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i - 국문요약 -
인지기능 장애의 감별진단에 대한
자기공명분광영상의 유용성
서론: 인지기능 장애의 조기진단과 치료에 대한 관심이 높아지면서 알쯔하이머병, 경도인지장애, 주관적인 기억장애 등의 감별진단을 위한 많은 영상의학적 진단 방법들이 개발되고 있으며 그 중 자기공명분광영상은 비침습적으로 병태생리학적 기전을 연구할 수 있어 널리 이용되고 있다. 본 연구에서는 인지기능 장애 환자들에게서 자기공명분광영상을 시행하여 각 질환간의 차이와 각 영역별 인지 장애 정도와의 상관성을 알아보고자 하였다. 연구대상 및 방법: 2008년 7월부터 9월까지 아주대학교병원 신경과 치매 클리닉에 내원한 환자 중 자기공명분광영상을 시행한 33명을 대상으로 하였다. 모든 환자에게서 신경심리검사와 도구적 일상 생활 수행 검사를 시행하여 알쯔하이머병, 경도인지장애, 주관적인 기억장애를 분류하여 진단하였고 뒤띠이랑, 앞띠이랑에서 단일복셀 자기공명분광영상을 시행하고 뒤띠이랑에서 다중복셀 자기공명분광영상을 시행하였다. 단일복셀 자기공명분광영상에서는 N-acetyl aspartate (NAA), creatine (Cr), choline (Cho), myo-inositol (mI) 을 분석하였고 다중복셀 자기공명분광영상에서는 NAA, Cr, Cho 를 분석하였다.결과: 총 33명 중 7명이 알쯔하이머병군으로, 14명이 경도인지장애군으로 그리고 나머지 6명이 주관적인 기억장애군으로 분류되었고 기타 치매는 6명이었다. 각
ii 군간 인구통계학적 특성의 차이는 없었다. 단일복셀 자기공명분광영상에서는 알쯔하이머병군과 주관적인 기억장애군 간의 뒤띠이랑의 NAA/Cr 비와 알쯔하이머병군과 경도인지장애군의 앞띠이랑의 mI/Cr 비가 유의하게 차이가 있었다. 자기공명분광영상과 신경심리검사와의 상관관계 분석에서는 앞띠이랑의 mI/Cr 비가 기억 회상 점수와 슈퍼마켓에 대한 언어 유창성 검사 점수와 유의한 상관관계가 있었으며 뒤띠이랑의 NAA/Cr 비가 레이 복합도형 검사의 지연 회상 점수와 슈퍼마켓에 대한 언어 유창성 검사 점수와 유의한 상관관계가 있었다. 좌-우 뒤띠이랑에서 시행한 다중복셀 자기공명분광영상 에서는 좌측 뒤띠이랑의 NAA/Cr 비는 한국판 보스톤 이름 대기 검사 점수 와 슈퍼마켓에 대한 언어 유창성 검사 점수 및 빼기 계산 점수 와 유의한 상관관계가 있었고 우측 뒤띠이랑의 NAA/Cr 비는 오각형 그리기 점수 와 레이 복합도형 검사의 베끼기 점수와 유의한 상관관계가 있었다. 고찰: 본 연구에서 알쯔하이머병군과 주관적인 기억장애군 및 알쯔하이머병군과 경도인지장애군 간의 서로 다른 부위의 대사물질의 차이를 볼 수 있었다. 이러한 결과로부터 알쯔하이머병의 병리학적 진행과정을 고려하여 뒤띠이랑의 NAA와 앞띠이랑의 mI 간의 비율이 세 군을 감별할 수 있는 좀 더 민감한 지표로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 이전 연구에서는 알려져 있지 않던 좌-우 뒤띠이랑의 기능과 연관된 다중복셀 자기공명분광영상의 상관관계를 밝힘으로써 추후 자기공명분광영상이 언어기억과 공간기억이 비대칭적으로 감소하는 인지기능 장애 환자들의 치료 반응과 병의 진행 과정 등을 추적하는 데 유용할 것으로 보인다. 핵심어 : 알쯔하이머병, 경도인지장애, 주관적인 기억장애, 자기공명분광영상
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차 례
국문요약 ··· ⅰ 차례 ··· iii 그림 차례 ··· iv 표 차례 ··· vi . Ⅰ 서론 ··· 1 . Ⅱ 연구대상 및 방법 ··· 4 A. 연구대상 ··· 4 B. 신경심리검사 ··· 5 C. 자기공명분광영상 ··· 6 D. 통계분석 ··· 9 . Ⅲ 결과 ··· 10 A. 인구통계학적 특성 ··· 10 B. 인지기능 장애 환자군 간 자기공명분광영상의 분석 ··· 11 C. 자기공명분광영상과 신경심리검사의 상관관계 분석 ··· 13 . Ⅳ 고찰 ··· 17 참고문헌 ··· 21 ABSTRACT ··· 25iv
그림 차례
Fig. 1. Location of the (2 x 2 x 2cm) posterior cingulate volume of interest ··· 7
