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세균성 요로감염 치료의 현재와 미래
2)
가톨릭대학교 의과대학 비뇨기과학교실 조 용 현
[Abstract]
Present and Future Strategies in the Treatment of Bacterial Urinary Tract Infection
Yong-Hyun Cho
From the Department of Urology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Bacterial urinary tract infections (UTIs) are common infectious diseases that can be associated with substantial morbidity and significant expenditures. The mainstay of management of UTIs is almost exclusively antibiotic agent. There are two predominant aims in the antibacterial treatment of UTIs: (i) rapid and effective response to therapy and prevention of recurrence of the individual patient treated; (ii) prevention of emergence of resistance to antimicrobial chemotherapy in the microbial environment. The main drawback of current antibiotic therapies is the emergence and rapid increase of antibiotic resistance. To combat this, active research is going on. This review highlights the current concepts and recent advances in our understandings and future treatment options for UTIs. (Korean J UTII 2006;1:17-23)
서 론
요로감염은 흔히 발생될 수 있으며 또한 항생제 투 여로 비교적 용이하게 치유될 수 있는
,
질환으로 취급 되는 것이 일반적인 생각이다.
그러나 여성의 경우40-50%
는 일생에 최소한 한번은 요로감염을 경험하며그 중 상당수는 반복적으로 감염된다
.
1 대부분의 감염 은 급성으로 진행되고 단기간 내에 치유되지만 경우에 따라서는 치료에 저항할 수도 있고 신기능의 손실 및 심한 경우 생명의 위험을 초래하기도 한다.
이러한 경 우 환자들의 신체적 피해 뿐만 아니라 이로 인하여 소 요되는 경제적 및 사회적 비용은 엄청나다.
요로감염은 신장
,
신우,
요관,
방광 및 요도로 이어지는• 교신저자：조용현 가톨릭대학교 의과대학 비뇨기과학교실 서울 영등포구 여의도동 62
Tel:02-3779-1024, Fax:02-761-1626 E-mail: cyh0831@catholic.ac.kr
요로를 구성하는 모든 부위와 그 주변기관인 신주위근막
,
전립선,
그리고 부고환 등에도 요로를 통한 균의 침범으 로 발생할 수 있다.
현재 이러한 요로감염 치료의 가장 중요한 근간은 항생제 치료라는 것은 이견의 여지가 없 을 것이다.
감염질환의 치료를 위한 항생제 치료는 효과 적이어야 하며 재발방지 그리고 항생제 내성균주 출현을 억제할 수 있는 방향으로 이루어져야 한다.
그러나 현재 이러한 기준에 모두 부합하는 요로감염 치료에 이상적인 항생제는 존재하지 않는다.
또한 현재 우리는 항생제 내 성이라는 또 하나의 극복해야 할 장벽을 만나게 되었으 며,
이는 기존의 항생제 치료의 효과를 위협하고 있는 실 정이다.
따라서 이상적인 항생제의 개발을 위해 현재 다 양한 연구 및 치료가 시도되고 있다.
이에 저자는 현재 그리고 새로이 개발되는 항생제의 특성 및 향후 시도될 수 있는 요로감염의 치료방법에 대해서 정리하고자 한다.
본 론
1. 세균성 요로감염치료 및 예방의 현재
현재의 요로감염에 대한 약물적 치료 및 예방에 있어 서 가장 주된 것은 항생제 이고 다른 하나는 백신이다
.
1) 항생제
일반적으로 항생제의 효과는 시험관내 살균력과 혈 중농도수치를 측정하여 평가한다
.
그러나 요로감염치료 를 위한 항생제의 효과는 신실질,
방광,
전립선 등 실제 조직에서의 항생제의 농도가 매우 중요하다.
그럼에도 불구하고 체내조직에서의 항생제 농도를 측정하기란 쉬 운 일은 아니기 때문에 대신 요중 항생제농도 및 살균력 을 측정하여 요로감염치료에 적절한지를 평가한다.
2 현 재 퀴놀론제제는 단순요로감염(uncomplicated UTI)
뿐 만 아니라 복잡성요로감염(complicated UTI)
에서도 광 범위한 항균력을 가지고 있어 가장 먼저 선택 되어지는 항생제이다.
이러한 퀴놀론은 종류별로 매우 다양한 배 설능의 차이를 보이고 있으며 높은 배설능을 보이는 항 생제가 요로감염에 효과적이라고 알려져 있다.
