대한소화기학회지 2002;40:32-40
서 론
7)위장관은 악성 림프종이 림프절 이외에 침범하는 가장
접수: 2002년 5월 21일, 승인: 2002년 6월 11일 연락처: 김주성, 100-744, 서울시 종로구 연건동 28번지
서울대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (02)740-8112, Fax: (02)743-6701 E-mail: jooskim@snu.ac.kr
흔한 곳으로 이중 40~60%가 위에서 발생한다.1-3 소장에서 는 20~40%로 발생 빈도8)면에서는 위보다 낮으나 전체 소장 악성 종양의 18~24%에 달하는 빈번한 종양이며, 대장 및
Correspondence to: Joo Sung Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine
28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel: +82-2-740-8112, Fax: +82-2-743-6701
E-mail: jooskim@snu.ac.kr
원발성 장림프종의 세포형에 따른 임상양상 및 예후인자
서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소, 병리학교실*
장은정·김주성·김철우*·김찬규·김지원·강남용·정현채·송인성
Clinical Features and Prognostic Factors of Primary Intestinal Lymphoma According to the Cell Lineage
Eun Jeong Jang, M.D., Joo Sung Kim, M.D., Chul Woo Kim, M.D.* Chan Gyoo Kim, M.D., Ji Won Kim, M.D., Nam Young Kang, M.D., Hyun Chae Jung, M.D., and In Sung Song, M.D.
Departments of Internal Medicine and Pathology*, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: The majority of primary intestinal lymphoma is derived from the B-cell lineage of non-Hodgkins lymphoma. Although primary intestinal T-cell lymphoma rarely occurs, it shows aggressive clinical course and high mortality rate. The aim of this study was to analyze clinical features and prognostic factors of primary intestinal lymphoma according to the cell lineage. Methods: All 58 patients with primary intestinal lymphoma were enrolled from January 1990 to March 2000. The clinical characteristics, endoscopic findings, and survival rates were analyzed retrospectively. Then, prognostic factors affecting survival rates were investigated through univariate and multivariate analysis. Results: Of 58 patients, 43 were B-cell lymphoma and 15 were T-cell lymphoma. The most common clinical symptom was abdominal pain. While fever, perforation, and hemorrhage developed significantly in T-cell lymphoma, intussusception developed only in B-cell lymphoma. The most common endoscopic finding was a single polypoid mass in B-cell lymphoma and multiple ulcers in T-cell lymphoma. The five-year survival rate of B-cell lineage (48%) were significantly higher than that of T-cell lineage (13%). In univariate analysis, performance status, fever, curative resection, and complete remission were statistically significant in both cell lineages. Multivariate analysis revealed that fever was the most significant prognostic factor. Conclusions: Intestinal T-cell lymphoma should be suspected in patients with multiple intestinal ulcers accompanied with fever and bleeding. Early treatment is recommended for the primary intestinal lymphoma with fever because of its poor prognosis. (Korean J Gastroenterol 2002;40:32-40)
Key Words: Primary intestinal lymphoma; Lymphoma, T-cell; Lymphoma, B-cell; Fever
장은정 외 7인. 원발성 장림프종의 세포형에 따른 임상 양상 및 예후인자
직장의 침범은 10% 미만으로 대장의 악성 종양의 0.2~0.4%
로 보고되고 있다.1,3-5 위장관에서 기원하는 원발성 림프종 은 주로 B-세포성으로, T-세포 림프종은 장관병증-연관성 T-세포 림프종(enteropathy-associated T-cell lymphoma)을 제외하고는 드문 것으로 알려져 있다.6,7 국내에서도 원발성 B-세포 위장관림프종에 대한 보고8-11에 비하여 T-세포 장 림프종은 증례 보고만 있으며,12-14 국제적으로도 T-세포 장 림프종에 대한 보고는 드문 실정이다.7,15 이들 보고에 의하 면 대부분의 원발성 T-세포 장림프종은 B-세포 림프종과는 발병 양상 및 증상이 달라서 진단이 되기까지 걸리는 시간 이 길고 급격한 진행을 보이므로 적절한 치료가 시행되기 전에 사망하는 예가 흔하다.
