Expansion of Indications for Liver Transplantation for the Patients with Hepatocellular Carcinoma

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서 론

간세포암에 대한 치료는 수술적 절제 외에도 경동맥 화 학색전술, 경피적 에탄올 주입술, 고주파소작술 등 다양한 방법으로 시도되고 있으며 절제 가능한 경우 외과적으로 절제하는 것이 표준 치료법이다.¹ 그러나, 간경변이 심한 환 자들은 수술의 위험성 때문에 절제술을 시행 받지 못하는 경우가 많으며, 절제술이 성공적으로 시행된 후에도 잔존 간으로부터의 또 다른 암 발생의 가능성이 남아있게 된다.

실제로 많은 환자들은 이러한 기저 간경변으로 인해 간세 포암의 치료방법에 있어서, 특히 완치라는 최종 목적에 있 어서 큰 제한점을 가질 수밖에 없다. 이런 관점에서 기저 간경변과 간세포암을 함께 치료할 수 있는 방법으로 간이 식술이 대두되었으며 1990년대에 많은 연구들이 이 치료법 에 대한 고무적인 결과를 발표하면서^2-5 간세포암 환자의 간 이식은 점점 효과적인 치료법으로 인정되고 있다.

그러나, 간세포암에 대한 간이식은 암의 재발이라는 문 제점 때문에 단순 간경변과는 달리 폭넓은 적용에 장애를 받고 있다. 이식 장기 수여자의 수효는 절대적으로 부족하 고 이식 후 시행되는 면역억제요법은 오히려 암의 재발을 더욱 가속화시키기 때문에^6,7 간세포암에 대한 간이식이 타 당성을 얻기 위해서는 조심스러운 환자의 선택이 필요하 다. 이러한 시각에서 간이식 적용의 상한선을 결정하려는 노력이 많은 연구가들에 의해 시도되어져 왔고 간이식을 적용할 수 있는 간세포암의 수와 크기에 대해 많은 상이한 결과들이 제기되었다.^3,8-10 United Network of Organ Sharing (UNOS)는 1996년 이탈리아의 Milan에서 제기한 간이식 적 용 척도를 채택하였고 이것이 이른바 Milan 척도로서⁶ -단 일 종괴로 5 cm 이하, 세 개 이하의 종괴로 최대 크기 3 cm 이하- 현재까지 가장 널리 사용되고 있는 간세포암의 간 책임저자：서경석, 서울시 종로구 연건동 28번지

ꂕ 110-744, 서울대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 02-2072-3789, Fax: 02-745-2282

E-mail: [email protected]

Expansion of Indications for Liver Transplantation for the Patients with Hepatocellular Carcinoma

Hae Won Lee, M.D., Kyung-Suk Suh, M.D., Jai Young Cho, M.D., Nam-Joon Yi, M.D., Choon Hyuck Kwon, M.D., Yong Beom Cho, M.D. and Kuhn Uk Lee, M.D.

Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Purpose: Liver transplantation (LT) offers the only chance to

Methods: 55 patients with HCC who were treated with LT

Hospital mortalities were excluded from the study and 46 patients were finally investigated. Their mean age was 51.2±

7.0 years. LDLT was performed in 34 patients and CDLT was performed in 12 patients.

Results: The median follow-up duration was 16.3 months

Conclusion: In LDLT, we can expect that the Milan criteria

간세포암에 있어서의 간이식 적응증의 확장

서울대학교 의과대학 외과학교실

이해원․서경석․조재영․이남준․권준혁․조용범․이건욱

further increasing the risk of recurrence. (Korean J HBP

Surg 2004;8:217-224)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Key Words: Liver Transplantation

Carcinoma, Hepatocellular 중심 단어: 간이식, 간세포암, 적응증

이식 적용 기준이다. 그러나, 최근에는 생체 간이식의 중요 성이 높아지면서 환자 선택의 기준도 변화가 불가피하게 되었다.