낮은 배 설능(40%
이하)
을 보이는 퀴놀론제제로는norfloxaxin (20%), gemifloxacin (28%), moxifloxacin (20%), pefloxacin (14%)
등이며 중간정도의 배설능(40-75%)
을 보이는 퀴 놀론제제로는ciprofloxacin (43%), enoxacin (53%), fleroxacin (67%)
등이며gatifloxacin (80%), levofloxacin (84%), lomefloxacin (75%)
그리고ofloxacin (81%)
등은 높은 배설 능(75%
이상)
을 보이는 퀴놀론제제로 보고되고 있다.
2 현 재까지 중간이상의 배설능을 보이는 퀴놀론제제의 대부 분이 요로감염치료에 적절한 것으로 인정이 되어 사용되 고 있다.
반면 최근에 개발된gemifloxacin
과moxifloxacin
은3
상 임상시험상ciprofloxaxin, levofloxacin
등과 비교하 여 우월한 효과를 입증하지 못하고 매우 실망스런 결과가 나오고 있는 실정(data on Bayer Healthcare, SmithKline
Beecham)
이므로 현재까지는 요로감염 치료에 적응이 되지 못하고 있는 실정이다
.
지금까지 살펴본 바에 의하면 요로감염치료를 위한 항생제선택에 있어서 항균력,
혈 중농도등을 포함해 요중 배설능을 고려하는 것이 매우중요함을 알 수 있다
.
현재의 항생제 치료에 있어서 가장 큰 문제점은 내성 균주의 발현 및 증가일 것이다
.
3우선 퀴놀론의 작용기 전을 살펴보면 세포내에DNA gyrase
또는topoisomerase IV
의 두 개의 표적에 작용하는데, DNA gyrase
에 부착하 여DNA-gyrase-quinolone
복합체를 형성하고 이 복합체 가DNA
복제 복합체(DNA replication complex)
에 장벽 으로 작용하여DNA
복제를 방해한다. Topoisomerase IV
는 복제된DNA
가 서로 연결되어 있을 때 이들의 분리 를 촉매하는 효소로DNA-topoisomerase IV-quinolone
복 합체를 형성하여DNA
복제를 방해한다.
일반적으로 그 람음성균에서는DNA gyrase
가 퀴놀론의 일차 표적으로 작용하고 그람양성균에서는topoisomerase IV
가 일차적 인 표적이 된다.
그람음성균의 퀴놀론 내성기전은gyrase
를 코딩하는 유전자인gyrA
또는gyrB
의 변이에 의하여 발생하는 경우가 가장 흔하며 그람양성균에 대 한 내성기전은topoisomerase IV
를 코딩하는parC
유전 자의 변이에 의하여 발생하는 경우가 흔하다.
3현재까지 는 주로 이러한 항생제 내성균주 발현 및 증가에 발맞추 어 다른 작용기전을 갖고 있는 새로운 항생제 개발에 주 력을 해왔다.
그러나 분명 새로운 항생제 개발에는 한계 가 있을 수 있으며 향 후에는 새로운 관점의 치료법이 가 능성을 보이고 있다.
여기에 대에서는 다시 언급하겠다.
2) 백 신
현재 요로감염의 예방을 위해 면역력증강을 목적으 로 투여할 수 있는 약제는 유로박솜® 과 스트로박® 이 다
.
두 약제다 반복적인 단순 요로감염환자를 대상으 로 투여하는 요로감염균주에서 추출한 항원을 이용하 여 제조한 균체용해물이다.
유로박솜® 은 경구용제제로
Escherichia coli (E. coli)
중 실제로 요로감염을 일으키는 균주에서 추출한 항원 을 이용,
복용 시E. coli
에 대한 특이적 항체가 분비돼 면역인자가 활성화된다.
4Bauer
등은 반복적 요로감염 을 앓는 여성환자들을 대상으로 유로박솜®에 대한 위 약군을 대조군으로 하여 이중맹검법으로 진행된5
개 의 임상시험,
총601
명을 대상으로 메타분석한 결과에 서 유로박솜® 투여군에서 뚜렷한 요로감염 횟수의 감 소가 확인되어 요로감염예방에 효과가 있다고 보고하Antibiotic substance class Bacterial spectrum & characteristics Urinary excretion
Daptomycin8-12 Lipopetide-antibiotic
G(+) pathogens including MRSA and VRE, not active against G(-) 78%
The high urinary excretion promises activity in UTI.