이에 저자들은 원발성 장림프종으로 진단받고 치료받았 던 환자들을 B-세포 및 T-세포 기원의 장림프종으로 구분 하여 세포아형에 따른 임상양상, 내시경적 소견 및 생존율 을 분석한 후 원발성 장림프종의 생존 예후인자에 대하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
1990년 1월부터 2000년 3월까지 서울대학교병원에 내원 하여 원발성 장림프종으로 진단받은 58명의 환자를 대상으 로 의무기록 및 내시경 소견과 사진 그리고 방사선 소견에 대하여 후향적 분석을 시행하였다. 상기 환자들은 내시경 적 생검이나 수술적 절제를 통하여 조직병리학적으로 확진 이 되었고 병기 결정을 위한 제반 검사 즉 림프절 촉진을 포함한 신체 진찰, 말초혈액검사 및 생화학검사, 흉부 X선, 위 및 대장내시경검사, 소장조영술, 복부 컴퓨터단층촬영, 골수조직검사 등이 시행되었다. 원발성 위장관림프종의 정 의는 Lewin 등의 정의16에 따라 위장관증상을 주소로 내원 하여 악성 림프종으로 진단받고 종양이 위장관에 국한되어 있거나 위장관 병변이 우세한 경우로 하였고, 병변이 위에 만 국한된 원발성 위림프종도 제외하였다.
2. 방법
환자의 내시경적 분류는 Halphen 등17에 의한 분류법을 따라, 1) 점막 표면의 이상 소견은 없이 점막주름의 전반적 비후만 관찰되는 경우인 점막주름 비후형(mucosal fold thickening alone), 2) 다양한 크기의 종류가 주 병변인 종류 형(nodular pattern), 3) 장벽의 움직임이 없고 공기의 주입 에 의해 확장되지 않으며 생검 겸자로 눌러 보았을 때 단단 하게 느껴지는 경우인 침윤형(infiltrative pattern), 4) 다양 한 크기 및 깊이의 여러 개의 궤양이 주된 소견인 궤양
형(ulcerative pattern) 및 5) 혼합형(mixed pattern)으로 나 누었다.
병리학적 분류는 WHO classification18을 따라서 대상 환자들의 조직표본을 재검하여 조직아형을 분류하였다.
면역학적 검사는 진단 당시 시행되었으며 재검시 WHO classification18을 이용하여 분류가 어려운 일부 환자의 경우 는 파라핀 블록을 이용하여 다시 면역조직화학검사를 시행 하였다. T세포 표지자로 이용된 단일클론성 항체는 파라핀 블록을 사용한 경우 DAKO회사(Glostrup, Denmark)의 활성 화된 기억 T세포에 나타나는 UCHL-1 (CD45RO)과 T3 (CD3)에 대한 항체와, 진단 당시 신선 조직을 이용한 경우 는 Becton Dickinson회사(San Jose. CA, USA)의 T4 (CD4) 와 T8 (CD8)에 대한 항체를 사용하였고, Zymed사(South San Francisco, CA, USA)의 NK세포에서 나타나는 CD56에 대한 항체도 사용하였다. B세포 표지자로는 DAKO사의 L26 (CD26)과 ICN (Costa Mesa, CA, USA) Immuno- Biochemicals 제품인 LN1 (CDw75), LN2 (CD74), Becton Dickinson제품으로 κ와 γ사슬에 대한 항체를 사용하였다.
T세포 림프종은 면역학적 검사에서 B세포 표지자에 음성 이면서, 한 가지 이상의 T세포 표지자에 양성인 경우로 정 의하였고, 최소한 하나 이상의 B세포 표지자에 양성이고 T세포 표지자에 음성인 경우 B-세포 림프종으로 정의하였 다. 면역조직화학염색의 경우 병변에서 명확하게 종양성으 로 보이는 세포에 표지자가 미만성이고 조밀하게 염색된 경우 T-세포 림프종으로 진단하였다. 병기는 Ann Arbor staging을 변형한 Musshoff 분류법1을 따라 설정되었다.
또한 저자들은 T-세포 림프종과 Epstein-Barr virus (EBV) 와의 관련성을 알아보고자 13예에서 파라핀 절편을 이용해 서 EBV-encoded RNAs (EBER)에 대한 in situ hybridization 을 시행하였다. 방법은 이전의 보고19와 동일하게 시행되 었다. 간략하게 기술하면, 보관되어 있던 림프종 조직의 5 µL 파라핀 절편을 deparaffinization/rehydration 후에 조직을 proteinase K로 30분간 처리하였다. 그 후 dehydration한 다음 EBER에 대한 fluorescein-conjugated EBV oligonucleotide probes (Novocastra, Newcastle, UK)로 37℃에서 2시간 동안 hybridization시켰다. Hybridization products 검출은 fluorescein isothiocyanate (FITC)-conjugated antibody [affinity-isolated rabbit F (ab')]를 이용하여 시행되었으며, enzyme substrate 로는 5-bromo-4-chloro-3-indolylphosphate/nitroblue tetrazolium 이 이용되었다. 이 슬라이드에서 Mayer's hematoxylin으로 대조염색 후 결과를 판정하였다.