Fig. 2. Location of the (2 x 2 x 2cm) anterior cingulate volume of interest ··· 7
Fig. 3. Example of proton spectra obtained from the single-voxel MR spectroscopy ··· 8
Fig. 4. Location of the six - (1.5 x 1.5 x 1.5cm) posterior cingulate volume of interest ·· 8
Fig. 5. Examples of proton spectra obtained from the multi-voxel MR spectroscopy ··· 8
Fig. 6. Scatterplot of NAA/Cr obtained from the posterior cingulate volume of interest in subjective memory impairment, mild cognitive impairment and Alzheimer disease patients ··· 12
Fig. 7. Scatterplot of mI/Cr obtained from the anterior cingulate volume of interest in subjective memory impairment, mild cognitive impairment and Alzheimer disease patients ··· 12
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Fig. 8. Relationship between mI/Cr obtained from the anterior cingulate volume of interest and the score of memory recall in Korean Mini Mental Status Exam ···· 13
Fig. 9. Relationship between NAA/Cr obtained from the posterior cingulate volume of interest and the score of delayed recall in Rey Complex Figure Test ··· 14
Fig. 10. Relationship between NAA/Cr obtained from the left posterior cingulate volume of interest and the score of Controlled Oral Word Association Test
(supermarket) ··· 15
Fig. 11. Relationship between NAA/Cr obtained from the right posterior cingulate volume of interest and the score of copy in Rey Complex Figure Test ··· 16
vi
표 차례
Table 1. Demographic and clinical aspects of the subjects ··· 10
Table 2. Metabolite ratios (mean ± SD)and pairwise between-group comparison of the
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I. 서 론
치매란 인간이 가진 여러 가지 인지기능인 기억력, 주의력, 언어기능, 시공간능력과 판단력을 포함한 전두엽 집행기능 등의 장애가 발생하여 일상생활이나 사회생활을 하는데 어려움을 초래하는 상태를 말한다. 현재까지 치매를 일으키는 원인은 70 여가지 이상으로 알려져 있는데, 이들 중 가장 대표적인 것은 알쯔하이머병(Alzhemer’s Disease, AD)으로 전체 치매의 약 30-40%를 차지하고 있다. 알쯔하이머병은 미만성 신경세포 소실, 신경섬유다발 또는 신경섬유농축체의 세포내 축적, 아밀로이드 베타단백으로 이루어진 노인반 등의 구조적 변화를 가지는 진행성 신경 퇴행 질환으로 진단 후 평균 생존률이 10 년 정도로 알려져 있다(Han, 2006). 최근 들어 알쯔하이머병에 대한 치료약제가 개발됨에 따라 조기진단과 치료에 대한 관심이 높아지면서 치매의 전 단계로서 인지기능장애가 일상생활이나 사회생활에 장애를 줄 정도로 심하지 않은 경도인지장애 (Mild Cognitive Impairment, MCI)에 대한 관심이 높아지고 있다(Larrieu 등, 2002). 