2. 검사소견 및 동반질환

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Abstract

Aggressive Surgical Treatment for Intrahepatic Cholangiocarcinoma and Prognostic factors.

Hong-Jin Kim,M.D., Sung-Su Yun,M.D., Juong Uuk Ko, M.D., Joon Hyuk Choi,M.D.*

Jay Chun Chang, M.D.#, Koing Bo Kwun, M.D.

Department of Surgery, Pathology* and Radiology#, College of Medicine, Yeungnam University,Taegu,Korea

(Background/Aims): To review the cases of surgically-treated intrahepatic cholangiocarcinoma, and to evaluate the clinical and pathologic features of intrahepatic cholangiocarcinoma that may affect long- term survival among Korean patients. (Materials and Methods): From 1990 to 1997, 28 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma underwent laparotomy. Among them, resection was performed in 25 patients and wedge resection in only 3 patients. The liver resections included: 5 right lobectomies, 1 right trisegmentectomy, 7 left lobectomies, 3 extended left lobectomies, 2 hepatopancreatoduodenec- tomies and 7 segmentectomies. Curative resection was performed on 15 patients. The histological sec- tions of all resected specimens were immunohistochemically stained with p53 and Ki-67 monoclonal antibodies to assess biological behavior of the tumor cells. The cumulative survival rate and clinico- pathological factors, including biological markers (p53, Ki-67), that may influence prognosis were ana- lyzed stastistically. (Results): The patients undergoing curative resection survived significantly longer than the patients undergoing noncurative resection. The median survival time for patients with curative resection was 24 months (mean, 34±8 months) with 1-, 2-, and 3-year survival rates of 66.6%, 44.4%, and 35.6%, respectively. The median survival time for patients with noncurative resection was 3 months (mean, 8±3 months) with 1- and 2-year survival rates of 26.7% and 13.4%, respectively.

Univariate analysis showed that positive regional lymph node significantly correlated with poor prognosis (p=0.004); and that curative resection significantly correlated with better prognosis (p=0.001).

Age, sex, tumor size, the degree of cell differentiation, gross type of tumor, and p53 and Ki-67 labeling index had no significant correlation with prognosis. (Conclusion): Our results support the idea that an aggressive liver resection along with regional lymph node dissection is recommended for long-term survival. The validity of the molecular biologic tumor markers (p53, Ki -67) as a prognostic factor is not yet clearly defined.

Key Words : Cholangiocarcinoma, Hepatectomy, p53, Ki-67

간내담관암의 외과적 치료 및 예후인자 분석

영남대학교 의과대학 일반외과학 교실, 해부병리과학 교실* 및 방사선과학 교실#

김 홍 진 , 윤 성 수 , 고 정 욱 , 최 준 혁 * , 장 재 천 # , 권 굉 보

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서 론

간내담관암(Intrahepatic or peripheral cholangiocarcinoma)은 주간관의 2차 분지보다 원위측의 간내담관, 세담관 및 담관주위선에서 유래하는 원 발성간암을 이르며, 우리나라와 같이 간세포암의 발생이 흔한 지역에서는 전체 간암의 약10%, 그렇 지 않은 지역에서는 전체 간암환자의 약20%정도를 차치한다고 알려져 있다.^1,6

최근 영상진단법의 발달으로 간내담관암의 조기 발견예가 증가 한다고 하나, 아직까지는 간내담관 암의 치료 성적이 간세포암에 비하여 좋지 않다.^7,8 이유로는 간내담관암의 발생을 예측하는 고위험군 의 관리체계가 아직 확립되어 있지 않고, 진단에 도 움을 주는 특이증상이 없어, 발견 당시, 수술적 절 제술이 불가능 하거나 근치적 절제가 되지 않는 증 례가 많기 때문으로, 간내담관암에 대한 조기 진단 법의 확립과 예후인자의 분석 및 수술전후 보조요 법을 이용한 집합적 치료에 대한 연구가 절실히 요 구된다.