The large molecule might hinder distribution into urinary tract tissues. The specific Gram-positive activity restricts the substance to treatment of a relative small proportion of UTIs
Tigecycline13 Glycylcyline
Good activity against G(+) including MRSA and VRE, and E. coli, Klebsiella
Enterobacter spp. 14%
The relatively low urinary excretion might be a potential drawback in the treatment of UTI
Ceftobiprole14 Cephalosporin
Anti-MRSA cephalosporin
Against G(-) comparable activity to group 3 and 4 cephalosporins 90%
Because of the wide range of activity against most uropathogens and the high urinary excretion, the substance is of potential interest in the treatment of UTI
Ciprofloxacin XR15-17 (extended release)
Fluoroquinolone
Exerts identical antibacterial activity as ciprofloxacin 40%
Ciprofloxacin XR is a once daily formulation, overall comparable to twice daily ciprofloxacin
Balofloxacin18 Fluoroquinolone
Good antibacterial activity against G(+), but in comparison to other
fluoroquinolones decreased activity against G(-). 86%
Balofloxacin is in the treatment of UTI probably not superior to other fluoroquinolones
Garenoxocin19 Des-F(6)-quinolone
Good antibacterial activity against G(+). Activity against G(-) is comparable to fluoroquinolones, such as ciprofloxacin or levofloxacin. It seems that garenoxacin exerts also activity against fluoroquinolone resistant strains.
30-40%
Table 1. Emerging chemotherapeutic agents
였다
.
4 최근453
명의 반복적요로감염을 앓는 여성들을 대상으로한 다 기관 임상시험에서 유로박솜® 치료군 이 대조군에 비해 요로감염을43%
감소시켰다고 보고 하였다.
6 이 보고에서 특히 주목해야 할 점은1
년 간의 추적관찰을 시행 장기간의 예방효과를 확인 할 수 있 었다는 것이다.
유로박솜®의 요로감염에 대한 예방효과는 지금까지 의 보고로 확인 할 수 있다
.
그러면 현재 널리 추천되 는 재발성 요로감염에 대한 예방용법들과 비교하면 어 떻게 될까? Albert
등7은 재발성 요로감염에 대한 저 용량 항생제 예방요법은 대조군에 비해81%
의 요로감 염횟수를 감소시킨다고 보고하였으나 현재까지 유로 박솜®
과 항생제투여를 직접적으로 비교한 임상시험 은 진행되지 않아서 위에 물음에 대한 답은 시간이 필 요할 것이다.
반면 스트로박®은
E.coli
뿐만 아니라Pseudomonas mirabilis, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Escherichia faecalis
등의 균주에서 추출한 복합균주추 출물이다.
8 이론적으로는E.coli
외에도 다른 여러 요로 감염균에 대한 면역획득을 기대할 수 있으나 경구제제가 아닌 주사제제이기 때문에 한계가 있는 실정이다
.
2. 세균성 요로감염치료의 미래
현재 세균성 요로감염치료를 위협하는 가장 중요한 요소로는 내성균주의 출현 및 증가일 것이다
.
이러한 항생제 내성균주에 의한 치료의 저항을 극복하기 위해 서 다양한 연구가 진행되어 왔다.
현재까지 가장 활발 하고 실제 임상에 근접한 방법은 새로운 항생제 개발이 다.
이와 더불어 항생제의 침투력을 증대시켜 효율성을 높이는 방법과 항생제 대체물질에 관한 연구가 진행되 어 왔다.
1) 새로운 항생제의 개발 및 시도
항생제 투여에 따른 내성균주의 출현은 현실적으로 감 염질환의 치료에 있어서 중요한 문제에 봉착하게 된다
.
이러한 내성균주 출현에 따라 새로운 화학요법제제가 개 발,
시도되어지고 있다.
이러한 화학요법제제는 기존의 항생제에 생체이용률의 향상,
반감기의 연장,
침투력등을 조절하여 치료효율을 높이는 방법,
기존의 타 장기나 다른 질환에 사용하였던 항생제의 요로감염으로의 적용하 는 방법 그리고 항균스펙트럼
,
생체이용률,
살균력등을 향상시킨 새로운 항생제를 개발하는 방법등이 있다.
요로감염에 적절한 항생제로 인정받기 위해서는 어 떠한 조건들이 필요할까
?
여러 조건들이 필요 하겠지 만 그 중에서도 요로감염균주를 포함하는 항균스펙트 럼,
요중 산도변화에 따른 지속적인 항균력 유지 그리 고 무엇보다도 중요한 것은 충분한 요중배설능력일 것 이다.
저자들은 최근 새로이 시도 되어지고 있는 항생 제들의 항균스펙트럼,
요중배설능력 그리고 임상적 특 징을 정리하였다(Table 1).
9-202) 항생제의 세포내 침투를 증대 시키기 위한 노력 항생제 세포투과도의 변화 또는 세포내 항균물질의 세포외 배출은 다양한 항생제 내성획득 기전 중 매우 잘 알려진 기전이다
.