간세포암의 치료로써 사체 간이식술이 제기된 후 효과적 인 치료법으로써 각광을 받아왔으나 공여장기의 절대적인 부족현상은 큰 제한점을 가져다주었다. 실제로 사체 장기 대기 기간 중 병의 악화로 간이식 적용한계를 넘어서게 되 는 경우가 30%까지 보고되었다.¹¹ 장기를 기다리다 치료를 받지 못하고 간이식 대상 명단에서 탈락해버리는 환자의 빈도가 높게 나타나면서 그 대안으로 생체 간이식에 관심 이 모아지게 되었으며 최근에는 점차 그 비중이 커지고 있 다. 그러나, 현재의 Milan 척도는 사체 간이식을 바탕으로 제기된 척도로서 ‘장기의 사회적 공유’라는 개념에 초점이 맞추어져 있기 때문에 생체 간이식의 관점에서는 적응증을 지나치게 제한하는 측면이 있다. 따라서, 생체 간이식에서 는 재발률이 크게 증가하지 않는 한 이식적용의 폭을 확장 해야 한다는 의견이 있어 왔다.^11,12

본 연구는 여러 가지 환자 요인 및 병리 요인이 종양의 재발에 미치는 영향을 분석하고 간이식 환자에서 Milan 척 도를 확장할 수 있는 지를 연구하였다.

방 법

1997년 7월부터 2003년 6월까지 서울대학교병원에서 간 이식을 시행받은 환자로 이식 시행 전 간세포암으로 진단 받았거나 수술 후 조직검사에서 간세포암이 발견된 경우는 총 55명이 있었다. 그 중 이식 시행 후 한달 이내 사망한 9명의 병원사망 예를 제외하고 46명의 환자를 연구 대상으 로 하였다. 남자가 36명(78%), 여자가 10명(22%)이었고, 60 세 이상이 6명(13%)으로 최저 40세에서 최고 66세까지 평 균연령은 51.3±7.1(평균±표준편차)세였다. 46명 중 중복 이식을 시행받은 경우는 없었으며 생체간이식을 시행받은 환자가 34명(74%)이었고 사체간이식을 시행받은 환자가 12 명(26%)이었다. 41명은 B형간염에 의한 간경화가 있었고, 1명은 C형간염에 의한 간경화가 있었으며, 3명은 B형 및 C형 간염이 동시에 있었고, 1명은 B형 및 C형과 관련이 없 었다. TNM 병기¹³에 따라서는 I기가 27명(58.7%), II기가 16 명(34.8%), IIIA기가 3명(6.5%)이었고, 수술 전 간기능 상태 는 Child-pugh A군이 5명(11%), B군이 13명(28%), C군이 28 명(61%)이었다.

이식 전 치료는 경동맥 화학 색전술을 24명에서 시행하 였고 경피적 에탄올 주입술 6명, 고주파 소작술 1명, 수술적 절제 2명, 수술 중 항암치료를 2명에서 시행하였다. 2가지 치료를 받은 경우가 9명 있었으며, 3가지 이상 치료를 받은 경우는 없었고, 아무 치료도 시행받지 않은 환자가 20명 있 었다(Table 1).

4명의 환자는 병리 조직검사상 미만성이었고 이 네 경우

를 제외하면 환자 1인당 1.60±0.99개의 종괴가 발견되었 다. 최대 종괴의 직경은 3.14±3.62 cm였다.

면역억제제로는 타크로리무스나 시클로스포린과 스테로 이드를 병용하여 사용하였고 일부에서는 mycophenolate mofetil (MMF)를 추가로 사용하였다. 영상검사에서 재발이 의심되는 경우에는 단기간 재검사를 통하여 재발을 진단하 였고 재발 장기가 간인 경우 경동맥 조영술을 이용하여 진

Table 1. Demographic data of patients who underwent liver transplantation for hepatocelluar carcinoma

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Characteristics Number of patients (total=46) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Age (years) 40∼66 (mean, 51.3)

Follow-up period (months) 2.9∼78.8 (median, 16.25) Sex

Male 36 (78%)

Female 10 (22%)

Donor

Cadaveric 12 (26%)

Living 34 (74%)

Serology

HBV* 41 (89%)

HCV^† 1 (2%)

Both HBV and HCV 3 (7%)

Neither HBV and HCV 1 (2%) Child-pugh class

A 5 (11%)

B 13 (28%)

C 28 (61%)

TNM stage^‡

I 27 (59%)

II 16 (35%)

IIIA 3 (7%)

IIIB 0 (0%)

IV 0 (0%)

Milan criteria

Meet Milan 34 (74%)

Exceed Milan 12 (26%)

Previous therapy

TACE^§ 24 (52%)

PEI^∥ 6 (13%)

RFA^¶ 1 (2%)

Resection 2 (4%)

Intraoperative chemotherapy 2 (4%)

None 20 (43%)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

*HBV = hepatitis B virus; ^†HCV = hepatitis C virus; ^‡TNM stage

= tumor-node-metastasisn stage; ^§TACE = transarterial chemo- embolization; ^∥PEI = percutaneous enthanol injection; ^¶RFA = radio-frequency ablation.