최근에는 분자생물학의 발전으로 세포의 apopto- sis와 주기조절의 실패가 암을 발생시킨다는 것이 증명되고 이를 치료에 응용하려는 노력이 활발하 며, 간내담관암인 경우에도 암의 발생, 전파 및 예 후에 관여하는 유전자 이상을 규명하기 위한 연구 가 진행중에 있다.^9-13

이에 저자들은 저자들이 경험한 원발성 간내담관 암 증례들의 임상증상, 진단 방법, 수술 방법 및 치 료성적과 장기생존에 영향을 미치는 예후 인자를 조사하고, 종양의 생물학적 활성도를 나타내는 간 접 인 자 라 고 알 려 진^14,15 p53 단 백 발 현 과 Ki-67 Labelling Index(LI)를 조사하고, 이의 결과와 종양 이 가지는 임상병리학적 소견, 치료 성적 및 예후와 의 관계를 분석하여 문헌 고찰과 함께 보고 하는 바 이다.

대상 및 방법

1990년 1월부터 1997년 6월까지 7년 6개월동안 영남의료원 일반외과에서 경험한 간내담관암 환자 28명을 대상으로 하여 후향적 연구를 하였다. 간내 담관암의 정의는 주간관의 2차 분지보다 더 외곽에 서 발 생 한 간 내 담 관 암 으 로 하 였 으 며 , 낭 선 암

(Cystadenocarcinoma), 간문부 담관암 혹은 중추형 담관암은 제외하였다.

대상환자의 술전 진단을 위한 검사, 검사실 소견, 수술 방법, 합병증의 발생 및 장기추적 결과를 조사 하였고 종양세포의 생물학적 활성도를 알기 위해 종양억제인자중 대표적으로 알려진 p53 유전자의 과발현과 세포증식의 지표로 자주 사용되는 Ki-67 labelling index를 조사하고 이가 가지는 임상 병리 학적 의미를 분석하였다.

술전 검사는 임상증상과 이학적 소견을 포함하여 복부 초음파, 전산화 단층촬영, 혈관 촬영, 자기공 명영상 등의 영상진단과 필요에 따라 역행성 혹은 경피경간 담도 촬영술(Endoscopic retrograde or percutaneous transhepatic cholangiography)을 시 행하였다. 술전 측정한 종양표지자는 carcinoembryonic antigen(CEA), carbohydrate antigen 19- 9(CA 19-9)와 alpha-fetoprotein(AFP)였으며 28명 중 25명에서 종양의 절제가 가능 하였고 이중 15명 에서 근치적 절제술이 되었다. 근치적 절제술의 정 의는 간내종괴의 완전제거와 함께 절제연이 종양과 1cm이상 떨어져 있고, 임파절의 전이가 없었던 경 우로 하였다.

Anti-human p53(clone DO7, Novocastra Lab., U.K.; 1:100 dilution)과 anti-human Ki-67(clone MM1, Dako Co., Denmark; 1:100 dilution)을 사용 면역형광 염색법¹⁶으로 모든 절제 조직표본을 염색 하여 p53의 과발현과 Ki-67 labelling index(LI)를 조사 하고 환자의 장기 추적 성적, 종양의 크기, 종 양표지자의 상승, 종양세포의 분화도, 임파절 전이 유무등 종양이 가지는 임상병리학적 인자들과의

관계를 분석하였다. p53 양성은 10%이상의 종양 세포가 염색이 된 경우로 하였으며 Ki-67 LI는 400 배 확대시야에서 종양 세포 1,000개를 직접 관찰하 고 그중 염색된 세포의 %로 표시 하였다.

종양의 성장양상은 종류형성형(Mass forming type)과 담관침윤형(Periductal infilterating type)으 로 분류하였으며, 종양 세포를 고분화(Well differentiated type)와 미분화(Not well differentiated type)로 나누어 다른 인자와 분석 비교 하였다.

