<p>Tumor Lysis Syndrome in a Child with Osteosarcoma</p>

골육종에서 발생한 종양용해증후군 1예

신정희ㆍ이윤영ㆍ장소익ㆍ송준섭

한림대학교 의과대학 소아과학교실

Tumor Lysis Syndrome in a Child with Osteosarcoma

Jung Hee Shin, M.D., Yoon Young Yi, M.D., So Ick Jang, M.D. and Joon Sup Song, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Hallym University, Seoul, Korea

Tumor lysis syndrome (TLS) is a metabolic derangement that may be seen after the initial treatment of cancer and usually occurs in patients with bulky, rapidly proliferating, or treatment-responsive tumors such as acute leukemia or Burkitt lymphoma. However, it is rare in the treatment of the solid tumor, especially osteosarcoma. An 11-year-old girl was admitted with a 3-months history of severe right leg pain. She was diagnosed as osteosarcoma and was treated with cisplatin and adriamycin. Three days after treatment, the values of potassium, phosphorus, uric acid were 6.4 mEq/L, 5.6 mg/dL and 8.9 mg/dL, respectively. At the same time, the value of calcium was 6.2 mg/dL. Although she was treated with proper conservative treatment including dialysis, she had significant complications such as renal failure, heart failure, hypoxic brain damage. We report a case of TLS in a girl with huge osteosarcoma.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2011;18:75∼9

Received on March 29, 2011 Accepted on April 19, 2011

책임저자: 송 준 섭

서울시 강동구 길1동 445번지 한림대학교 의과대학 강동성심병원 소아청소년과, 134-701

Tel: 02-2224-2251 Fax: 02-2224-2675 E-mail: pedsjs@hallym.or.kr

Key Words: Tumor lysis syndrome, Osteosarcoma, Children

서 론

항암제 투여 후 갑작스런 종양세포의 파괴로 인해 종양세 포의 핵산, 인, 칼륨 등이 순환 혈액 내로 방출되어 대사 이상, 고요산혈증, 고칼륨혈증 및 고인산혈증 등이 발생하고 이로 인해 종양용해증후군이 나타난다. 방출된 요산이나 인이 신세 뇨관에 침착하여 급성 신부전을 야기하고 심부전과 부정맥 등 을 일으켜 사망을 초래할 수 있다. 따라서 종양용해증후군은 빠른 치료를 요하는 혈액종양 분야의 응급질환 중의 하나이다 [1-3]. 종양용해증후군은 종양의 크기가 크거나 항암화학요법 에 감수성이 높으며 성장 속도가 빠른 버킷림프종, T-세포림 프종, 급성림프모구성백혈병 등에서 주로 발생한다[4]. 그 이 외에도 간모세포종, 병기 4기의 신경모세포종, 병기 4기의 횡 문근육종 등의 소아암에서 발생된 보고가 있다[5-7]. 예방을 위하여 항암화학요법 전에 충분한 수액 공급이 필수적이며 소

변의 pH를 7.0-7.5 그리고 비중이 1.010 이하가 되도록 유지 하여야 한다. Allopurinol은 xanthin oxidase에 대한 경쟁적 억제 작용을 통하여 요산 생성을 감소시키나 요산의 혈중농도 가 매우 높은 경우에는 치료에 한계가 있다[1,4,8]. 최근에는 Rasburicase

(urate oxidase)를 사용하여 요산을 직접 분해 하여 소변으로 배설시키는 치료도 시행하고 있다[9]. 종양용해 증후군은 대부분 혈액학적 종양질환에서 발생하며 고형종양 에, 특히 골종양에서 발생하는 경우는 매우 드물다. 이에 저자 들은 골육종의 항암치료 중 발생한 종양용해증후군 1예를 경 험하였기에 보고하는 바이다.

증 례

환아: 첸OO렌, 11세, 여자 주소: 1개월 동안 지속된 다리통증

현병력 및 과거력:　평소 건강하게 지내오던 환자는 반복적

Fig. 2. X-ray (A) and MRI (B) show

Fig. 1. Huge mass on right lower leg with central necrosis.

인 오른쪽 다리 통증을 호소하여 몽골에서 2010년 2월 조직 검사 후 골육종으로 진단되었고 2010년 4월 치료 위해 입원하 였다.

가족력: 특이 소견이 없었다.