추적관찰은 의무기록, 전화, 서신 및 공공기관 조회 등을 통하여 생존 및 사망 여부와 시기를 조사하였고 58명 모두 에서 추적관찰이 가능하였다. 생존율에 영향을 미치는 예 후인자에 대하여 단변량 분석은 chi-square 검정법으로, 다 33
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 1, 2002
변량 분석은 Cox's proportional hazard regression model을 이용하여 분석하였다. 생존률 분석은 Kaplan-Meier법을 이 용하였고, 두 생존곡선 간의 비교는 log-rank법으로 분석하 였으며, 통계 분석은 SPSS 10.0을 이용하였다. p<0.05일 때 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1. 환자의 임상적 특성
총 58예의 장림프종의 연령 평균치는 51세로 남자가 51세, 여자는 52세였고, 남녀 비는 42:16으로 2.6:1이었으며, 전체의 평균 추적관찰 기간은 33.9개월로 추적관찰 기간의 범위는 1.3개월부터 129.7개월이었다. 그 중 B-세포 림프종 이 43예(74.1%)였고, T-세포 림프종이 15예(25.9%)였으며, 각각의 평균 추적 기간은 41개월(1.1개월에서 129.7개월) 및 13.7개월(0.3개월에서 85.4개월)이었다. 초기 임상증상은 복통(36%), 체중 감소(19.2%), 발열(13.3%), 위장관출혈 (10.8%), 천공(7.5%) 및 장중첩증(7.5%) 순이었다. 장중첩증 은 모두 B-세포 림프종에서 나타났고, 발열, 천공 및 위장관 출혈은 T-세포 림프종에서 유의하게 자주 관찰되었으며, 그 중 3예에서는 처음 또는 경과 중 심한 위장관 출혈로 인하 여 혈관촬영 및 색전술을 시행하였다. LDH 수치를 포함한 검사실 소견에서 양군 간의 유의한 차이는 없었다(Table 1).
Table 1. Characteristics of the Patients with Primary Intestinal Lymphoma of B-cell and T-cell Lineage
Characteristics B-cell (%) T-cell (%) p value Number of patients 43 (74.1) 15 (25.9)
Age, yr, mean (range) 52 (15-76) 49 (30-78) 0.312 Sex M : F 30 : 13 12 : 3
PS 0-1 31 (72.1) 8 (53.3) 0.114 2-4 12 (27.9) 7 (46.7)
Symptoms
Abdominal pain 27 (62.8) 9 (60) 0.542 Weight loss 15 (34.9) 8 (53.3) 0.235 Fever 6 (14.0) 10 (66.7) 0.000 GI bleeding 6 (14.0) 7 (46.7) 0.026 Perforation 4 (9.3) 5 (33.3) 0.041 Intussusception 9 (20.9) 0 (0)
Laboratory finding
LDH (U/L) >230 28 (71.8) 6 (60.0) 0.470 PS, performance status; GI, gastrointestinal; LDH, lactate dehydrogenase.
2. 내시경 소견 및 진단
전체 58예 중 35예에서만 내시경이 시행되었다. 내시경 이 시행되지 못한 23예 중 11예는 병변의 위치가 소장이 었으며, 9예는 위장관출혈, 장천공 및 장중첩증 등으로 인 한 응급수술을 포함하여 수술이 먼저 시행되었고, 3예는 내원 당시 전신상태가 매우 불량하여 내시경 시행이 불가 능하였다. 이들은 모두 수술적 절제로 림프종의 진단이 가 능하였다.
내시경적 관찰이 가능하였던 35예의 육안적 소견을 크게 점막주름 비후형, 종류형, 침윤형, 궤양형 및 혼합형으로 나 누었을 때, 각각 3예, 14예, 2예, 5예, 11예로 종류형이 가장 많았고 혼합형 11예에는 6예의 궤양침윤형과 5예의 종류궤 양형이 포함되었다. 림프종의 아형에 따른 내시경 소견을 비교해 보면 B-세포 림프종(24예)은 점막주름 비후형 3예, 종류형 13예, 침윤형 2예, 혼합형 6예(종류궤양형 3예 및 궤양침윤형 3예)로 종류형이 가장 많았으며, 그 중에서도 단발성 종류형이 9예(36%)로 가장 흔했다. 반면 T-세포 림 프종(11예)의 경우에는 종류형이 1예, 궤양형이 5예, 궤양 침윤형이 4예, 종류궤양형이 1예로 총 11예 중 10예에서 궤 양이 주된 내시경 소견이었고, 다발성 궤양형이 5예(45%) 로 가장 흔하게 관찰되었다(Table 2).