누적생존율 분석은 Kaplan-Meier Method를 사용 하였고 수치의 표시는 중앙생존기간(평균생존기간

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±표준편차)을 개월수로 나타내었으며, 두 변수간 의 의미를 분석을 위하여는 범주형 변수인 경우는 chi-square test를 사용하였고 연속형 변수인 경우 는 independant sample T-test를 사용하였다. 예후 에 영향을 미치는 위험 인자를 찾아내기 위해 log rank test를 사용 단변량 분석을 시행하였고, 모든 통계에서 p값이 0.05보다 적은 경우 유의성이 있다 고 기술하였다.

결 과

1. 임상양상

대상군의 평균 연령은 58.3(40∼77)세였으며 남 녀 비는 17:11로 남자가 더 많았다. 술전 증상으로 는 상복부 및 우상복부의 통증이 17명(60.7%)으로 가장 많았으며, 복부에서 종괴가 만져진 경우가 5명 (17.8%), 체중감소가 3명(10.7%)에서 있었고 황달 등 기타 증상이 3명(10.7%)에서 있었다.

2. 검사소견 및 동반질환

종양표지자중 CA 19-9는 전체 환자중 66.7%, CEA는 33.3%, AFP은 20%에서 각각 정상치 보다 상승하여 있었으며, alkaline phosphatase(ALP)는 모든 환자에서 상승하여 있었고, total bilirubin이 2.0mg/dl인 환자는 7.1%였다(Table 1).

26명의 환자에서 간흡충(Clonorchis sinensis)의 감염 여부를 피부반응 검사를 통하여 검사한 결과 12명(46.2%)에서 양성 반응이 나왔으며, 전체 환자 중 간내 담석이 있은 경우는 7명(25%), 5명(17.8%) 에서는 간외 담도계에 결석이 있었다(Table 1).

3. 수술방법 및 수술에 따른 사망

28명중 절제술을 시행할 수 있었던 환자는 25명으

로 나머지 3명에서는 조직검사만 시행하였다.

25명에게 시행된 술식은 우엽절제술 5예, 우삼구 역 절제술 1예, 좌엽절제술 7예, 확대 좌엽절제술 3 예, 간-췌-십이지장 동시 절제술 2예, 분엽절제술 7 예를 시행하였고, 15예에서는 근치적 절제가 가능 하였다.

28명중 2예가 술후 사망하였다. 우엽절제술 시행 한 환자중 1례가 술 후 3일째 협심증으로 사망하였 으며, 조직검사만 시행한 환자중 1예는 술 후 12일 Fig.2 Cumulative survival rates according to

curability.

Fig.3 Cumulative survival rates according to reginal lymph node status.

Fig.4 Cumulative survival rates according to TNM stages.

Fig.1 Overall cumulative survival rate of intrahepatic cholangiocarcinoma.

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째 간 기능 부전으로 사망하였다.

4. 종양의 병리조직학적 소견

전체 28예를 종괴의 크기에 따라 분류하면 종양이 5cm이상인 예 17예(60.7%) 였으며 임파절의 전이 가 있은 증예는 11예(35.7%)가 있었으며 육안적 분 류상 종류 형성형이 20예(71.4%), 침윤형이 8예 (28.6%)였으며 종양세포가 고분화도를 보인 경우 가 7예(25%), 미분화를 보인 경우가 21(75%)에 있

었다.

5. 생존율 분석

전체 환자중 2명의 술후 사망예를 제외한 26예의 중앙생존기간은 17(평균, 24±6)개월 이였고 1년, 2 년 및 3년의 누적 생존율은 각각 50.8%, 32.3% 및 22.1%였다(Fig.1).

근치적 절제가 시행된 15예의 중앙생존기간은 24(평균, 34±8)개월이였고 1년, 2년 및 3년의 누적 Table 2. Correlation between p53, Ki-67 labeling index and clinicopathologic features of 28

patients with intrahepatic cholangiocarcinoma.

