143 서 론
Proliferation signal inhibitor (PSI)는 장기 이식 후 사용되는 면역억제제 중 최근 많은 관심을 모으고 있다. 1980년초 calcineurin inhibitors (CNI)가 개발되어 이식 신 생존율을 증 가시키면서 현재까지 면역억제제의 중심에서 장기이식 분 야에서 근간을 이루고 있지만 CNI는 장기 투여 시 발생하
는 신독성과 만성이식신병증(chronic allograft nephropathy, CAN) 및 이식 후 악성종양 발생에 영향이 있는 것으로 알 려져 있다. 그러나 주 면역억제제인 CNI를 단순 감량한다 면 독성을 낮출 수는 있어도 급성 거부 반응의 빈도가 높아 질 수 있다는 우려와 함께 CNI를 대치하거나 병합투여할 수 있는 면역억제제의 필요성이 대두되었다. 이러한 면역 억제와 부작용의 갈등 속에서 PSI는 CNI 신독성이나 만성 이식병증을 피해갈 수 있는 면역억제제일 뿐 아니라 CNI감 량으로 인한 면역억제력 감소를 보상할 수 있는 약제로 기 대되고 있다. PSI의 출현으로 CNI를 감량 투여할 수 있게 되었으며 CNI 신독성에 의한 이식 신 소실을 줄일 수 있을 뿐 아니라 고혈압, 고지혈증, 이식 후 당뇨 등 부작용을 줄 여 심혈관 질환의 빈도를 줄여 주는 효과를 기대할 수 있게 되었다.(1)
본 란에서는 PSI의 한 종류인 Sirolimus (SRL)(Wyeth- Ayerst, Princeton, NJ, RapamuneⓇ)의 역할과 임상성적에 대 해 고찰하고 sirolimus 이후에 개발된 Everolimus (ERV)(No- vartis, Basel, Switzerland, CerticanⓇ)의 임상 성적에 대해 고 찰해 보고자 한다.
PSI의 개발
1975년 SRL는 Rapa Nui (Easter island)토양에서 분리된 ac- tinomyces인 Streptomyces hygroscopius에서 만들어진 macro- cyclic triantibiotic이다. 초기에는 항진균 효과와 항암 효과가 있는 물질로 여겨지다가 항증식작용(anti-proliferative) 효과 가 있는 면역억제제로 주목을 받게 되었다. 최근 출시된 ERL 는 rapamycin 분자 40번 위치에 2-hydroxyethyl 기가 붙어 있 는 semi-synthetic PSI이다. SRL는 1989년 Calne과 Morris가 이 식 동물 모델에서 거부반응을 억제하는 효과를 발표한 이래 현재까지 장기이식 분야에서 점차로 적응증을 넓히고 있 다.(2,3) SRL과 ERL는 mammalian Target of Rapamycin (mTOR) 을 차단하는 약리작용 때문에 mTOR inhibitor라 불 리우기도 하고 T 임파구, B 임파구의 증식을 억제한다고 proliferation signal inhibitor (PSI)라고 불리우기도 한다.
Proliferation Signal Inhibitors: Sirolimus and Everolimus
Joong-Kyung Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, BongSeng Hospital, Busan, Korea
Proliferation signal inhibitors are a new class of immunosup- pressant. They inhibit the mammalian target of rapamycin and blocks the cell cycle of various cell types, including T and B lymphocytes. PSI is used in renal transplantation as a maintenance immunosuppressant. The benefit of this drug in some immunologic and malignant disease is currently under being focused. Reports of synergism with cyclospo- rine and tacrolimus in preclinical and clinical studies, avoid- ance of nephrotoxicity and possible treatment or prevention of chronic allograft nephropathy are leading to high expect- ations for this new class of immunosuppressant. This review summarizes preclinical and clinical results published to date and evaluates the future value of PSI for renal transplan- tation. (J Korean Soc Transplant 2006;20:143-148) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Renal transplantation, Proliferation signal inhi-
bitor, Nephrotoxicity
중심 단어: 신장이식, 신독성, 시로리무스
Proliferation Signal 억제제: Sirolimus and Everolimus
봉생병원 신장내과 김 중 경
책임저자：김중경, 부산시 동구 좌천동 68-11 봉생병원 내과, 601-051
Tel: 051-646-9955, Fax: 051-646-9291 E-mail: kidney119@hotmail.com
PSI의 약리작용
SRL는 지질친화성 macrocyclic lactone으로 tacrolimus와 같이 FK biding protein (FKBP)에 결합하며 ERL은 SRL에 비 해서는 약간 친수성을 띄지만 작용기전은 같다. SRL/FKBP 복합체는 세포 성장과 증식에 관여하는 조절인자로 알려진 mTOR에 결합하여 T 임파구, B 임파구 성장과 분화 과정에 필요한 mTOR 역할을 차단한다. 이러한 일련의 과정은 G1 phase cell cycle을 차단하여 T 및 B 임파구 성장을 정지시키 는 것으로 알려져 있다.