단에 도움을 얻었다. 조직검사는 접근 가능한 일부 경우에 서만 행하였다.

통계적 처리는 SPSS (11.0 for Windows)를 이용하였다.

Kaplan-Meier method를 이용하여 생존율 및 무병 생존율을 측정하였고 Log rank test를 통해 여러 요인에 따른 차이를 비교하였다. 다변량 분석에는 Cox regression test를 이용하 였다. p값 0.05 미만을 통계적으로 유의한 것으로 판단하였 다.

결 과

전체 환자의 관찰기간 중앙값은 16.3개월(2.9∼78.8개월) 이었고 추적 관찰 기간 중 탈락자는 없었다. 관찰 기간 중 사망자 수는 총 10명(22%)이었다. 이들 중 1명은 간세포암 의 재발없이 폐렴에 의한 급성호흡부전 증후군으로 사망하 였으며 나머지 9명은 모두 간세포암의 재발로 사망하였다.

관찰 기간 중 총 10명(22%)에서 간세포암이 재발하였다 (Table 2). 수술에서 재발까지는 평균 4.8±2.9개월이 걸렸 다. 최소 1.8개월, 최대 11.2개월이었으며 모두 1년 이내에 재발하였다. 재발 장기는 골격계 재발이 가장 흔한 것으로 나왔고(70%), 그 다음이 간(50%), 폐(40%)의 순이었다. ‘6 번’ 환자는 처음에 비장의 단일 종괴로 발견되어 비장절제 술을 받았으며 이후 간과 장간막, 복벽 등에 다발성 전이가 발견되었다.

재발된 환자 중 비장절제술을 받은 1예와 상부위장관 내 시경으로 조직검사를 시행한 1예만이 조직검사를 통해 진 단되었고 다른 경우는 반복적인 전산화 단층촬영 및 자기 공명영상, 양전자 단층촬영, 골스캔, 경동맥 조영술 등을 통 하여 진단되었다.

재발한 10명 중 현재까지 9명(90%)이 사망하였다. ‘10번’

환자는 현재 생존 중이며 재발이 발견된 후 9.1개월이 지난 상태다. 재발이 발견된 후 사망하기까지의 시간은 최소 1.1 개월에서 최대 32.2개월로 평균 9.6±9.2개월이었다.

전체 환자의 3년 생존율은 75.1%이었고(Fig. 1), 3년 무병 생존율은 77.6%이었다(Fig. 2).

Milan 척도를 만족하는 환자는 34명으로 그 중 3명이 재 발하여 3년 무병 생존율은 90.8%였다. 반면 Milan 척도를 벗어나는 12명 중에서는 7명이 재발하여 3년 무병 생존율 41.7%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p＜0.01)(Fig. 3).

기존의 Milan 척도보다 영역을 확장하여 단일 종괴로 직 경 6 cm 이하, 3개 이하의 종괴로 최대 직경 5 cm 이하, 5개

Table 2. Characteristics of patients who had recurrence

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

Time to Metastatic sites

TNM Child-pugh

Sex Age recurrence ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

stage class

(months) Liver Lung Bone Adrenal Brain Spleen LNs Other ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

1 M* 47 III C 4.3 + +

2 F^† 50 II B 5.0 +

3 M 65 IV B 2.8 + + +^†

4 M 61 IV A 1.8 + + + +

5 M 59 IV B 2.4 + +

6 M 42 III B 7.9 + + +^§

7 M 66 IV A 5.2 + + + +

8 M 45 III B 11.2 +

9 M 43 II A 3.0 + +

10 M 55 II C 4.0 + + +

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

*M = male; ^†F = female; ^‡ = The masses were detected by esophagogastroduodenscopy in esophagus, stomach and duodenum and all were diagnosed hepatocellular carcinoma pathologically; ^§ = multiple metastasis in mesentery and abdominal wall.

Fig. 1. Overall survival rate of patients who underwent liver transplantaion for hepatocellular carcinoma. 3-year Overall survival rate of patients who underwent LT for HCC was 75.1%.