이러한 경도인지장애는 연간 치매로의 진행률이 10-20% 정도로 알려져 있으며 조기치료의 대상으로 그 중요도가 높아지고 있는 상태이다(Petersen 등, 1999). 경도인지장애는 크게 기억장애 여부에 따라서 기억성 경도인지장애(amnestic MCI)와 비기억성 경도인지장애(non-amnestic MCI)로 나누고 이환된 인지기능 영역의 개수에 따라 다영역 경도인지장애(MCI- multiple domains) 및 단일영역 경도인지장애(MCI- single domain)로 나누어 4 가지 종류로 분류하는 것이2 일반적이며 그 중 기억성 경도인지장애와 알쯔하이머병이 관련이 있다는 많은 보고들이 있다(Ronaldo 등, 2008). 또한 대규모의 역학조사 결과 주관적인 기억장애(Subjective Memory Impairment, SMI)가 측정가능한 정도의 인지기능의 장애 없이도 알쯔하이머병의 발병을 예측할 수 있는 인자임이 알려짐에 따라 경도인지장애의 전 단계로서의 주관적인 기억장애를 진단할 수 있는 객관적인 척도를 찾기 위한 연구가 이루어지고 있으며 좌측 해마의 용적 감소 등이 주관적인 기억장애 환자에서 나타난다고 알려져 있다(Jonker 등, 2000; Reid 등, 2006). 그러나 아직 주관적인 기억장애, 경도인지장애, 알쯔하이머병이 하나의 연속선 상에 놓인 같은 질환인지의 여부는 불명확한 상태이다. 이러한 인지장애들을 평가하기 위한 많은 영상의학적 진단 방법 중에서 자기공명분광영상(magnetic resonance spectroscopy, MRS)은 비침습적 진단 방법으로
퇴행성 질환에서 뇌의 특정 부위 대사물질(metabolite)을 측정함으로써
병태생리학적 기전을 연구하는 데 이용 되어 왔다 (Kantarci 등, 2004). 이러한 뇌 대사물질 중에서 대표적인 것으로 N-acetyl aspartate (NAA), creatine (Cr), choline (Cho), myo-inositol (mI) 등이 있다. 그 중에서 NAA는 지지세포에는 없고 주로
신경세포가 있는 뇌 전반에 골고루 분포되어 있는 것이 특징이다.
자기공명분광영상에서 나타나는 NAA는 생체에서 신경세포의 손상이나 기능 장애를 나타내는 지표로 이용되고, 신경세포의 보전 상태를 나타낸다. Cr은 여러 질환에서 일정한 수치를 유지하는 것으로 알려져 있다. Cho은 세포막의 인지질에 분포되어 있어 신경퇴행성 질환에서 세포막 재생이 증가하는 경우 높은 수치를
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나타내게 되고 mI은 신경아교세포의 활동성에 대한 지표로 신경퇴행성 질환에서의 신경아교증과 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Kantarci , 2007).
이러한 특징을 가지고 있는 자기공명분광영상이 경도인지장애와
알쯔하이머병의 진단에 도움을 줄 수 있다는 많은 연구들이 이루어져 있다. 뒤띠이랑(posterior cingulate gyrus)은 언어 및 시각 기억력과 인식에 중요한 부위로 알려져 있으며 알쯔하이머병 초기부터 신경섬유농축체가 관찰되는 부위로 경도인지장애와 알쯔하이머병 환자에서 NAA/Cr이 정상인에 비해 감소하는 것으로 알려져 있다(Kantarci , 2007). 앞띠이랑(anterior cingulate gyrus)은 감정기능, 집행기능과 연관이 있으며 알쯔하이머병 환자에서의 행동심리증상이 앞띠이랑의 NAA/Cr과 연관이 있다는 사실이 알려져 있다 (Hideto 등, 2007). 그리고 예를 들어 언어적 기억력이 감소된 환자에서 좌측 내측측두엽의 자기공명분광영상 대사물질의 변화가 관찰되는 것처럼, 각각의 인지기능 장애 영역들과 자기공명분광영상 대사물질의 변화가 측정된 부위간의 공간적 연관성이 있다는 사실이 알려져 있다(Huang 등, 2001; Chantal 등, 2004). 본 연구에서는 알쯔하이머병, 경도인지장애, 주관적인 기억장애 환자들을 대상으로 하여 뒤띠이랑, 앞띠이랑에서 단일복셀 자기공명분광영상(single-voxel MRS)을 시행하고 뒤띠이랑에서 2 x 3 다중복셀 자기공명분광영상(multi-voxel MRS)을 시행하여 각 질환 간의 차이와 각 인지기능 장애 영역과의 상관성에 대해 알아보고자 한다.