Factors Number of p53(+) Chi-square Ki-67 LI T-test Patients Patients Teat (Mean±SEM)

Age

≥60 16 6 16±3.7

＜60 12 4 0.82 25.2±7.2 0.24

Cell type

Well 7 2 12.0±6.9

Not well 21 8 0.65 22.8±4.4 0.23

CEA

≥5㎝ 17 6 16.3±4.8

＜5㎝ 1 4 0.95 25.9±6.0 0.22

Gross type

Mass froming 20 9 19.8±3.8

Infilterating 8 1 0.10 20.7±9.7 0.92

Hilar L/N

(+) 11 4 22.6±6.2

(-) 17 6 0.95 18.5±4.9 0.61

p53(+) means tumor cells stained by the monoclonal antibody technique were more than 10% of the total Table 1. Laboratory findings and associated diseases of 28 patients with intrahepatic cholangioca-

cinoma.

Number of Patients %

ALP≥ 100UL 28/28 100

Total bilirubin ≥ 2mg/dl 2/28 7.1

CEA ≥5ng 8/24 33.3

α-FP ≥10ng 4/20 20

CA19-9 ≥33ng 14/21 66.7

Clonorchis sinesis 12/26 46.2

IHD stone 7/28 25

GB, CBD stone 5/28 17.9

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생존율은 각각 66.6%, 44.4% 및 35.6%였으며 이중 4명은 98년 6월 기준으로 12개월, 29개월, 38개월 및 98개월째 생존하고 있다. 반면, 비근치적 수술이 시행된 11예의 중앙생존기간은 3(평균, 8±3)개월 이였으며 1년 및 2년 누적 생존율은 각각 26.7% 및

13.7%로 근치적 절제군이 비근치적 절제군에 비해 의미(p=0.001) 있게 생존율이 좋았다(Fig. 2).

임파절 전이가 있는 환자는 10예(38.5%)였으며 이들의 중앙생존기간은 5(평균, 6±2)개월이었다.

반면 임파절 전이가 없었던 16예의 중앙생존기간은 Table 3. Prognostic factors of 26 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma.

Cumulative

Factors Number of Surival rate(%/year)Median Log rank

Patients 1 2 3 Survial(months) Test

Total 26 50.7 32.3 22.1 17

Age ≥60 11 58.3 35.0 35.0 22

＜60 15 46.7 31.1 15.6 12 0.31

Sex Female 11 40 30 20 5

Male 16 58.4 33.4 25.1 18 0.89

CEA ≥5ng/ml 12 31.4 20.9 20.9 7

＜5ng/ml 11 54.6 21.8 21.8 17 0.65

CA19-9 ≥33ng/ml 13 30.1 20.5 20.5 5

＜33ng/ml 7 80 40 40 18 0.22

Size ≥5㎝ 16 47.4 27.1 20.3 12

＜ 5㎝ 10 55.5 41.6 20.8 12 0.894

Diffrentiation

Well 7 71.4 42.9 28.6 24

Not Well 19 42.6 23.4 18.9 5 0.48

Hilar LN(+) 10 11.2 0 0 5

LN(-) 16 74.1 51.8 35.5 24 0.004

Clear resection margin

Yes 15 66.7 44.4 35.6 24

No 11 26.9 13.5 0 3 0.001

Gross type

mass forming 18 42.4 24.3 18.2 5

infilterating 8 71.4 53.5 35.7 28 0.199

Clonorchis sinensis

(+) 10 57.1 22.9 22.9 17

(-) 12 50 40 20 8 0.869

IHD stone

(+) 6 50 50 33.3 12

(-) 20 50.7 25.4 16.9 17 0.368

P53 (+) 10 30 20 20 5

(-) 16 65 46.5 21.7 22 0.12

p53(+) means tumor cells stained by the monoclonal technique were more than 10% of the total

(6)

28(평균, 34±8)개월이었고 1년, 2년 및 3년 누적생 존율은 각각 74%, 51.8% 및 44.4%로 임파절 전이 가 있 었 던 환 자 들 에 비 하 여 통 계 적 으 로 의 미 (p=0.004) 있게 생존 기간이 길었다(Fig. 3).