진찰소견: 급성병색 소견을 보였으며 두경부에서 공막은 깨 끗하였고 결막은 창백하지 않았으며 경부 림프절 종대는 관찰 되지 않았다. 흉곽은 대칭적 팽창을 보였고 양 폐야의 호흡음 은 일정하였고 나음 및 천명은 관찰되지 않았으며, 심음도 규 칙적으로 청진되었다. 복부는 부드러웠고 장음은 정상이었으 며, 간비종대 및 만져지는 복부 종괴는 없었다. 오른쪽 종아리 상부 1/3 부근에 12×15 cm 크기의 종괴가 관찰되었으며, 주 위 조직은 홍반과 부종으로 융기되어 있었고 종괴 중심부는

일부 괴사되어 있는 상태로 환자는 동통과 촉진 시 압통을 호소하였다(Fig. 1).

방사선 소견: 단순 흉부 방사선검사(chest X-ray)에서는 특 이 소견 없었으나, 다리의 단순 방사선검사 및 MRI (Fig. 2) 검사에서 햇살 모양(sunburst appearance)을 보이며 심한 골 막 반응으로 인해 피질골과 수질골이 광범위하게 파괴된 골육 종 소견을 보였다. 흉부 CT와 골주사(bone scan) 검사에서 원격 전이는 관찰되지 않았다(Fig. 3).

검사 소견: 입원 시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 6,810/

μL, 혈색소 10.6 g/dL, 혈소판 438,000/μL, 적혈구 침강 속도 33 mm/hr, C 반응성 단백 16.3 mg/L, 나트륨 140 mEq/L, 칼륨 4.3 mEq/L, 인 4.6 mg/dL, 요산 4.7 mg/dL, 칼슘 9.3 mg/dL, 혈중요소질소 9.4 mg/dL, 크레아티닌 0.5 mg/dL였으 며 lactate dehydrogenase (LDH) 1,337 IU/L, 알칼리성 인산 분해효소(alkaline phosphatase, ALP) 3,100 IU/L이었다.

치료 및 경과: 입원 5일째 Cisplatin (120 mg/m

, 1일),

Adriamycin (25 mg/m

, 3일)으로 항암화학요법 시행하였으

며, 입원 8일째 혈색소 9.5 g/dL, 혈소판 247,000/μL, 칼륨

6.4 mEq/L, 인 5.6 mg/dL, 요산 8.9 mg/dL, 칼슘 6.2 mg/dL,

혈중요소질소 23.5 mg/dL, 크레아티닌 1.3 mg/dL, 마그네슘

2.3 mg/dL 측정되었다. 환자의 의식은 명료하였으며 두통, 국

소 신경학적 증상은 없었고 자반은 발견되지 않았다. 말초혈

액 소견은 정상이었다. 입원 9일째 환자 발열, 구토 및 소변량

감소 보이며 혈색소 9.4 g/dL, 혈소판 247,000/μL, 칼륨 6.7

mEq/L, 요산 9.2 mg/dL, 혈중요소질소 33.2 mg/dL, 크레아

티닌 2.7 mg/dL로 상승되고 칼슘 6.0 mEq/L로 측정되어 종양

용해증후군을 의심하여 수액강화요법 및 소변의 알칼리화,

Allopurinol 투여 등의 치료를 시작하였다. 입원 12일째 칼륨

Fig. 3. Chest CT (A) and bone scan

Fig. 4. The flow chart shows the changes of the levels in ALP

4.5 mEq/L, 인 5.4 mg/dL, 요산 8.0 mg/dL, 칼슘 7.2 mg/dL, 혈중요소질소 43.9 mg/dL, 크레아티닌 4.5 mg/dL로 급성신 부전 소견 심해졌고, 종양의 크기는 감소하였으나 체중은 항 암화학요법 시행 전보다 증가하였다. 입원 14일째 환자 가슴 답답함 호소하여 시행한 단순 흉부 방사선 사진에서 폐부종과 심비대 소견을 보였다. 입원 22일째 혈중요소질소 28.4 mg/

dL, 크레아티닌 3.8 mg/dL로 약간 감소되었으나 호흡곤란 악 화되고 대사성산증 지속되며 소변량 감소 있어 입원 23일째부 터 중환자실에서 지속적 신대체요법(continuous renal replace- ment therapy, CRRT)을 시행하였다. 입원 38일째 심부전(구 출률 20-25%)에 대한 보존적 약물 치료 유지하였다. 입원 44 일째 경련 증상 있어 시행한 뇌 MRI 검사에서 허혈성 뇌손상

소견 보였으며 경련 증상 지속되어 항경련제 치료 시작하였 고, 지속적 신대체요법은 신장기능이 호전되어 중지하였다.