SRL 및 ERL의 면역억제 효과는 T 임파구 증식을 유도하 는 IL-2를 차단하는 것이 아니라 성장인자(growth factor)를 통한 transduction signal을 차단함으로써 세포분화 과정을 억제한다고 알려져 있다. 또한 임파구 세포 외에 혈관내피 세포, 신세뇨관 세포(renal tubular cell)의 증식을 억제하며 이러한 과정은 신독성에 기여하는 섬유화를 차단하는 효과 가 있다고 보고되어 있다.(4,5) PSI는 혈관병증(vasculopathy) 을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있는데 ERL을 신 장이식 후 투여한 환자에서 azathioprine 투여군 보다 우수 한 성적을 보고하였거나(6) intravascular ultrasound를 통한 연구에서 SRL, ERL 모두 이식 편의 혈관 합병증을 감소시 키는 것으로 보고하여 만성이식병증의 기본 병리 소견을 지연시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다.(7)
PSI의 약동학 1) 흡수
SRL는 액상제재 투여 시에는 2시간에 혈중 최고에 이르 며 알약의 경우에는 6시간이면 혈중 최고농도에 이르나 cyclosporine (CsA)과 같이 투여 시에는 흡수율이 낮으며 ERL의 혈중농도는 2시간에 최고치에 도달하며 투여 4일 후 steady state에 이른다.(8)
2) 대사
SRL 및 ERL는 CYP3A4 isoenzyme에 의해 대사되기 때문 에 이 효소로 대사되는 다른 약제와 동시 투여할 때에는 SRL 혈중농도에 영향을 줄 수 있다. 주로 간에서 대사되기 때문 에 간기능 장애가 있을 때에는 감량 투여가 필요하다.(9) 3) 약물 분포와 배설
SRL는 지질 친화성으로 전신에 약물분포를 이루며 혈청 내에서는 알부민에 결합하여 존재한다. 반감기가 60시간에 이르며(ERL의 경우 28시간) 주로 간으로 배설된다.(10) 4) 약물농도 측정(therapeutic level monitoring) PSI의 약물역동은 개인마다 다르기 때문에 필수적으로
약물농도 측정이 필요하다. PSI 측정은 적혈구에 광범위하 게 결합되어 있음으로 전혈을 채혈하면 측정할 수 있고 측 정 방법은 HPLC (high-performance liquid chromatography) 방 법과 Abbott 회사의 EIA를 이용하는 방법이 있다.(11) Tro- ugh 농도는 AUC와 잘 일치하고 신장이식에 투여한 PSI의 trough 농도는 약물 효과 및 독성에 일치하는 소견을 보인 다고 한다.(12)
5) 다른 약제와의 상호작용
SRL 및 ERL는 cytochrome P450-3A4에 의해 대사되기 때 문에 CsA과 투여할 때에는 PSI 혈중 농도가 30% 높아지기 때문에 적어도 CsA 복용 뒤 4시간 간격을 두고 투여하기를 권하고 있다.(13) 반면 tacrolimus와 동시 투여에는 상호 간 섭이 적은데 이는 FKBP이 충분하여 상경억제 효과가 없기 때문으로 설명하고 있다.(14)
그 외 CYP3A4에 의해 대사되는 약물들과는 상호간섭이 있어 PSI의 혈중 농도를 높이거나(Ketoconazole, Itracona- zole, Clarithromycin, Erythromycin, Azithromycin) 낮추는 (Rifampicin) 약물들이 있어 동시 투여할 때에는 주의가 필 요하다.