UICC 병기에 따른 환자를 분류하면 Ⅰ기에 속한 환자는 없었으며, Ⅱ기에 11명, Ⅲ기에 4명, Ⅳa기 에 9명, Ⅳb기에 2명이 속해 있었으며 중앙생존기 간은 Ⅱ기, Ⅲ기, Ⅳa기 및 Ⅳb기에 각각 28(평균, 37±9)개월, 5(평균, 14±6)개월, 5(평균, 8±4)개월 및 3(평균, 3±0)개월로 UICC 병기에 따른 생존기 간은 통계학적으로 의미(p<0.01)가 있었다(Fig. 4).

6. 암조직에서의 p53의 발현과 Ki-67 LI의 의의

전체 환자중 10예(35.7%)에서 p53이 양성이였으 며 Ki-67은 모든 증예(100%)에서 양성이었다.

그러나, p53의 발현과 환자들의 장기 추적 성적, 종양의 크기, 종양표지자의 상승, 종양세포의 분화 도 및 임파절 전이 유무 등의 환자들이 가지는 임상 병리학적 요소들의 상관관계에 대한 조사에서는 특 이점을 발견 할 수 없었다.

Ki-67 LI는 평균 20.1(4∼68)%였으며 다른 임상병 리학적인 요소와의 상관관계를 분석한 결과 술전 CEA의 상승과 Ki-67 LI와의 관계가 통계적으로 의 미 있는(p=0.009) 이외에는 다른 요소들과는 상관 이 없었다.

7. 예후 인자 분석

수술 후 사망한 2예를 제외한 26예를 대상으로, 생 존기간에 영향을 미치는 예후인자 분석을 위해 단 변량 분석을 한 결과, 임파절의 전이 유무와 절제연 의 충분한 확보만이 의미 있는 인자 였다. 종양의 크기, 종양표지자의 상승, 세포의 분화도, 종양의 성장 양상, 동반질환 유무(간내담석, 간흡충) 및 p53의 발현 유무와 환자의 생존기간과는 연관성이 없었다.

고 안

간내담관암의 발생은 비교적 드물어 95년 발표된 대한민국 보건복지부 자료에 따르면 전체 암발생의 0.31%를 차지 하며 이 등²과 강 등³은 최근 국내 보 고에서 원발성 간암의 9%와 9.5%를 차지 한다고 보 고하고 있어 저자들이 경험한 결과와 비슷하였다.

본 연구에서는 평균 연령이 58.3세 였고 50대가

11예 60대가 9예로 50∼70세 사이의 연령군에서 호 발하여 간암의 평균 발생 연령보다 약간 높았으며 이 결과 역시 이 및 강 등^2,3의 최근 발표와 같았으며 남녀 비는 17:11로 남자가 여자에 비해 1.5배 발생 이 많았다.

간내담관암의 이제까지의 치료 성적은 간세포암 에 비해 만족스럽지 못하다.^7,8 이는 간내담관암을 시사하는 특징적인 증상이나 증후가 없어서 조기 진단이 되지 않고, 또 상대적으로 발생 빈도가 낮으 므로 해서 고 위험군에 대한 정의나 관리가 정립되 어 있지 않으며, 조기 진단법이 개발되어 있지 않기 때문으로 생각된다. 실제로 간세포암인 경우 고위 험군의 관리가 비교적 잘되고 있고, AFP이 종양 표 지자로 유용하게 사용되며, 특징적인 영상진단 소 견이 정립되어있어, 조기 진단예가 증가하는 추세 에 있다.

간내담관암과 흔히 동반되는 질환으로는 간내결 석증, 간 흡충증, 간의 낭종성 질환, 원발성 경화성 담도염 및 궤양성 대장염등이 소개되어 있으나,¹⁷본 연구에서는 간내결석증이 동반된 경우가 7예(25%), 간흡충증에 대한 피부 반응검사에서 양성 반응이 나온 경우가 12예(46.2%)였고 다른 동반질환은 찾 을 수 없었다.