이러한efflux-pump
는 세포막에 존 재하는 폴리펩티드로 이pump
의 작용으로 세포내 유입 된 항생제를 세포외로 유출시키게 되어 내성을 획득하 게 된다.
21 이러한efflux-pump
의 억제가 항생제의 치료 효과를 올리며 내성발현을 억제할 수 있을 것이라는 이 론적 배경에서 시험관내 실험 및 제한적으로 생체실험 을 시행Efflux-pump
억제제를 항생제와 병용투여시 항 균력의 상승작용을 확인 할 수 있었으며 더 나아가 항 생제 내성균주 출현을 감소 시킬 수 있다고 하였다.
21,22Efflux-pump
억제제와 같이 항생제의 세포내 농도를높여서 항생제의 치료효과를 향상시키기 위한 또 다른 시도로 철의 대사과정을 이용하였다
.
철의 유입과 배출 은 매우 중요한 세균대사이며 이 철 대사과정에서Siderophore
는 세포외 철의 세포내 유입과정에서 중개역할
(mediator)
을 하면서 직접 세포내로 유입된다.
이에 착안 하여Siderophore
와 항생제를 결합시켜 항생제의 세포내 유입의 증가로 항균력의 증가를 보여 치료 효율성 향상의 가능성을 제기하였으며,
23 실제로 베타락탐을siderophore
와 결합시켜Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens
등의 그람음 성 세균들을 대상으로한 시험관내(In vitro)
실험에서 증가 된 항균력을 보고하였다.
24 향 후 동물실험을 거쳐 활발 한 임상시험이 기대되고 있다.
3) 항생제의 대체물질의 개발 및 시도
최근 연구되고 있는 요로감염의 치료방법 중 하나는 기 존의 항생제의 작용기전들과는 전혀 다른
Bacteriophage
나Bacteriophage enzyme
을 이용한 항생제의 대체제에 관한 것이다.
장기간 항생제를 투여하여야 하는 경우 내성균주 의 출현뿐만 아니라 정상균총의 변화에 따른 부작용도 상 당 수 발생할 수 있다.
Bacteriophage
는 세균에 침투,
감염을 일으키는 일종 의 바이러스이다.
이러한Bacteriophage
는 세균을 숙주 로 세균의 복제과정 중 동시에 자기복제 및 증식을 수 행하는데,
복제 후 자기의 후손(progeny)
들을 퍼뜨리기 위해서는 세균의 세포벽을 뚫고 나가야 하는 문제가 발 생한다.
이러한 문제를 해결하기 위해서Bacteriophage
스스로가 세포벽을 녹일 수 있는 효소들을 분비하게 되 어 세균의 세포벽은 용해되게 된다.
이러한 개념을 이 용 실제 감염을 일으키는 균주를 표적으로 하는Bacteriophage
를 생성,
주입하여 정상균총에는 영향을 미치지 않고 항균효과를 가질 수 있다는 것이다.
25이러한 시도는 동물실험모델에서 집락 형성된 균총을 대상으로 진행되었고
,
질점막내 세균을 대상으로 시행한 동물실험에서 효과를 볼 수 있었다고 보고 하였다.
26,27Bacteriophage
를 이용한 세균 감염치료의 시도는 앞으로 더 많은 연구가 필요하겠지만 기존 항생제의 단 점을 보완할 수 있어서 항생제 치료를 대체할 수 있을 지 관심을 끌고있다
.
결 론
최근 들어 내성균주 발현의 증가는 요로감염 치료에 있어서 가장 중요한 근간인 항생제의 치료효과를 위협 하기 시작했다
.
이러한 위협에 대해 새로운 항생제의 개발이 시도되고Efflux-pump
억제제나Siderophore
같 은 항생제의 침투력을 높이는 방법, Bacteriophage
등을 이용한 항생제를 대체할 수 있는 제제에 관한 연구가 진행되고 있으나 아직까지는 보다 심도 깊고 전문적인 연구가 필요한 상황이다.
요로감염치료를 위한 가장 중요한 근간이 항생제라
는 것은 누구나 인정할 것이다
.
그러나 단순히 항생제 투여가 치료의 전부라고 생각하기에는 부족함이 있다.
효과적인 요로감염치료를 위해서는 항균력뿐만 아니 라 요중배설능등 항생제의 특성에 대한 전반적 이해가 반드시 선행되어야 하며,
이러한 이해 없는 항생제의 사용은 효율적인 치료를 위협하고 내성균주의 출현을 가속화시키게 될 것이다.
REFERENCES