이하의 종괴로 최대 직경 3 cm 이하까지를 새로운 척도로 설정하여 보았을 때, 기준을 만족하는 범위 내에서 재발한 환자는 총 40명 중 4명으로 3년 무병 생존율은 89.7%로 나 타났고, 이는 Milan 척도를 만족하는 환자군의 90.8%와 거 의 동일하였다. 반면 새 척도도 벗어나는 환자는 총 6명으 로 모두 재발하였다(Fig. 4).

새 척도에 부합하며 재발한 4명 중 3명은 Milan 척도를 만족시키는 환자들이었으며 Milan 척도는 벗어나지만 새 척도를 만족시키는 환자 6명 중에서는 1명이 재발하였다 (Fig. 5). 해당 환자는 47세 남자로 병리조직검사 상 저분화 도의 간세포암이었다. 저 분화도 암의 경우는 총 6명이 있 었으며 모두가 재발하였다.

다양한 요인과 무병 생존율과의 연관성을 알아보았을

때, 환자의 연령이 60세 미만인 경우(p=0.04), 종괴의 수가 3개 이하인 경우(p＜0.01), 최대 종괴의 직경이 5 cm 이하인 경우(p＜0.01), 알파 태아단백이 300 미만인 경우(p＜0.01), TNM 병기가 I기나 II기인 경우(p=0.03), child-pugh class가 C군인 경우(p＜0.01), 병리 조직검사상 혈관 침습이 없었던 경우(p=0.03)와 간세포암이 고분화도나 중등분화도를 보였 던 경우(p＜0.01)에서 통계적으로 유의하게 높은 무병 생존 율을 보였다(Table 3). 그러나, 다변량 분석을 시행하였을 때에는 분화도가 고분화도나 중등분화도를 보였던 경우(p

＜0.01)에서만 통계적으로 유의하였다(Table 4).

Fig. 2. Disease-free survival rate of patients who underwent liver transplantaion for hepatocellular carcinoma. 3-year diease-free survival rate of patiens who underwent LT for HCC was 77.6%.

Fig. 3. Disese-free survival rate according to the Milan criteria.

3-year diease-free survival rate of whom met the Milan criteria was 90.8% and significantly superior to that of whom exceed the Milan criteria, 41.7% (p=0.03).

Fig. 4. Disease-free survival rate according to the new expandable criteria. 3-year diease-free survival rate of whom met the new expandable criteria was 89.7%, similar to that of whom met the Milan criteria, whereas all patients who exceeded the new ex- pandable criteria experienced the tumor recurrence.

Fig. 5. New expandable criteria. Additionally seven patients were included in the indication according to the new expandable criteria, but only one patient of them experienced the tumor recurrence.

고 찰

절제가 불가능한 간세포암과 간기능의 심각한 저하가 동 반된 간세포암에 대해서는 현재 간이식이 주된 치료 방침 으로 인식되고 있다.¹² 1990년대 초반부터 많은 연구들에 의 해 조기 간세포암의 치료로 간절제술과 간이식술이 비교되

면서 간이식을 통한 간세포암의 치료에 많은 관심이 모아

졌다.^1,14,15 그러나, 이식간 공여자가 절대적으로 부족하기

때문에 간이식이 간세포암의 합리적인 치료로써 자리잡기 위해서는 적절한 환자의 선택이 필요했다. 1996년 Mazzaferro 등³은 이른바 Milan 척도를 제시하여 간세포암의 간이식 적 용 한계점을 정하였고, 이는 현재까지 가장 널리 수용되어 지고 있다.^5,12,17 Mazzaferro 등³의 연구에서 Milan 척도를 만 족하는 환자군과 Milan 척도를 넘어서는 환자군의 4년 무병 생존율은 각각 92%, 59%로 유의한 차이를 보였다(p=0.002).

Yao 등¹⁷의 연구에서도 동일 기준을 적용하였을 때 1, 2, 5년 생존율이 각각 91%, 81%, 72%와 71%, 71%, 57% 로 차이를 보였고(p=0.12), Kaihara 등¹²의 보고에서도 2년 무병생존율 이 87%, 76%로 차이를 보였다. 본 연구에서도 이와 같은 이식 결과의 차이를 뒷받침해 주었다. 본 연구에서 Milan 척도를 만족하는 환자군의 3년 무병 생존율은 90.8% 였던 반면 Milan 척도를 벗어나는 환자군의 무병 생존율은 41.7%

로 유의한 차이를 보였다(p＜0.01).