간내결석증과 간내담관암과의 관계는 비교적 잘 정립되어 있다. 우리나라의 경우는 간내결석증 환 자의 4∼7%에서 간내담관암이 발생한다고 알려져 있어^2,3간내 결석증 환자의 진료시 간내담관암의 존 재 가능성에 대한 충분한 고려가 있어야 하며, 적극 적인 절제술이 고려 되어야 할 것으로 사료된다. 간 내결석증이 간내담관암을 일으키는 명확한 기전은 알 수 없으나, 많은 보고자들은 간내결석에 동반된 만성담즙 저류와 이로 인한 감염이 담관상피의 과 형성(hyperplasia)과 이형성(atypia)를 유발하고 연 이어 담관암이 생긴다고 보고하고 있다.^18-21간내결 석증 환자에서 숨어 있는 담관암을 발견하는 것은 쉽지 않은데, Sato 등²²은 간내결석증 환자에서 담관 암을 의심할 수 있는 소견으로 1)담도 조영술상 불 규칙한 협착과 폐쇄소견 및 충만결손이 있는 경우, 2) 초음파나 컴퓨터 단층 사진 촬영상 담관의 확장 과 함께 발견되는 종괴의 소견 및 간 분엽의 위축, 3) 혈관조영술상 종양의 동맥 침범 소견과 문맥의

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압박 혹은 폐쇄 소견 및 혈관 전위 소견이 보이는 경우를 제안 하였고, Chen 등¹⁸은 이에 더하여 수술 시 mucobilia의 소견이 보이거나 술중 담도경 검사 에서 이상 소견이 보이는 경우에 동결 조직검사를 시행하며 적극적 절제술을 시행할 것을 권유 하였 다.

1956년 Hou²³가 간내담관암의 발생이 간흡충증과 관계가 있다고 보고한 이래 동남아시아에서 흔한 clonorchis sinensis, opisthorchis japonicum과 opisthorchis viverrini가 연관성이 있다고 입증되었 다. 우리나라의 경우는 Clonorchis sinensis가 문제 가 되며, 이환율은 1970년대에는 7∼12%로 지역에 따라 다르게 보고되어 있으나⁴ 근간에는 이환율이 점점 감소되는 추세에 있다. 그러나, 당시 가장 많 은 유병율을 보인 경상북도 지방에는 아직도 전체 인구의 7.7%가 대변검사에서 clonorchis sinensis의 유충이 발견되고 있고 피부 반응검사에서는 27.6%

에서 양성 반응이 나타난다고 보고 되어있어⁵본 연 구 기관이 속한 지역에서는 clonorchis sinensis에 대한 예방 및 치료가 간내담관암의 발생억제에 도 움을 주리라 생각된다.

간내담관암의 진단에 특이성을 보이는 검사는 없 으나 종양 표지자 중 CA 19-9가 유용하다고 알려져 있다. Jalanko 등²⁴은 73%, Kawarada 등²⁵은 81.4%, Ker 등²⁶은 61.1%, 국내의 이²등은 50%의 환자에서 혈청 CA 19-9의 양성율을 보고하고 있다. 본 조사 에서도 혈청 CEA가 33.3%, AFP가 20%의 양성율을 보인 반면 혈청 CA 19-9는 66.7%의 환자에서 상승 되어 있어 CA 19-9가 유용한 종양 표지자 임을 알 수 있었다.

간내담관암에 대한 방사선 치료나 항암화학 치료 는 단독은 효과가 없는 것으로 알려져 있고 간이식 의 시도 또한 효과 없어, 현재의 치료 수준으로는 간내담관암의 가장 좋은 치료는 근치적 절제술로 생각된다. 강 등³은 근치적 절제술을 시행한 환자군 에서의 3년 누적 생존율을 49.1%, 중앙생존 기간을 42.3개월로 보고한 반면 비근치 절제술 시행한 환 자군에서는 3년 누적 생존율을 11.7%, 중앙 생존기 간을 10.6개월로 보고 하였으며 Cherqui 등²⁷은 근 치적 절제군의 1년 및 2년 누적 생존율을 100%로 보고 하고 비근치적 수술군에서는 1년, 2년 누적 생