혈액 검사에서 LDH 873 IU/L, ALP 1,375 IU/L로 지속적인 증가 양상 보이며 종양 크기도 다시 증가하여 입원 84일째 종양 절제술(Above knee amputation)을 시행하였다(Fig. 4).

현재, 환자는 뇌손상, 심부전과 신부전이 후유증으로 남아 있 는 상태로 비위관을 통한 음식 섭취 및 항생제 투여로 감염 조절하면서 추가적인 항암화학요법 없이 보존적인 치료 중이 다.

고 찰

종양용해증후군은 악성 종양 환자에서 항암화학요법 후 갑 작스런 종양세포 파괴의 결과로 요산, 인, 칼륨, 크레아티닌의 증가와 칼슘의 저하 등 전해질 이상을 초래하는 증후군을 말 하며, 구역, 구토, 설사, 식욕부진, 기면, 부종, 수액 과부하, 혈뇨, 울혈성 심부전, 심부정맥, 경련, 근육 경련, 강직, 실신, 급사 등이 항암화학요법 시작 전에도 발생할 수 있고 흔히 항암화학요법 시작 후 12-72시간 후에 나타난다. 고요산혈증, 고칼륨혈증, 신장 기능 장애 등의 대사이상은 생명을 위협할 수 있어 이에 대한 예방 및 치료는 질병 자체의 치료만큼 중요 하다[1].

항암화학요법 중 신부전을 유발할 수 있는 경우는 cisplatin

으로 인해 유발된 신독성과 혈전성 혈소판 감소성 자반증

(Thrombotic thrombocytopenic purpura) 등이 있다. cispla-

tin 유발성 신독성은 항암화학요법 후 사구체 여과율 감소와

크레아티닌 증가, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증을

유발하지만 본 증례와 같이 치료 3일 후에 고칼륨혈증 및 정

상 마그네슘 수치를 동반한 급성신부전 소견을 보이는 종양용

해증후군과는 감별된다[10]. 또한 혈전성 혈소판 감소성 자반 증은 미세혈관병성 용혈빈혈, 혈소판 파괴에 의한 저혈소판혈 증, 혈전미세혈관병증, 발열 및 신경학적 증상, 신기능 저하를 특징으로 하는 질환이다[11]. 미세혈관병성 용혈빈혈, 신경학 적 증상, 자반이 없고 혈소판 수치가 정상이었던 본 환자는 혈전성 혈소판 감소성 자반증과 다른 임상양상을 보였다. 이 환자의 경련 증상은 신기능 및 심기능 부전에 따른 허혈성 뇌손상에 의한 것으로 사료된다.

종양용해증후군의 발생 및 치료에 있어서 가장 중요한 것은 원인과 그에 따른 결과 및 고위험 환자의 위험인자를 정확히 예측하는 것이다. 여러 연구를 통해 알려진 종양용해증후군의 발생 위험인자는 치료 전 혈청 LDH와 요산치, 종양의 병기, 복강 내 침범이 있는 림프구성 종양, 체액량 부족, 농축된 산 성뇨, 암조직 세포검사 상 높은 핵분열수, 기존의 신부전, 종 양의 신장 실질 침윤, 요관폐쇄, 패혈증, 종양의 크기(＞10 cm), 기저 고요산증과 첫번째 항암치료 등이 있다[4,8].

종양용해증후군은 특히 종양의 성장속도가 빠르고 항암제 에 감수성이 높은 버킷림프종과 급성림프모구성백혈병에서 흔히 발생하는 반면, 급성골수구성백혈병이나 고형종양에서 는 잘 발생하지 않는다[12]. 고형종양에서 종양용해증후군의 발생이 낮은 이유는 종양의 증식속도가 느리고 치료에 대한 반응으로 나타나는 세포의 괴사가 림프종이나 혈액 종양에 비 해 상대적으로 적게 발생하기 때문으로 생각되어 왔다. 그러 나 고형종양에서도 세포의 회전율이 빠르고, 종양의 크기가 크고 치료에 민감하다면 종양용해증후군이 발생할 가능성이 있다.