PSI의 적응증
1) Primary Immunosuppressant로써 PSI의 성적 The Rapamune US Study Group에서 시행한 다기관 연구 에서 SRL+ CsA+ steroid군과 azathioprine+ CsA+ steroid군 간의 비교 연구에서는 12개월째 환자, 이식편 생존율 모두 동일했으며 급성거부반응의 빈도는 azathioprine군에 비해 낮았다고 보고하였다.(15,16) Groth 등은 CsA와 SRL의 비교 연구에서 사체신 신 이식에 azathioprine 과 steroid를 동시 투여 했을 때 SRL군 대 CsA군의 12개월째 환자 생존율 (98% vs 90%), 이식편 생존율(100% vs 98%)을 보였으며 조 직 생검으로 증명된 급성거부반응률은(41% vs 38%) 비슷 했다. GFR 로 측정된 신기능 비교에서는 SRL군이 CsA군에 비해 4개월째 우수했다. Kreis와 Flechner 등은 SRL+
mycophenolate mofetil (MMF)+ steroid군과 CsA++ MMF + steroid군 비교 연구에서 단기간의 관찰이지만 환자 생존 율, 이식신 생존율, 급성 거부반응률에서 비슷하거나 우수 한 성적을 보고하였다.(17,18)
ERL의 경우도 SRL와 유사한 성적을 보이고 있는데 저 용량의 CNI 투여로 신장이식 후 급성거부반응이 낮았고 이 식신기능이 우수하였다.(19-21)
PSI가 CNI의 면역 효과를 대치할 수 있을 것인가에 대한 의문은 Grinyo 등이 CNI 없이 PSI와 MMF 또는 단클론 항체 와 병합 투여를 시도해 본 결과 초기부터 PSI와 MMF+
steroid의 투여는 높은 급성거부반응률 때문에 우려된다고 하였다.(22)
비록 단기간 관찰이기는 하지만 PSI는 신장이식 후 first line 면역억제제로서 저용량의 CNI와 병합 투여할 때 환자 생존율, 이식 신 생존율, 급성거부반응 등에서 만족할 만한 성적을 보였다고 생각된다.
2) Maintenance immunosuppressant로써의 SRL의 성적 The Rapamune Maintenance Regimen Study에서는 525명을 대상으로 CsA+ SRL+ steroid를 초기 투여하다가 3개월 뒤 CsA를 중지한 군과 지속 투여한 군 간의 임상성적을 4년까 지 추적 관찰하였다. 4년 뒤의 이식신 생존율과 이식신 기 능은 CsA를 중지 한 군에서 우수 했으며 사망률과 급성 거 부반응은 비슷한 결과를 보였다. 3년째 시행한 Chronic Allograft Damage Index 점수는 CsA를 지속적으로 투여한 군보다 CsA를 중지 했던 군에서 좋았다. 이와 같은 결과는 신장이식 초기 이후 CsA 없이 SRL를 기본으로 하는 면역 억제 요법이 가능하며 이식 신 장기간 유지에도 이점이 있 는 것으로 생각된다.(23-25)
ERL 성적은 SRL와 유사하여 초기단계에서는 CNI와 같 이 투여하다가 6개월 뒤 CNI를 중지한 후 만족할 만한 결과 를 보고하였다.(26-28)
이상의 보고들은 신장이식 초기에는 CNI를 기본으로 PSI 를 같이 투여하되 일정기간 뒤에 CNI를 감량하거나 중단하 여 만족할 만한 면역억제력과 우수한 이식신 기능을 유지하 면서 만성이식병증을 예방하는 효과를 기대할 수 있게 한다.