Table 2. Endoscopic Findings of Primary Intestinal Lymphoma of B-cell and T-Cell Lineage
Endoscopic findings
B-cell (n=24) No. (%)
T-cell (n=11) No. (%)
Total (n=35) No. (%) Mucosal fold thickening 3 (12.5) 0 (0) 3 (8.6) Nodular 13 (54.2) 1 (9.09) 14 (40) Infiltrative 2 (8.3) 0 (0) 2 (5.7) Ulcerative 0 (0) 5 (45.45) 5 (14.3) Mixed 6 (25) 5 (45.45) 11 (31.4) Noduloulcerative 4 (16.7) 1 (9.09) 5 (14.3) Ulceroinfiltrative 2 (8.3) 4 (36.36) 6 (17.1)
내시경적 육안 소견만으로 장림프종을 의심한 경우는 18예 (51.4%)였고 장림프종을 전혀 감별진단에 넣지 않았 던 경우는 B-세포 림프종이 10예, T-세포 림프종이 7예로 총 17예 (48.6%)였다. 이들의 초기 내시경적 진단은(중복 감별진단을 허용하였을 때) 염증성 장질환이 6예(30%)였고 34
Jang, et al. Clinical Features and Prognostic Factors of Primary Intestinal Lymphoma
대장암이 5예(25%), 장결핵이 3예(15%), 대장 용종이 2예 (10%)였으며, 그 이외에 베체트 장염, 아메바 장염, 침윤성 장질환, 비특이적 장염 등이 각각 1예(5%)씩 있었다. 내시 경을 시행한 35예 중 29예는 내시경 생검 조직의 면역조직 화학검사로 림프종의 진단이 가능하였고, B-세포 림프종 2 예와 T-세포 림프종 4예만이 림프종 세포를 증명할 수 없 었으며, 이들 6예를 포함하여 내시경을 시행했던 환자의 16 예에서 수술이 시행되었고, 모두 최종적인 진단이 가능하 였다.
림프종 발생 부위는 원위부 회장(17.9%), 맹장(17%), 십 이지장(11.6%), 상행결장(10.7%) 및 S상결장(10.7%)의 순 이었다.
3. 병리조직학적 분류
총 58예의 WHO 분류법18에 의한 병리조직학적 분류에 서 전 예가 비호지킨 림프종이었다. B-세포 림프종이 43예 였고 그 중 diffuse large B cell lymphoma가 35예(83.3%)로 대부분을 차지하였으며, extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT가 5예(11.9%), mantle cell lymphoma 와 Burkitt's lymphom가 각각 1예(2.4%)씩 있었다. T-세포 림프종 15예 중 13예(86.7%)는 NK/T cell lymphoma였고 intestinal T-cell lymphoma 및 말초 T 세포 림프종이 각각 1예(6.7%)씩 있었다(Table 3).
또한 EBER에 대한 in situ hybridization을 시행하였던 13예 중 8예(61.5%)가 EBER에 대한 nuclear signal을 보여 서 양성으로 판독되어 EBV에 감염된 것으로 확인되었다.
Table 3. Histologic Classification of Primary Intestinal Lymphoma of B-cell and T-Cell Lineage
Histologic classification Case No. (%) B-cell Diffuse large B cell 35 (60.3)
Extranodal marginal zone B-cell
lymphoma of MALT 5 (8.6) Mantle cell lymphoma 1 (1.7) Burkitt's lymphoma 1 (1.7) Unclassified B-cell lymphoma
(diffuse mixed small and large cell by WF)
1 (1.7)
T-cell NK/T cell lymphoma 13 (22.4) Intestinal T cell lymphoma 1 (1.7) Peripheral T cell lymphoma 1 (1.7) MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; WF, working formulation.
4. 병기
Ann Arbor 병기 분류법을 변형한 Musshoff의 분류법에 서 장에 국한된 경우인 I기는 12예(20.7%)였고, 인접 림프 절까지만 전이된 II1기는 6예(10.3%), 그 이상의 림프절까지 전이가 되었으나 복강 내에 국한된 경우인 II2기는 20예 (34.5%)에서 있었다. 장막을 뚫고 주위 장기나 조직에 전이 된 경우인 IIE기는 8예(13.8%)였으며 미만성으로 림프절이 외에 전이가 있거나 또는 장 병변 이외에 횡격막 상부의 림 프절에 전이가 있는 IV기는 12예(20.7%)였다(Table 4).