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II. 연구대상 및 방법
A. 연구대상
본 연구는 2008 년 7 월 1 일부터 2008 년 9 월 30 일까지 기억장애를 주소로 아주대학교병원 신경과 치매 클리닉에 내원한 환자들 중 자기공명분광영상 촬영과 신경심리검사 시행에 동의한 34 명 가운데 광범위한 뇌경색이 진단된 1 명을 제외한 33 명의 환자를 대상으로 시행되었다. 알쯔하이머병의 진단은 정신질환 진단 및 통계 자료집 4 판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition; DSM-IV) 및 미국 국립보건원 신경, 의사소통 질환 및 뇌졸중 연구소/ 알쯔하이머 및 연관질환 협회(National Institute for Neurological and Communicative Disorders and Stroke/ Alzheimer’s Disease and Related Disorders ofAssociation; NINCDS-ADRDA)의 기준을 따랐다(McKhann 등, 1984).
경도인지장애의 진단은 (1) 주관적 기억 저하 호소, (2) 정상적인 일상 생활, (3) 신경심리 검사상 연령에 비해 저하된 한 분야 이상의 인지 기능 장애, (4) 치매 환자가 아닐 것 의 진단기준을 따랐으며, 기억력 장애 유무에 따라 기억성 경도인지장애와 비기억성 경도인지장애를 분류하고 장애 영역이 단일영역일 경우에는 단일영역 경도인지장애로 둘 이상일 경우 다영역 경도인지장애로 분류하여 기억성 단일영역, 비기억성 단일영역, 기억성 다영역, 비기억성 다영역의 4 종류로 나누어 진단하였다(Ronaldo 등, 2008). 그 외 환자 주관적으로는 기억 장애를 호소하나 신경심리검사상 정상인 경우 주관적인
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기억장애로 진단하였고 일상생활의 장애가 있으나 알쯔하이머병의 진단기준에 맞지 않은 경우 기타 치매로 분류하였다.
B. 신경심리검사
일반 인지기능은 한국판 간이정신상태검사(Korean version of Mini-Mental State Exam; K-MMSE) 를 이용하여 측정하였으며 치매의 심각도는 치매임상평가척도 (clinical dementia rating; CDR)를 이용하여 평가하였고, CDR 의 6 개 영역에 대한 점수를 합산하여 각 항목 점수의 합(sum of boxes; SOB)을 계산하였다. 전체적인 심각도는 CDR 전반점수 (global CDR)로 표시하였다.