존율은 48%, 10%로 각각 보고 하고 있어 근치적 절 제술의 중요성을 뒷받침 해주고 있다. 본 연구에서 는 전체 환자중 58.6%에서 근치적 절제술을 시행 할 수 있었으며, 이들의 중앙 생존 기간은 24(평균, 34±8)개월 이였고, 1년, 2년 및 3년 누적생존율은 각각 66.6%, 44.4% 및 35.6%였다. 이에 반해, 비근 치적 수술이 시행된 환자들의 중앙 생존기간은 3(평균, 8±3)개월 이였으며, 1년 및 2년 누적 생존 율은 각각 26.7% 및 13.4% 였다. 대상 환자의 35.7%에서 임파절의 전이가 있었고, 종양의 크기가 5cm 이상인 경우가 65.3%, UICC 병기 Ⅳ에 속한 환자가 42.3%임을 감안하면 절망적인 결과는 아니 라고 생각한다. 본 연구 포함된 증예중 술중 임파절 전이가 확인된 2예의 환자에서 간-췌-십이지장 합 병절제술을 시행하였으나 결과는 좋지 않았다. 이 중 1예는 술후 6개월에 국소재발로 사망하였으며, 나머지 1예는 술후 8개월에 폐전이로 사망하였다.

비록 저자들의 결과는 좋지 않았지만 증예 수가 작 으므로, 간내담관암 환자에서 타장기 합병절제를 포함한 광범위 임파절 곽청술의 의미를 규명하기 위해서는 더 많은 시도가 따라야 할 것으로 생각되 며, 이와 동시에 수술전후 보조요법을 이용한 집합 적 치료에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.

최근에는 분자생물학의 발전으로 세포의 apopto- sis와 주기조절의 실패가 암을 발생시킨다는 것이 증명되고 이를 치료에 응용하려는 노력이 활발하 다. 간내담관암인 경우는 타 장기의 암에 비해 상대 적인 발생 빈도가 낮아 타 암종에 비해 암의 발생과 전파에 관여하는 유전자의 결손과 과발현 및 변이 에 관한 연구가 많지는 않으나, p5,^39-11K-ras onco- gene,¹¹ MET(c-met-encoded receptor for hepato- cyte growth factor)¹² 및 Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia 2)¹³의 과발현 등이 간내담관 암의 발생과 관련이 있다고 보고 되어 있으나 각 보 고 자에 따라 결과의 차이가 있다.

Rizzi 등⁹은 경화성 담관염에 의해 생긴 간내담관 암에서 p53 단백의 발현이 78.5%에서 관찰 된다고 보고 하였으나, 경화성 담관염의 발생이 거의 없는 동양권의 Ohashi 등¹⁰은 19%로 보고하고 있고, Kiba 등¹¹은 일본인에서 33%, 태국인에서 35%로 보 고하고 있어 저자들의 35.7%와 비슷하여 간내담관

(8)

암의 발생 원인이 p53 단백의 발현율에 영향을 미 치는 것으로 예상된다.

p53 단백발현이 종양세포의 생물학적 활성도와 환자의 예후와 관련이 있다는 보고가 있어 저자들 은 종양세포의 생물학적 활성도를 알기위해 Ki-67 LI를 측정하고 p53 단백의 발현과 함께 대상환자의 장기 추적 성적, 종양의 크기, 종양표지자의 상승, 종양세포의 분화도 및 임파절 전이 유무 등과의 관 계를 분석하였다. 분석 결과, p53 단백의 발현과 다 른 임상병리학적 요소와의 유의한 관계는 발견 할 수 없었으며, Ki-67 LI도 술전 CEA의 상승과 Ki-67 LI와의 관계가 통계적으로 의미 있는(p=0.009) 이 외에는 다른 요소들과는 상관이 없어서 이에 대해 정확한 결론을 내릴 수 없었다.