한편, Milan 척도를 넘어서는 경우에도 절반에 가까운 환 자가 재발을 하지 않았다. 이는 재발의 위험성을 크게 높이 지 않으면서 환자 선정의 기준을 보다 넓힐 수 있다는 가능 성을 보여준다. 최근에는 이러한 관점에서 이식 적용의 척 도를 확장하려는 많은 연구들이 이루어지고 있으며, 특히 점점 비중이 높아지고 있는 생체 간이식은 공여자와 수혜 자 간의 특수한 관계 및 합의에 의하여 이식이 이루어지기 때문에 더 이상 사체간 이식에 기초한 Milan 척도가 간이식 의 절대적 기준일 수는 없다.

2001년 Yao 등⁸은 간세포암의 간이식술 후 생존율에 영 향을 미치는 요인들을 분석하고 이들 중 다변량 분석 상 의미 있는 T4 병기와 전체 종괴 직경의 합을 바탕으로 이른 바 UCSF (University California San Francisco) 척도를 발표하 였다. Milan 척도보다 확장된 ‘단일 종괴로 6.5 cm 이하, 3개 이하의 종괴로 최대 종괴의 직경이 4.5 cm 이하이며 전체 종괴 직경의 합이 8 cm 이하’라는 새로운 선택 기준으로 Table 3. Relationship between various factors and hepatocellular

recurrence

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ 3-year disease free survival probability Factor Recurrence/Total ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Rate p-value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Donor

Cadaveric 2/12 83% 0.558

Living 8/34 76%

Age (year)

＜60 7/40 82% 0.041

≥60 3/7 50%

Sex

Male 9/36 74% 0.302

Female 1/10 90%

Number of nodules

≤3 6/40 85% 0.002

＞3 4/6 33%

Size of nodules (cm)

≤5 7/42 83% 0.001

＞5 3/4 25%

Child-pugh class

A or B 8/18 55% 0.003

C 2/28 93%

AFP

＜300 5/38 86% 0.000

≥300 5/8 38%

TNM stage

I or II 8/43 81% 0.032

III or IV 2/3 33%

Vascular invasion

(+) 2/3 33% 0.027

(-) 8/43 81%

Capsule

(+) 2/11 82% 0.665

(-) 8/35 77%

Differentiation

W/D* or M/D^† 4/33 88% 0.000

P/D^‡ 6/6 0%

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

*W/D = well differentiated; ^†M/D = moderately differentiated;

‡P/D = poorly differentiated.

Table 4. Multivariate analysis of factors for hepatocellular recurrence ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

Factor p-value

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Age (year) ≥60 NS*

Number of nodules ＞3 NS

Size of nodules (cm) ＞5 NS

Child-pugh class NS

AFP ≥300 NS

TNM Stage III or IV NS

HCC with vascular invasion NS

Poorly differentiated HCC 0.000

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

*NS = not significant.

90%, 75.2%의 1년, 5년 생존율을 얻었다. 이는 기준을 벗어 나는 환자군의 1년 생존율 50%에 비해 유의하게 높았다 (p=0.0005).¹⁷ Marsh 등¹⁸은 현행의 병리적 TNM 병기가 간세 포암의 이식 후 예후를 제대로 반영하지 못함을 보이고 예 후를 보다 잘 반영하는 새로운 TNM 병기를 제시하였고, 이 에 뒤이어 변경된 TNM 병기를 바탕으로 I기에서 IIIB까지 를 이식 적용의 대상으로 하는 Pittsburgh 척도의 연구 결과 를 발표하였다. 기존의 Milan 척도를 벗어나는 환자 중 49%

가 Pttisburgh 척도에 따라 이식 적용의 대상으로 편입되었 고 이들 145명 중 절반에 가까운 72명은 평균 3.3년의 관찰 기간동안 재발이 없었다.¹⁹

본 연구에서도 Milan 척도를 넘어서나 재발이 되지 않았 던 환자들의 분포를 바탕으로 새로운 환자 선택의 기준을 결정하였다. 단일 종괴에서는 6 cm 이하, 3개 이하의 종괴 에서는 최대 5 cm 이하, 5개 이하의 종괴에서는 최대 3 cm 이하까지로 기준을 확장하여 이 범주에 들어가는 간세포암 을 모두 간이식의 대상으로 포함시킴으로써 Milan 척도를 넘어섰던 환자 12명 중 6명(50%)이 새로 이식 대상으로 편 입되었고, 이들 중 단 1명에서만 재발이 있었다. 확장된 척 도를 만족하는 환자군의 1년 무병 생존율은 89.7%로 Milan 척도를 만족하는 환자군과 거의 차이가 없었다.