Table 4. Initial Stages of Primary Intestinal Lymphoma of B-cell and T-cell Lineage
Stage B-cell No. (%)
T-cell No. (%)
I 9 (20.9) 3 (20.0)
II1 4 (9.3) 2 (13.3) II2 14 (32.6) 6 (40.0) IIE 7 (16.3) 1 (6.7)
IV 9 (20.9) 3 (20.0)
5. 치료 및 생존율
58예 장림프종 환자 중 수술만을 시행한 경우가 6예 (10.3%), 항암화학요법만을 시행한 경우가 16예(27.6%), 수 술 및 항암화학요법 두가지를 함께 시행한 경우가 29예 (50.0%)였고, 항암화학요법과 방사선치료를 같이 시행한 경우는 1예(1.7%), 항암 화학요법과 방사선 치료, 수술의 세 가지를 모두 시행한 경우가 4예(6.9%), 어떤 치료도 받 지 않았던 경우가 2예(3.4%)였다(Fig. 1). 장출혈로 인하여 응급 동맥색전술을 시행하였던 3예는 모두 T-세포 림프종 이었다. 전체 중 8예(T-세포 6예, B-세포 2예)에서는 초기에
Fig. 1. Treatment modalities of the primary intestinal lymphoma.
Op, operation; CTx, chemotherapy; RT, radiotherapy.
35
대한소화기학회지: 제40권 제1호, 2002
다른 치료를 시행하였는데, 7예가 염증성 장질환으로 1예 가 아메바성 장염으로 초기 진단되어 치료를 받았으나 호 전되지 않았다.
각각의 치료 방법에 따른 생존율은 항암화학요법 단독군 및 항암화학요법과 수술 병행군의 5년 생존율이 44.7% 및 51.3%로 다른 치료군에 비하여 높은 생존율을 보였으며, 수술만을 시행한 경우보다는 수술과 항암화학요법을 같이 시행한 경우가 높은 생존율(p=0.05)을 보였고, 항암 화학요 법 단독군은 수술 단독군에 비해 유의하게 높은 생존율 (p=0.02)을 보였다(Fig. 2).
Fig. 2. Cumulative survival rates of the patients with primary intestinal lymphoma according to the treatment modalities. CTx, chemotherapy; Op, operation.
원발성 장림프종의 5년 생존율은 39.5%였고, 세포 유 형별로 보면 B-세포 림프종이 48.8%였고, T-세포 림프종 은 13.3%로 두 군 간에 유의한 차이(p=0.0001)를 보였다 (Fig. 3).
Fig. 3. Cumulative survival rates of the patients with primary intestinal lymphoma according to the cell lineage.
전체 수술 예의 69.2%인 27예는 수술로 완전 절제가 가능하였으며, 그 중 II1기 이하가 51.9%였다. 완전 절제 군의 5년 생존율은 55.1%였고, 세포유형별 생존율을 살 펴보면 B-세포 림프종은 73.7%였고, T-세포 림프종의 경 우는 12.5%로 완전 절제군의 경우에서도 B-세포 림프종 에 비하여 T-세포 림프종의 생존율이 유의하게 낮은 것 을 알 수 있었다. T-세포 림프종에서 완전 절제군의 생존 기간 중앙치는 10.3개월로 불완전 절제된 환자의 생존기 간 중앙치인 1.3개월에 비해 유의한 증가(p=0.01)를 보였 다(Fig. 4).
Fig. 4. Cumulative survival rates of the patients with primary intestinal lymphoma according to the type of operation. (A) Cumulative survival rates in patients with or without curative resection. (B) Cumulative survival rates according to the cell types in the subgroup of curative resection.
또한 완전 관해에 도달하였던 34예(B-세포 30예, T-세포 4예)의 1년, 2년, 5년 생존율은 각각 88.2%, 69.7% 및 65.8%였고, 완전 관해에 도달하지 못한 군은 1년, 2년 생존 율이 각각20.8%, 12.5%였다. 완전 관해에 도달하였던 경우 의 세포유형별 생존율을 보면 B 세포성이 68.2%, T 세포성 이 50.0%로 역시 B-세포 림프종의 생존율이 높은 경향을 36
Jang, et al. Clinical Features and Prognostic Factors of Primary Intestinal Lymphoma
보였으나 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다 (p=0.1141) (Fig. 5).
Fig. 5. Cumulative survival rates of the patients with primary intestinal lymphoma according to remission. (A) Cumulative survival rates in patients with or without complete remission. (B) Cumulative survival rates according to the cell types in the subgroup of complete remission.