고형종양에서 종양용해증후군이 발생한 경우에 관한 보고 는 국외에서도 매우 드물다. Baeksgarrd 등은 1997-2002년까 지의 자료를 종합하여 고형종양에서 총 45명의 종양용해증후 군 발생을 보고하였고 발생빈도는 소세포폐암, 생식세포종양, 신경모세포종, 수모세포종, 간모세포종 순이었다. 이들 중 16 명이 사망하여 사망률은 35% 이상으로 백혈병 등에서 발생한 종양용해증후군보다 훨씬 높다[13]. 소아의 고형종양에서 종 양용해증후군의 발생에 대한 보고는 매우 드물다. Hain 등은 1985-1992년까지 4명의 신경모세포종 IV-S 환자에서 항암화 학요법 후 종양용해증후군의 발생을 보고하였으며[5], Lobe 등도 7개월 여아에서 환자의 체중 5%에 해당하는 간모세포종 의 간절제술 도중 발생한 종양용해증후군으로 인해 고칼륨혈 증(6.6-11 mEq/L)으로 심정지를 일으켜 사망한 환자를 보고 하였다[6]. Khan 등은 폐전이가 동반된 횡문근육종의 항암화 학요법(Carboplatin, Epirubicin, vincristine) 후 발생한 종양 용해증후군으로 인한 급성신부전, 전격성 심부전으로 사망한

9세 여아를 보고하면서[7] 고형종양의 항암화학요법 치료와 관련하여 종양용해증후군이 발생할 수 있음을 보고하였다.

국내의 경우, 고형종양에서 발생한 종양용해증후군에 대한 보고가 매우 적고, 특히 소아의 골육종에서 종양용해증후군의 발생은 국내외를 통해 볼 때 거의 보고된 적이 없다. 소아의 골육종은 드문 악성종양으로 진단시 이미 미세전이가 있어 수 술전 항암화학요법을 시행하여 사지구제술(limb salvage op- eration)을 유도하는 것이 생존률과 삶의 질을 높인다[14]. 골 육종의 치료 원칙에 따라 본 환자에서 수술전 항암화학요법을 시행하였다. 치료전 높은 혈청 LDH와 혈청 ALP 수치와 종양 의 크기가 매우 컸던 것이 종양용해증후군의 발생 위험인자로 생각된다. 그 외 다른 종양용해증후군의 원인이 될 만한 기저 질환은 없던 상태였다.

종양용해증후군은 적절한 예방을 하고 항암화학요법 동안 전해질 수치를 지속적으로 감시하면서 치료가 필요할 때 신속 하며 적극적인 처치를 하는 것이 중요하다. 예방을 위해 충분 한 수액 공급 및 이뇨를 유도하여 요산과 인의 소변으로의 배출을 촉진시키고 소변의 pH를 7.0 이상으로 유지하여 요산 의 용해와 소변으로의 배출을 돕는다. Allopurinol을 투여하 여 요산 생성을 감소시켜 요산의 신장 침착을 막아 폐쇄성 요 병증의 빈도를 줄일 수 있으며, recombinant urate oxidase인 Rasburicase

를 사용하여 요산을 allantoin으로 전환시켜 소변 으로의 배출을 높인다[9]. Allopurinol과는 달리, Rasburicase

는 투여 4시간 안에 혈청 요산치를 낮출 수 있으나 비용적인 이유로 기저 신질환이 있거나 혈중 요산치가 ＞10 ml/dL 이 상인 고위험군 환자에서 주로 사용된다. 여러 연구들을 통해 Allopurinol보다 Rasburicase

가 혈청 요산농도의 감소와 조 절에 더 효과적이며 신기능에 관련된 예후가 좋다는 것이 알 려져 있다[15].

본 환자에서 항암치료 전 종양용해증후군의 예방을 위해 충

분한 수액을 공급 하였고 Allopurinol도 투여하였다. 그러나

종양용해증후군이 발생하였고 혈청 요산치를 효과적으로 감

소시킬 수 있는 Rasburicase

는 환자의 경제적인 부담으로 인

해 사용할 수 없었다. 만약 종양용해증후군이 발생한 후

Rasburicase

를 초기에 사용하였다면 신부전에 의한 여러 합

병증을 조금 더 효과적으로 예방할 수 있었을 것으로 사료된

다. 현재 환자는 종양용해증후군의 치료 과정 중 발생한 뇌손

상, 심부전, 신부전 등의 후유증으로 인해 보존적 치료 중이

다. 이처럼 고형종양에서, 특히 골육종에서 종양용해증후군의

발생빈도는 매우 낮지만 종괴의 크기가 크고 치료 전 혈청

LDH와 ALP의 수치가 높은 경우 적극적인 종양용해증후군의

발생 예방 및 적절한 치료를 통해 후유증과 사망률을 낮추도

록 하여야겠다.

　이에 저자들은 11세 골육종 여아의 항암화학요법 시행 중 발생한 종양용해증후군을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보 고하는 바이다.

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