세부적인 신경인지기능은 서울 신경심리 선별검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery; SNSB)를 이용하여 평가 하였다. 여기에는 주의력, 시공간 기능, 기억, 전두엽 집행 기능, 언어 및 관련 기능에 대한 검사가 포함되어 있다. 주의력은 그대로 숫자외우기 검사(digit span test-forward), 거꾸로 숫자외우기 검사(digit span test-backward)로 측정하였고, 시공간기능은 레이 복합도형 검사(Rey Complex Figure Test; RCFT) 를 이용하여 평가하였다. 기억은 언어적 기억력과 비언어적 기억력으로 나누어 평가하였는데, 언어적 기억력은 서울언어학습 검사(Seoul Verbal Learning Test; SVLT)의 즉각자유회상, 지연회상, 재인을 통하여 측정하였고, 비언어적 기억력은 레이 복합도형 베끼기의 즉각회상, 지연회상, 재인 항목을 통하여 측 정하였다. 전두엽 집행기능은 contrasting program, go-no-go test, 범주에 대한 언어 유창성 검사(Controlled Oral Word Association Test - category)
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및 특정 자음에 대한 언어 유창성 검사(Controlled Oral Word Association Test - letter)를 통하여 평가하였다. 언어 및 관련 기능은 한국판 보스톤 이름 대기 검사 (Korean version of Boston Naming Test; K-BNT), 계산, 실행증 검사로 측정하였다.
그 외 모든 환자에서 노인 우울 척도(Geriatric Depression Scale; GDS)와 서울-도구적 일상 생활 수행 (Seoul Instrumental Activity of Daily Living; S-IADL) 점수를 측정하였다. 알쯔하이머병 및 경도인지장애 진단 시의 인지기능 장애여부는 신경심리검사의 영역 점수가 1 표준편차 이하 (< 16 percentile) 일 경우 인지 기능 장애가 있는 것으로 진단하였고 S-IADL 점수 8 점 이상을 일상 생활 수행능력 저하로 진단하였다.
C. 자기공명분광영상
모든 환자에서 치매 클리닉 방문 1 주일 이내에 자기공명영상과자기공명분광영상을 3T Achieva Philips medical MRI system 을 이용하여 시행하였다. 단일복셀 자기공명분광영상은 관심영역(Voxel of Interest, VOI)을 뒤띠이랑과
쐐기앞소엽의 경계부위에 8cm3 (2 x 2 x 2 cm) 으로 설정하여 1 회 시행후 다시 앞띠이랑과 전전두엽의 경계부위에 같은 크기의 관심영역을 설정하여 1 회 시행하였다. (Fig. 1, 2, 3). 다중복셀 자기공명분광영상은 뒤띠이랑의 단일복셀 관심영역의 주위로 전-후 및 좌측-가운데-우측 의 총 6 개의 (1.5 x 1.5 x 1.5 cm) 관심영역을 설정하여 시행하였다. (그림 4, 5) 단일복셀 자기공명분광영상은
7 PRESS sequence 로 TE 9 ms, TR 2000 ms 로 시행하였고 다중복셀 자기공명분광영상도 PRESS sequence 로 TE 144 ms, TR 2000 ms 로 시행하였다. 대사물질의 분석은 공명 피크의 면적을 측정하였으며, 단일복셀 자기공명분광영상에서는 NAA, Cr, Cho, mI 를 분석하였고 다중복셀 자기공명분광영상에서는 NAA, Cr, Cho 를 분석하였다.
Fig. 1. Location of the (2 x 2 x 2cm) posterior cingulate volume of interest
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Fig. 3. Example of proton spectra obtained from the single-voxel MR spectroscopy
Fig. 4. Location of the six - (1.5 x 1.5 x 1.5cm) posterior cingulate volume of interest
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D. 통계분석
알쯔하이머병, 경도인지장애 및 주관적인 기억장애로 진단받은 환자들 간의 인구통계학적 및 임상적 특성과 측정된 자기공명분광영상 대사물질에 대해 Chi-square test 와 one-way ANOVA 및 post-hoc analysis 를 시행하였으며, 모든 환자들을 대상으로 자기공명분광영상검사 시행부위의 대사물질과 신경심리검사의 원 점수 사이의 관계에 대해 단순 회귀 분석을 시행하였다. 모든 통계적 처리는 SPSS 13.0 을 사용하여 분석하였고, 통계학적 유의성은 유의확률 0.05 이하인 경우로 정의하였다.