3) 만성이식 병증과 PSI의 성적
전술한 바와 같이 SRL가 혈관평활근 세포, 섬유아세포 (fibroblast) 증식을 억제하는 효과는 만성이식 신 병증의 예 방 또는 치료에 얼마나 효과가 있을 것인가에 대해 많은 연구가 있었고 Diekmann 등은 CsA 독성으로 진단된 59명 의 환자에서 CsA를 점진 감량 후 중지하고 SRL를 투여하 였더니 54%에서 반응을 보였다고 보고하였다.(29) 4) 이식 후 당뇨와 PSI
CNI 투여는 이식 후 발생하는 당뇨의 원인으로 CNI를 SRL로 교체할 수 있는가에 대한 연구에서는 제한적이지만 64%의 환자에서 혈당 조절이 수월해지거나 이식 후 당뇨가 없어졌다고 보고했다.(30,31)
5) 악성 종양과 PSI
PSI는 면역억제 효과와는 별개로 항암 효과가 있는 것으 로 알려져 있어(32) murine 동물 실험에서 흑색종(mela- noma), 대장암, 유방암 등에 억제 효과가 있다고 하며 혈관 내에서 성장인자(growth factor)로 촉발되는 혈관신생(angio- genesis)을 억제하는 효과가 있다고 보고되었다.(33) UNOS 자료 분석에서 SRL 및 ERL 투여 환자는 CNI 투여 환자에 비해 악성종양의 발생빈도가 낮고(34) 신장이식 후 발생한
카포시 육종이나 이식 후 림프증식성 장애(post transplant lymphoproliferative disease)에도 SRL가 효과적인 것으로 보 고되었다.(35,36) 이식과 관련된 악성종양의 발생에는 CNI 를 비롯한 면역억제제가 관련이 있고 이 경우 CNI를 중지 하거나 감량 후 SRL를 투여하여 좋은 결과를 보고하였는데 과연 SRL의 항암 효과 때문인지 CNI의 중단으로 인한 것인 지에 대해서는 분명하지 않지만 이식 후 악성 종양이 발생 하였거나 악성 종양 고 위험군의 경우 PSI가 CNI 대신 투여 할 수 있는 면역억제제인 것에는 이견이 없어 보인다.
6) Steroid withdrawal
SRL는 steroid withdrawal을 시도하는 데 도움이 될 것으 로 기대된다. 비록 단기간의 성적이긴 하지만 저용량의 CsA과 SRL를 투여하며 이식 3개월 후 steroid를 감량 후 중 지 할 수 있었고 6.1%의 낮은 급성거부반응을 보였다고 하 나 고위험군 환자에서 논란의 여지가 있어 보인다.(37) 7) 심혈관 질환과 PSI
심장병 고위험군에서 PSI의 투여가 심장병의 사망률, 이 환율을 줄였다는 보고는 없으나 동물실험에서 이식편 내 혈관 손상을 줄이거나 관상동맥 스텐트의 재협착을 줄일 수 있다는 보고들은 심장병에서 PSI의 적응증을 기대하게 한다.(38)
8) 향후 기대되는 PSI의 역할
만성사구체신염의 병리기전이 명확하지 않은 만큼 면역 억제제의 투여가 만성사구체신염의 치료로 시도되었는 바 SRL의 약리작용이 신장간질에 침윤되는 세포들과 섬유화 를 억제할 것이라는 이론에서 native kidney에 발생한 만성 사구체신염에 투여하여 주목할 만한 성적을 보고하였 다.(39)
Wahl 등(40)은 동물실험에서 다낭성신장병의 경과를 둔 화시키고 낭종의 성장을 억제했다는 보고를 하였다.
ERL은 동물 실험에서 골흡수를 저해하는 효과로 골밀도 보존 효과를 기대하고 있다.(41)
PSI의 부작용 1) 신독성
SRL는 CNI의 대사를 억제시키기 때문에 CNI 신독성을 증가 시킨다는 보고가 있으나 이 경우 SRL 자체의 신독성 인지 CNI 신독성인지는 명확치 않으며(15) 단백뇨에 관한 임상보고에서는 SRL 투여 후 단백뇨 발생 및 기저 질환인 사구체 신염의 임상경과가 악화를 보였다는 보고가 있 다.(42,43)
2) 지질대사이상
PSI은 혈중 총 콜레스테롤 수치와 LDL, 중성지방을 증가 시키는 것으로 알려져 있으나 statin 계열 약물 투여로 조절 가능하다고 보고되었으며 PSI로 인해 심혈관 질환이나 사 망률이 증가했다는 보고는 없다.(44)
3) 창상 치유 지연
PSI는 이식수술 초반 창상 치유가 지연되는 단점이 있다.