요 약

간내담관암은 간내담관 제 2차 분지부 이후의 담 관 상피세포에서 기원하는 악성 선종으로 최근 영 상진단법의 발달에도 불구하고 조기진단이 어려워 발견 당시 이미 절제가 불가능한 경우가 많아 예후 가 매우 불량하나 현재까지는 외과적 절제만이 유 일한 근치적 치료법이다. (목적) 저자들은 간내담관 암의 수술적 치료성적과 예후에 영향을 미치는 인 자를 알아보고자 본 연구를 시행하였다. (대상 및 방법) 1990년 1월부터 1997년 6월까지 영남대학교 의과대학 외과학교실에서 간내담관암으로 진단받 고 수술을 시행한 28명의 환자를 대상으로 연령 및 성별분포, 임상증상, 검사소견, 수술방법 및 성적, 수술소견 및 동반질환과의 관계를 후향적으로 조사 하고 조직에서의 p53 발현양상 및 Ki-67 LI(labeling index)를 검사하고 이들이 가지는 임상병리학적 의 미를 분석하였다. (결과) 평균 연령은 58.3(40∼77) 세였고 남녀비는 17:11이였다. 우상복부의 통증이 60.7%로 가장 많은 임상증상이었고 이외에도 복부 종괴, 체중감소, 발열, 간종괴, 황달 등의 증상이 있 었다. 종양 표지자중 CA 19-9가 66.7%, CA 125는 45%, CEA는 33%, AFP이 20%에서 각각 상승되어 있어 간내담관암에서는 CA 19-9가 가장 민감한 종 양 표지자 임을 알 수 있었다. 동반된 질환은 간흡 충증이 12예, 간내결석증이 7예, 총담관 결석증혹 은 담석증과 동반된 경우가 5예가 있었다. 종양의

육안형을 종류형성형(mass forming type)과 침윤 형(infilterating type)으로 나누었을 때 종류형성형 이 20예(71.4%), 침윤형이 8예(28.6%)였다. 수술방 법으로는 우엽절제술 5예, 우삼구역절제술 1예, 좌 엽절제술 7예, 확대 좌엽절제술 3예, 구역 절제술이 7예, 간-췌 십이지장 병합절제술 2예가 시행되었으 며 절제가 불가능한 3예에서는 조직 생검만을 시행 하였다. 절제술을 시행한 전예를 대상으로 림프절 곽청술을 시행하였으며, 42.3%에서 림프절 전이가 있었다. 조직에서 p53의 양성발현율은 35.7%였으 며, Ki-67 LI는 평균 20.1(4∼68)%였다. p53 및 Ki- 67 LI와 간내담관암의 임상병리학적 요소와의 상관 관계의 분석에서는 Ki-67 LI의 상승과 CEA의 상승 이 통계학적으로 의미(p=0.009)있는 이외에는 다른 연관성은 없었다. 근치 절제술은 15예의 환자에서 시행할 수 있었고 평균 생존기간은 34개월이었고, 1년, 2년, 3년 생존율은 각각 66.6%, 44.4%, 35.6%

이었으며 비근치술을 시행한 11예의 평균 생존기간 은 8개월이었고 1년, 2년 생존율은 각각 26.7%와 13.4%였으며 3년이상 생존한 예는 없었다. 예후에 영향을 미치는 인자로 림프절 전이, 종양의 크기, 종양의 육안 분류형, 근치절제 유무, p53의 발현 및 Ki-67 LI 등을 조사한 결과 림프절 전이(p=0.004)와 치유절제만(p=0.001)이 의미가 있었다. (결론) 간 내담관암 환자에서는 장기 생존을 위한 근치술을 위해 국소 림프절 곽청술을 겸한 간절제술이 시행 되어야 할 것으로 사료되며, 질병특유의 증상이나 증후가 없어서 조기진단이 어려우므로, 간흡충증과 간담도계의 결석증으로 진단된 환자의 진료시 간내 담관암을 염두에 두어야 겠다. 술후 예후에 영향을 미치는 인자로 림프절 전이와 치유절제가 의미가 있었으며 종양의 크기, 조직의 분화도, p53과 Ki-67 LI 등에 대한 의미는 추후 더 많은 분석이 따라야 할 것으로 사료된다.

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