그러나, 이식 대상 환자의 선택 기준을 확장하는 데에는 몇 가지 문제점이 있다. 그 중 한 가지는 Pittsburgh 척도나 UCSF 척도가 이식술에 의해 절제된 간의 병리적 검사 결과 를 바탕으로 세워진 기준이라는 점이다.²⁰ 최신의 진단 장비 를 사용한다 하더라도 1 cm 이하의 종괴나 현미경적 혈관 침습을 진단하지 못함으로써 병기가 실제보다 낮게 평가되 는 경우는 거의 항상 존재한다. 따라서, 병리적 결과를 바탕 으로 얻은 진단 기준을 수술 전 방사선학적 검사에 적용할 경우 확장된 기준보다도 더 진행된 간세포암 환자에게 이 식이 시행되는 경우가 적지 않을 것이며 이는 이식의 결과 를 예상했던 것보다 더 악화시킬 수 있다.²⁰

또 한 가지는 문제점은 뇌사자의 장기 수효가 절대적으 로 부족하다는 점이다. 현행의 척도를 벗어나는 환자에게 뇌사자의 간이 이식 될 경우 30∼50%까지 장기 생존을 기 대할 수 있으며 이는 개인적으로 유효한 수준이 될 것이다.

그러나, 이 장기가 다른 환자에게 제공되어 질 경우에는 훨 씬 더 좋은 결과를 얻을 수도 있다는 점에서 도덕적, 경제적 문제에 부딪히게 된다.²¹ 본 연구의 확장된 이식 적용 척도 또한 이러한 문제점들을 피할 수 없다. 따라서 당장 전체의 환자들에게 확장된 척도를 적용하는 데에는 무리가 있으 며, 척도의 보편화를 위해서는 향후의 보다 축적된 결과가 필요할 전망이다. 그러나, 생체 간이식에 있어서는 상황이 다르다. 생체 간이식은 사체 간이식과는 달리 공여자의 특 정 환자에 대한 공여 의지가 강하며 따라서 해당 이식을 포기하여도 다른 환자에게 기회가 주어질 수 없기 때문에 이식 대상을 확장한다 하더라도 앞서 밝힌 바와 같은 도덕

적, 경제적 문제점을 극복할 수 있다.¹²

생체 간이식의 시작은 공여 장기의 부족 현상에 따른 대 안에서 비롯되었다. 뇌사자 장기의 수효가 부족한 가운데 간세포암의 간이식 적용이 보편화되면서 이식을 기다리는 간세포암 환자들은 점차 증가하였다. 그러나, 그만큼 대기 기간이 길어지면서 대기 기간 중 병의 악화로 이식 대상에 서 탈락되는 경우가 적지 않았다. 이런 문제점의 해결을 위 해 생체 간이식이라는 분야에 점차 관심이 증대되었고 여 러 연구에서 생체 간이식이 뇌사자 간이식에 비해 기대 여 명을 증대시키고 비용-효과(Cost-effectiveness)면에서도 우 월할 수 있음을 보임으로써,^11,22 간이식의 새로운 대안으로 써 자리를 확고히 하게 되었다. 특히 생체 간이식은 공여자 와 수혜자의 특수한 관계를 바탕으로 적극적인 간이식 적 용의 타당성을 제공해 줌으로써 이식 대상 확대의 주된 방 편으로 거론되고 있다. Gondolei 등²³은 사체 간이식의 평균 대기 시간이 459일로 생체 간이식의 62일에 비해 크게 차이 나는 점과 생체 간이식을 시행받은 환자의 53%가 현행의 척도를 벗어났지만 2년 무병 생존율이 74%을 보인 점을 들 어 적극적인 생체 간이식의 적용을 공여자 부족의 해결 방 안으로 제시하였다. Kaihara 등¹²은 그의 연구에서 생체 간 이식 적용의 폭을 크게 확대하여 간외 전이나 뚜렷한 혈관 침습만 없다면 이식의 대상으로 하였고, 56명의 생체 간이 식에서 54.6%의 3년 생존율과 68.3%의 3년 무병 생존율을 얻었다. 그리고, 대부분의 환자는 이식이 아니면 3년 생존 을 기대하기 힘든 상황이었으므로 수용 가능한 결과로 평 가하였다. 물론 생체 간이식의 적용을 위해서는 공여자의 건강이라는 중대한 문제가 추가적으로 해결되어야 한다.