6. 예후인자 분석
생존율에 영향을 미치는 예후인자에 대한 단변수 분석에 서 예후 불량 인자는 신체 활동도, 림프종의 세포아형, 병 기, 장천공의 유무, 발열 유무, 체중 감소의 동반 여부, LDH 수치, 항암화학요법 시행 유무, 완전 절제 유무 및 완전 관 해율이었으나, 다변수 분석에서는 신체 활동도(p=0.048), 발열(p=0.016), 완전 관해율(p=0.029)만이 통계적으로 의미 있는 예후인자였다(Table 5).
한편 세포 유형별로 살펴보았을 때는, B-세포 림프종의 경우는 신체 활동도, 병기, 장천공의 유무, 발열, 체중 감소 의 동반 여부, LDH 수치, 항암화학요법 시행 유무, 완전 절 제 유무 및 완전 관해율이 유의한 인자였으며, T-세포 림프 종의 경우는 신체 활동도, 발열, 완전 관해율 및 완전 절제 유무만이 유의하였다(Table 6).
Table 5. Significant Prognostic Factors Influencing the Survival of Primary Intestinal Lymphoma
No. (%) Univariate analysis
Multivariate analysis Performance status 0-1 39 (67) <0.001 0.0484
2-4 19 (33)
T-cell type 15 (26) <0.001 NS Stage I-II1 18 (31) 0.0341 NS
II2-IV 40 (69)
Intestinal bleeding 13 (22) NS NS Perforation 9 (16) <0.001 NS Fever 16 (28) <0.001 0.0160 Weight loss 23 (40) <0.001 NS LDH ≤230 15 (31) 0.0231 NS
>230 34 (69)
Chemotherapy 50 (86) 0.013 NS Curative resection 27 (69) 0.0659 NS Complete remission 34 (59) <0.001 0.0297 Site of the lesion NS NS LDH, lactate dehydrogenase
고 찰
대부분의 전신적인 림프종의 경우는 위장관 이외의 여 러 장기를 침범하며, 이 경우 위장관증상은 뚜렷하지 않으 며 위장관 침범은 병기 결정을 위한 검사 도중 우연히 발 견된다. 반면 원발성 위장관림프종의 경우에는 처음부터 복통, 장천공 및 장출혈 등의 위장관증상이 뚜렷한 경우가
많다.2,3,20,21 본 연구에서도 복통이 가장 흔하게 관찰되는 증
상이었으며, 다음으로 체중 감소 및 발열 등의 B 증상에 포 함되는 증상이 관찰되었다. 또한 장림프종에서 흔히 관찰 되는 장중첩증은 B-세포 림프종에서만 발생한 반면, 천공, 장출혈 등은 T-세포 림프종에서 빈번하게 발생하였다. 세 포 아형에 따라 주 증상이 다른 양상을 보인 것은 종양의 육안적 소견과 관련되어 있을 수 있다. 즉, T-세포 림프종 은 궤양이 주된 내시경 소견이었으며 그에 따른 천공 및 장 출혈의 발생이 많았을 가능성이 있다.
원발성 장림프종의 육안적 소견으로 종괴형이 많고, 궤 양형은 적다고 알려져 있으나,22 일부에서는 세포 아형에 따라 흔한 형태가 달라 B-세포 림프종에서는 용종형이, T-세포 림프종에서는 궤양형이 많다는 보고도 있었다.23본 연구 결과도 이에 일치한다. 즉, B-세포 림프종은 단발성 종류형이, T-세포 림프종은 다발성 궤양형이 가장 흔한 소 견이였다. B-세포 림프종에서 가장 많았던 종류형의 경우
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The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 1, 2002
Table 6. Significant Prognostic Factors Influencing the Survival of Primary Intestinal Lymphoma of B-cell and T-cell Lineage B-cell lineage T-cell lineage
No. (%) Univariate analysis
Multivariate
analysis No. (%) Univariate analysis
Multivariate analysis Performance 0-1 31 (72) <0.001 NS 8 (53) 0.045 NS
status 2-4 12 (28) 7 (47)
Stage I-II1 13 (30) 0.040 NS 5 (33) NS NS
II2-IV 30 (70) 10 (67)
Intestinal 6 (14) NS NS 7 (47) NS NS
bleeding
Perforation 4 (9) <0.001 NS 5 (33) NS NS
Fever 6 (14) <0.001 0.033 10 (67) 0.009 NS
Weight loss 15 (35) 0.002 NS 8 (53) NS NS
LDH (U/L) ≤230 11 (28) 0.019 NS 4 (40) NS NS
>230 28 (72) 6 (60)
Chemotherapy 41 (95) 0.015 NS 9 (60) NS NS
Curative 19 (66) 0.001 NS 8 (80) 0.042 NS
resection
Complete 30 (70) <0.001 NS 4 (27) 0.018 NS
remission
Site of the NS NS NS NS
lesion
LDH, lactate dehydrogenase
내시경 소견이 선암(adenocarcinoma)의 소견과 크게 다르지 않았으나, 종괴의 표면에서 일반적으로 시행하는 정도의 조직검사로도 대부분 림프종으로 진단할 수 있었다. 반면 T-세포 림프종의 경우에는 내시경상 종괴보다는 궤양이 주 된 내시경 소견이었고, 갑작스러운 발병 및 고열과 출혈 등 의 임상증상을 보여 림프종보다는 염증성 장질환의 진단을 선호하게 하는 경향을 보여 진단까지 많은 시간이 소요되 었고 따라서 조기 진단이 어려웠다.