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III. 결 과
A. 인구통계학적 특성
총 33 명의 대상환자 중 7 명이 알쯔하이머병으로, 14 명이 경도인지장애로, 6 명이 주관적인 기억장애로 진단받았으며 그 외 6 명이 기타 치매로 분류되었다. 14 명의 경도인지장애 환자 중 1 명이 기억성 단일영역 경도인지장애로 분류되었으며 5 명이 비기억성 단일영역 경도인지장애로 분류되었고 6 명이 기억성 다영역 경도인지장애로 나머지 2 명이 비기억성 다영역 경도인지장애로 분류되었다. 알쯔하이머병군과 경도인지장애군 그리고 주관적인 기억장애군의 평균연령, 성별, 교육 수준에 있어서는 세 군 간에 차이가 없었으나, K-MMSE, 점수는 세 군 간에 유의한 차이를 보였다. (Table 1)Table 1. Demographic and clinical aspects of the subjects
Characteristic SMI MCI AD p-value
N 6 14 7 Age, y 68.67 ± 8.78 72.14 ± 8.73 79.00 ± 8.23 0.102 Men/Women 0 / 6 3 /11 1 / 6 0.465 Education, y 4.33 ± 4.63 6.86 ± 4.72 4.71 ± 4.85 0.453 K-MMSE 25.67 ± 4.63 23.71 ± 4.90 18.14 ± 6.14 0.033* * Statistically significant (p < 0.05)
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B. 인지기능 장애 환자군 간 자기공명분광영상의 분석
단일복셀 자기공명분광영상에서 측정된 각 군 간의 뒤띠이랑과 앞띠이랑의 NAA/Cr, Cho/Cr, mI/Cr 중에서 알쯔하이머병군과 주관적인 기억장애군 간의 뒤띠이랑의 NAA/Cr 과 알쯔하이머병군과 경도인지장애군의 앞띠이랑의 mI/Cr 이 통계적으로 유의하게 차이를 보였다. (Table 2) (Fig. 6, 7) 경도인지장애의 4 가지 아형간의 대사물질의 유의한 차이는 없었다. 이와 더불어 기억성과 비기억성, 단일영역과 다영역으로 양분하여 분석하여도 기억성 경도인지장애군과 비기억성 경도인지장애군 사이의 대사물질의 유의한 차이는 없었으며 단일영역 경도인지장애군과 다영역 경도인지장애군 사이에도 유의한 차이를 발견할 수 없었다.
Table 2. Metabolite ratios (mean ± SD) and pairwise between-group comparision of the subjects
* statistically significant (p < 0.05)
Metabolite VOI location SMI(n=6) MCI(n=14) AD(n=7)
p-value AD vs SMI AD vs MCI MCI vs SMI
NAA/Cr Post cingulate 2.90 ± 0.41 2.44 ± 0.75 1.85 ± 0.69 0.021* 0.123 0.336
Ant cingulate 1.73 ± 0.20 1.61 ± 0.53 1.67 ± 0.36 0.900 0.536 0.860
Cho/Cr Post cingulate 0.60 ± 0.10 0.62 ± 0.13 0.69 ± 0.20 0.619 0.566 0.988
Ant cingulate 0.79 ± 0.30 0.94 ± 0.87 0.87 ± 0.25 0.800 0.796 0.387
mI/Cr Post cingulate 0.61 ± 0.08 0.70 ± 0.14 0.76 ± 0.36 0.573 0.821 0.802
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Fig. 6. Scatterplot of NAA/Cr obtained from the posterior cingulate VOI in SMI, MCI and AD patients.
Fig. 7. Scatterplot of mI/Cr obtained from the anterior cingulate VOI in SMI, MCI and AD patients.