앞으로 더 많은 연구와 장기간의 추적 관찰이 요하겠지만 현재까지 많은 연구에서 공여자의 사망 예를 보고하지 않 고 있으며, 대부분의 공여자들이 수술 이전의 직장 및 생활 패턴으로 돌아갔고, 특히, 가족간의 관계가 더욱 좋아진 것 으로 보고하고 있다.^24-26

우리나라에서는 특히 생체 간이식이 차지하는 비중이 매 우 크며 본 연구에서도 74%를 차지하고 있다. 그리고, 아직 까지 공여자의 사망 예는 없었다. 앞서 밝힌 바와 같이 척도 의 보편적 확장은 아직 당위성을 얻기 힘들다. 하지만, 본 연구에서 ‘단일 종괴로 직경 6 cm 이하, 3개 이하의 종괴로 최대 직경 5 cm 이하, 5개 이하의 종괴로 최대 직경 3 cm 이하’의 확장된 척도가 89.7%의 무병 생존율을 보인 점을 바탕으로 생체 간이식에만 국한하여 적극적인 적용을 시행 한다고 하더라도 상당한 이식 기회가 증대하리라 생각한 다. 그리고, 확장된 생체 간이식의 연구를 바탕으로 경험이 축적된다면 향후 사체간이식을 포함하는 확장된 척도의 보 편적 적용도 가능하리라 생각한다.

본 연구의 다변량 분석 결과는 간세포암의 분화도만이 간이식 후 간세포암의 재발에 유의한 영향을 주는 요인임 을 보여 주었다. 간이식 적용의 대상 규정을 어떻게 할 것인

지에 대한 고민은 간이식 후의 결과를 어떻게 예측할 수 있을 것인가로 이어져 다양한 환자 인자 및 종양 인자들과 재발과의 관련성에 대한 많은 연구들이 시도되어 왔다. 가 장 많은 보고에서 재발 위험인자로 알려 진 것은 혈관의 침습이다.^27-29 그러나, 본 연구에서는 혈관 침습은 단변량 분석에서는 의미 있는 인자였지만 다변량 분석에서는 유의 한 독립 인자에서 제외되었다. 반면 몇몇 연구에서 보여진 바와 같이^28-30 저분화도의 간세포암이 재발에 가장 강력한 영향을 미치는 인자로 분석되었다. 그러나, 간세포암의 분 화도는 이식 후 얻어지는 병리 인자로 이식 적용을 위한 예후 인자로는 그 중요성을 인정받기 힘들다. 이식 전 환자 선택의 중요한 척도로서 사용할 만한 인자는 현재의 연구 로는 아직 뚜렷한 결과를 얻지 못하였다. 더 많은 결과를 바탕으로한 추가적인 연구가 필요하리라 생각한다.

본 연구에서는 간세포암의 간이식 적용 한계를 현행의 Milan 척도보다 확장하여 무병 생존율을 분석하여 보았다.

‘6 cm 이하의 단일 종괴, 최대 직경 5 cm 이하의 세 개 이하 의 종괴, 최대 직경 3 cm 이하의 다섯 개 이하의 종괴’까지 그 대상을 확대하여도 무병 생존율의 유의한 감소가 관찰 되지 않았다. 비록 이 결과는 이식 후 병리 결과를 바탕으로 얻어진 척도로서 폭넓은 적용에는 아직 한계를 가지고 있 으나 생체 간이식을 중심으로 적극적인 적용 및 연구가 가 능하리라 생각한다. 그리고, 이러한 생체 간이식의 연구 결 과를 바탕으로 척도의 확장이 보편화되면 이식 외에 다른 대안이 없는 간세포암 환자들에게 더 많은 완치의 기회가 제공될 수 있을 것으로 기대한다.

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