병리조직학적으로 장림프종은 위림프종에 비하여 저위도 림프종의 빈도가 적으며, 3/4 이상이 고위도 림프종을 보이 는 것으로 보고되고 있다.1,3-5 저자들의 연구에서도 저위도 MALT 림프종은 8.6%였으며, 대부분이 Working Formulation 에 의한 분류로 본다면, 고위도에 속하였다. 또한 WHO 분류 법은 기존에 많이 사용하던 형태학적 분류 이외에 림프종의 면역학적 표현형에 의한 분류를 포함하고 있는데, 대부분의 원발성 장림프종은 B-세포 기원에 속하며, T-세포 기원의 원 발성 장림프종의 빈도는 10-25%로 알려져 있다.1,24덴마크의 대규모의 원발성 장림프종에 대한 연구에서 T-세포 기원의 림프종의 빈도는 16%였으며, 오스트리아의 한 보고에서는 5.2%의 낮은 발생률을 보였고, 일본에서의 보고는 7.7%였
다.1,25,26본 연구에서는 T-세포 장림프종이 26%로 높은 빈도
를 보이고 있는데, 동양에서의 원발성 장림프종에 대한 대 규모의 연구가 없어서 이 높은 빈도가 특정 지역에서의
발생률의 차이에 의한 것인지는 향후 추시가 필요할 것이다.
최근에 증례보고를 포함한 T-세포 장림프종에 대한 보고들 이 우리 나라를 비롯한 동양에서 자주 발표되고 있다.27-29
T-세포 림프종과 EBV와의 관련성에 대한 보고들은 점점 증가하고 있는 추세이나 지역에 따라 다른 양상을 보인다.
유럽보다 멕시코에서 양성률이 높은 것으로 되어 있으며,30 국내의 한 보고31에서도 B-세포 원발성 위장관림프종의 76예 중 5예만이 양성 반응을 보인 반면, T-세포 림프종의 경우는 3예 모두에서 양성 반응을 보였다. 본 연구에서도 EBER-1 in situ hybridization을 시행하였던 T-세포 림프종 13예 중 8예 (61.5%)에서 양성의 결과를 보여서, 산발적인 B-세포 림프종 (sporadic B-cell NHL)에 비해 T-세포 림프종이 EBV와 더 관 련이 있을 가능성이 있으며, 향후 T-세포 림프종에 있어서의 EBV의 역할이 규명되어야 할 것으로 보인다.
원발성 위림프종과는 달리 원발성 장림프종의 경우 진단 시에 II2기 이상의 진행된 병기가 많은 것으로 보고되어 있 는데, 56~66%에서 진단 당시 이미 II2기 이상이었으며,1,3 저자들의 경우에도 69%로 관찰되었다. 따라서 항암화학요 법 및 방사선치료 등은 원발성 장림프종의 일차적 또는 보 조적인 치료로 필수적인 부분이다. 원발성 장림프종의 표 준적인 치료 방법은 없으며, 각 증례마다 적용 기준이 다양 하므로 개별적인 비교는 곤란하겠으나, 여러 보고들에 의 하면 수술 단독군보다는 항암화학요법 및 방사선치료 등의 38
Jang, et al. Clinical Features and Prognostic Factors of Primary Intestinal Lymphoma
병행치료를 시행한 군에서 생존율의 향상이 있다고 하였으
며32-34 저자들의 연구에서도 같은 결과를 볼 수 있었는데,
이는 진단 당시의 진행된 병기와 관련이 있을 것으로 보인 다. 많은 보고들이 일차적으로 수술을 시행한 경우가 생존 율을 높일 수 있으며, 재발의 위험도를 낮춘다고 하였으나, 저자들의 연구에 의하면, 항암화학요법 단독군이 수술 단 독군에 비하여 유의하게 높은 생존율을 보이고 있는데, 이 는 본 연구의 수술 단독군에 속하는 6명 중 4명이 수술 후 다른 보조적인 치료를 시행하기 전에 이미 사망하였기 때문으로 생각된다. 원발성 장림프종의 5년 생존율은 35-48%로 보고되고 있으며,1-3,5,11,16
근치적 절제술을 시행 한 경우는 5년 생존율이 50-60%로 보고되어 있다.3,11,32 저 자들의 연구의 경우도 전체 장림프종의 5년 생존율은 39.5%였고, 근치적 절제가 시행되었던 예에서는 55.1%로 기존의 보고와 비슷함을 알 수 있었다.
