내지 못했으나 55 kg 이상인 환자의 경우 NSAID 요구량(p=0.043) 및 염증반응과 관련하는 LTB4의 농 도(p=0.021)가 유의적으로 감소함을 확인하였다. ³⁹⁾

Proudman 등은 발병기간 12개월 미만의 DMARD 투여 경험이 없는 조기 류마티스관절염 환자를 대상으 로 2가지 용량의 오메가-3 제제를 투여하는 무작위배 정 이중맹검 연구를 시행하였다. ⁴⁰⁾ 환자들은 치료지침 에 따라 질병 진행에 따른 약물을 복용하였으며 이에 추가로 어유 제제로 투여한 오메가-3가 어떤 치료효과 를 줄 수 있는지 판단하고자 하였다. 대상 환자는 모두 MTX+sulfasalazine+hydroxychloroquine으로 구 성된 DMARDs 3제요법을 투여 받았으며 이와 함께 고용량의 오메가-3(EPA/DHA 5.5 g/day)를 병용 투 여한 군과 저용량의 오메가-3(EPA/DHA 0.4 g/day) 를 병용 투여한 군으로 분류하여 총 52주간의 추적조 사를 시행했다. 그 결과, 고용량 오메가-3 투여군의 경 우 3제 DMARDs 요법에 대한 실패율이 저용량 투여 군에 비해 낮아 leflunomide로 치료법을 변경해야 하 는 경우가 더 적었으며(HRadj = 0.24, p=0.0006), 관 해률은 더 높았다(HRadj = 2.09, p=0.04). ⁴⁰⁾

또한 류마티스관절염 환자의 심혈관계 합병증 사망 률 증가 경향을 고려하여 오메가-3의 류마티스관절염 환자의 질병조절, 심혈관계 질환 예방 효과를 확인하고 자 이루어진 Rontoyanni 등의 메타분석 결과에서도 6 개의 임상시험과 2개의 메타분석에서 류마티스관절염 의 증상 개선과 질병 활성도 감소에 대한 오메가-3의

효과를 확인하였다. ⁴¹⁾

5. 류마티스관절염 치료에의 오메가-3 적용

Cleland 등의 연구나 Proudman 등의 연구는 대상 환자의 병기를 발병 12개월 이내로 제한하였고, 오메 가-3의 효과가 일반적으로 몇 개월 이상 지연되어 나 타난다는 점을 고려하여 장기적인 관찰 기간을 통해 NSAID 투여 감소나, 류마티스관절염 치료지침에 근거 하여 약물을 증량하거나 추가하는 단계가 지연되어 나 타났으며 관해율이 유의하게 높게 나타난다는 결론을 도출했다. ^25),40) 그러나 유병기간이 약 10년 내외인 환자 까지 포함하여 이루어진 연구들을 대상으로 진행한 분 석결과에서는 NSAID 사용량이 유의적으로 감소한 것 외에 TJC/SJC, 조조강직 등 임상 증상의 개선 양상에 대한 경향성을 확인했을 뿐 유의성이 관찰되지는 않았

다. ^38),39) 또한 기존에 알려진 오메가-3의 혈압, 맥박, 심

장 내피세포에 대한 작용 등을 통해 심혈관계 질환 예 방 효과에 대한 기대감이 류마티스관절염 환자에게서 도 제시되고 있다. ^41),42)

류마티스관절염에 대한 약물 치료 시, 치료약제에 의 한 부작용, 미미한 치료효과, 비용 등은 환자에게 부담 이 되는 요소들이다. 그러므로 오메가-3의 병용 투여 는 유효성과 안전성 측면 및 비용 측면에서도 긍정적인 결과를 추가적으로 예상할 수 있다. 즉, 오메가-3 병용 을 통해 NSAID 사용량을 감소시키는 것만으로도 NSAID 장기 사용에 따른 여러 가지 합병증 발생 지연 에 도움을 줄 수 있으며, 질병 진행을 억제시킬 수 있을 것이다. 결과적으로 주 치료제의 추가 또는 용량 증량 을 억제하고 고가인 생물학적 제제로의 치료단계 이행 을 지연시킬 수 있다면, 이는 오메가-3 병용 요법을 통 해 다약제 사용, 고용량 투여 등으로 진행됨에 따라 발 생할 수 있는 부작용의 감소 및 간접적인 비용절감 효 과도 기대해 볼 수 있을 것이다. 37),38),40) 하지만 현재까지 의 연구로는 어떠한 치료지침을 논의하기에는 근거가 부족한 상황이기에 추가적인 연구가 필요하다.

결론

오메가-3의 작용기전 및 실제 임상 적용에 관한 문헌

들을 근거로 볼 때 오메가-3의 사용이 조기 류마티스 관절염 환자에게 있어 치료제 사용이나 질병 관해에 있 어 긍정적인 효과가 있는 것으로 여겨진다. 그러나 오 메가-3 투여량은 2.7~15 g/day EPA/DHA의 다양한 용량이 실험적으로 투여되었고 아직 적절한 투여량이 정해진 바는 없다. 그러므로 조기 류마티스 환자에게 투여해야 할 적절한 용량을 설정하는 것이 필요할 것이 다. 또한 장기간 유병중인 확정 류마티스관절염 환자 및 TNF 억제제, non-TNF biologic agents, tofaci- tinib 등 투여 환자에 대한 오메가-3 투여에 관하여 설 계된 추가적인 임상 결과 역시 필요할 것으로 여겨진 다.

감사의 말씀

본 연구는 순천대학교 산학협력단의 연구비 지원을 받아 수행되었습니다.

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