이는 약물의 항증식성(anti-proliferative) 효과 때문이라 생각 되며 PSI을 투여한 환자에서 봉합치유가 지연되거나 임파 종, 혈종 탈장 등이 많은 것으로 보고되어 있어 수술 후 조 심스러운 관리가 요구된다.(45)
4) 골수 억제 작용
PSI는 빈혈, 혈소판 감소, 임파구 감소를 초래하며 골수 에서 조혈작용의 억제로 기인하며 용량의존적이어서 감량 하면 회복되는 것으로 알려져 있다.(46)
5) 색전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy) 신장이식 후 발생하는 색전성 미세혈관증은 4∼14%의 빈도로 보고되는데 바이러스 감염, 악성종양, marginal kid- ney 등과 연관이 있으나 주로 CsA 또는 tacrolimus와 가장 많은 연관이 있는 것으로 보인다. PSI와 CNI를 병합 투여 시 빈도가 증가 하며 CNI 없이 PSI만으로도 발생할 수 있다 고 한다.(47)
6) New Risk
SRL 사용이 점차 일반화되면서 이미 알려진 부작용 외에 새로운 문제점으로 부각되는 보고들이 있다. 현재까지 64 예가 보고된 바 있는 pulmonary toxicity는 치명적인 경우이 기 때문에 감염을 비롯한 다른 폐질환과 감별 진단이 요구 된다. 환자들은 lymphocytic alveolitis, lymphocytic interstitial pneumonitis의 조직학적 특징을 보였는데 SRL를 중지한 후 회복되었거나 everolimus로 교체 투여한 후 임상적인 호전 을 보였다.(48,49) 그 외 angioedema를 경험한 3예의 임상보 고가 있다.(50)
그 외 혈전, 구강내 궤양, 관절통, 근무력증 등이 보고되 어있다.
PSI와 임신
동물실험에서 기형 및 태아 사망과 연관이 있는 것으로 임신에는 금기 약물로 분류되어 있다.
PSI 사용 요령
Lee 등(51)이 기술한 PSI를 투여 할 때 일반적인 주의점과 사용요령을 기술하면 Table 1과 같다.
결 론
PSI는 새로운 면역억제제로써 약리기전의 매력 때문에 많 은 관심을 받고 있다. 만성이식병증의 예방 및 치료에 효과 를 기대할 뿐 아니라 또 하나의 선택 가능한 면역억제제로 CNI, steroid의 부작용을 피해갈 방법을 제시하고 있다. 더구 나 이식 신의 장기 생존으로 증가하는 악성종양 환자에서도 희망이 될 것으로 기대되고 있다. 향후 PSI의 장기투여를 위 해서는 약물의 안정성을 살펴보아야 할 것이며 병합요법 시 최적의 용량 및 투여 시기를 연구해야 할 것이다.
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CNI toxicity, e.g. CAN, PTDM, HUS
2. There should be a low threshold for co-prescribing a
`statin' with SRL.
3. SRL should be avoided in patients with open wounds, severe hyperlipidaemia, uncontrolled anaemia, leukopaenia or thrombocytopaenia.
4. If converting from a CNI, stop the CNI quickly (over 2 weeks).
5. Individualize dosage of SRL, e.g. if patient is at high risk of rejection, then give a generous loading dose and aim for higher trough levels, e.g. 8∼12 ng/mL. If patient has had recent wounds, avoid a loading dose and aim for lower trough levels initially.
6. Treat proteinuria with angiotensin converting enzyme inhibitors and/or angiotensin II receptor blocker agents.
7. Prophylaxis is required against Pneumocystis carinii and cytomegalovirus infection.
8. In patients with open wounds * Avoid the loading dose of SRL
* Delay introduction of SRL until wound heals * SRL holidays for patients with elective surgery using nonabsorbable sutures.
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