원발성 장림프종의 예후에 영향을 미치는 요인으로는 활 동도, 장천공의 유무, 발열, B 증상의 유무, 고령, 임상적 병 기, 완전 절제 유무 및 조직병리학적 소견 특히 MALT기원 유무 등이 보고되어 있으나,1,35-37 저자 등의 연구에서는 활 동도, 발열, 완전 관해율만이 유의하였다. 또한 세포 아형별 로 비교하여 보았을 때 T-세포 림프종은 B-세포 림프종에 비해서 위장관출혈, 장천공, 발열 및 발병 3개월 이내의 조 기 사망 예가 더 많았고, 완전 관해율은 더 낮았으며, 낮은 5년 생존율을 보였으나, 완전 절제군과 완전 관해군에서는 생존율이 상승하였다. 그러므로, 발열 및 위장관출혈이 발 생된 환자에서 다발성 장관궤양이 관찰된다면 T-세포 림프 종의 가능성이 있으므로 가능한 빨리 진단하여 치료한다면 생존율을 향상시킬 수 있을 것으로 기대한다.
요 약
목적: 위장관에서 기원하는 원발성 림프종은 주로 B-세 포성으로, T-세포 림프종은 장관병증-연관성 T-세포 림프 종을 제외하고는 드문 것으로 알려져 있다. 이에 원발성 장림프종으로 진단받고 치료받았던 환자들을 B-세포 및 T-세포 기원의 장림프종으로 구분하여 세포 아형에 따른 임상양상, 내시경적 소견 및 생존율을 분석한 후 원발성 장림프종의 생존 예후인자에 대하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법: 1990년 1월부터 2000년 3월까지 서울대학 교병원에 내원하여 원발성 장림프종으로 진단받은 58명의 환자를 대상으로 의무기록 및 내시경 소견과 사진 그리고 방사선 소견에 대하여 후향적 분석을 시행하였다. T-세포 림프종과 Epstein-Barr virus (EBV)와의 관련성을 알아보고 자 13예에서 파라핀 절편을 이용해서 EBV-encoded RNAs (EBER)에 대한 in situ hybridization을 시행하였다. 생존율
에 영향을 미치는 예후인자에 대하여 단변수 및 다변수 분 석을 시행하였다. 결과: B-세포 림프종이 43예(74%)였고 T-세포 림프종이 15예(26%)였으며, 각각의 평균 추적 기간 은 41개월 및 14개월이었다. 임상증상은 복통(29%), 체중 감소(19%), 발열(13%), 위장관출혈(11%), 천공 및 장중첩 증(각 7%)순으로 나타났으며 장중첩증은 모두 B 세포성에 서 나타났고 발열, 천공 및 출혈은 T-세포성에서 유의하게 자주 관찰되었다. 내시경적 관찰이 가능했던 35예의 육안 적 소견은 크게 점막주름 비후형, 종류형, 침윤형, 궤양형 및 혼합형으로 나눌 수 있었으며, B-세포 림프종은 단발성 종류형(36%)가 가장 흔했으며, T-세포 림프종은 다발성 궤 양형(45%)이 가장 흔하였다. T-세포성 림프종 13예 중 8예 (62%)에서 EBV in situ hybridization 양성을 보였다. 예후 인자에 대한 단변수 분석 결과 활동도, 림프종의 세포 아 형, 병기, 장천공의 유무, 발열 유무, 체중 감소 유무, LDH 수치, 항암화학요법 시행 유무, 완전 절제 유무 및 완전 관 해율이었으나, 다변수 분석에서는 활동도, 발열, 완전 관해 율만이 유의하였다. 결론: 발열 및 위장관출혈이 발생된 환 자에서 다발성 장관궤양이 관찰된다면 T-세포 림프종의 가 능성이 있으므로 적극적인 진단 및 조기 치료가 필요하며, B-세포 림프종 환자에서 발열이 있으면 적극적인 치료가 필요할 것으로 생각한다.
색인단어: 원발성 장림프종, T-cell, 위장관궤양, 위장관출혈, 발열
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