SMI MCI AD 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 NAA/ C r
-NAA/Cr ratios in posterior cingulate VOISMI MCI AD 2.00 1.50 1.00 0.50 mI /Cr
mI/Cr ratios in anterior cingulate VOI
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C. 자기공명분광영상과 신경심리검사의 상관관계 분석
앞띠이랑과 뒤띠이랑에서 시행한 단일복셀 자기공명분광영상의 대사물질과 신경심리검사상 각 인지기능 검사와의 단순 회귀 분석결과에서는 앞띠이랑의
mI/Cr 가 K-MMSE 의 기억 회상 점수(r2 = 0.123, p value = 0.049) 및 슈퍼마켓에
대한 언어 유창성 검사 점수 (r2 = 0.14, p value = 0.035)와 유의한 상관관계가 있었다. (Fig. 8) 뒤띠이랑의 NAA/Cr 는 레이 복합도형 검사의 지연 회상 점수(r2 = 0.121, p value = 0.029) 와 슈퍼마켓에 대한 언어 유창성 검사 점수(r2 = 0.217, p value = 0.008)와 유의한 상관관계가 있었다.(Fig. 9)
Fig. 8. Relationship between mI/Cr obtained from the anterior cingulate VOI and the score of memory recall in K-MMSE.
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Fig. 9. Relationship between NAA/Cr obtained from the posterior cingulate VOI and the score of COWAT (supermarket)
뒤띠이랑에서 시행한 다중복셀 자기공명분광영상중 좌측 2 개의 복셀의 대사물질의 평균값과 우측 2 개의 복셀의 대사물질의 평균값을 신경심리검사상 각 인지기능 검사 점수들과 단순 회귀 분석을 시행하였다. 우측 뒤띠이랑의 NAA/Cr 가 K-MMSE 상의 오각형 그리기 점수 (r2 = 0.157, p value = 0.03)와 레이 복합도형 베끼기 검사 점수 (r2 = 0.157, p value = 0.03)와 유의한 상관관계가 있었다. (Fig. 10)
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Fig. 10. Relationship between NAA/Cr obtained from the right posterior cingulate VOI and the score of copy in Rey Complex Figure Test
좌측 뒤띠이랑의 NAA/Cr 비는 한국판 보스톤 이름 대기 검사 점수 (r2
=
0.145, p value = 0.038)와 슈퍼마켓에 대한 언어 유창성 검사 점수 (r2 = 0.231, p
value = 0.007) 및 빼기 계산 점수 (r2 = 0.136, p value = 0.036) 와 유의한 상관관계가
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Fig. 11. Relationship between NAA/Cr obtained from the left posterior cingulate VOI and naming score in K-BNT
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IV. 고 찰
자기공명분광영상은 한 번의 비침습적인 검사로 다양한 대사물질을 측정하여 병리학적인 변화를 예측할 수 있도록 해준다는 점에서 인지 기능 장애의 진단과 감별진단 그리고 질환의 진행상태를 모니터링하는 데 있어서 많은 장점을 가지고 있다(Jessen 등, 2006). 그 동안 많은 연구들이 이루어져 왔고 알쯔하이머병 환자의 내측 측두엽, 뒤띠이랑 등에서 NAA/Cr 의 감소, mI/Cr 의 증가 등이 질환의 진행상태를 잘 반영하는 것으로 알려져 있다(Jessen 등, 2000). 최근에는 경도인지장애를 조기 진단하기 위한 많은 연구들이 이루어지고 있으며 그 중 특히 두정엽, 뒤띠이랑에서 측정한 mI/Cr 가 정상군에 비해서 유의하게 증가되어 있으나 NAA/Cr 는 유의한 차이가 없는 결과로부터 mI/Cr 가 아직 심각한 병리학적 변화가 일어나지 않은 상태에서의 생화학적 변화를 미리 측정하는데 매우 민감한 검사라는 주장들이 이루어지고 있다(Ross 등, 1998). 본 연구에서는 알쯔하이머병군과 주관적인 기억장애군 간의 NAA/Cr 는 유의하게 차이가 있었으나 주관적인 기억장애와 경도인지장애, 경도인지장애와 알쯔하이머병간의 NAA/Cr 는 통계적으로 차이가 없었다. 이는 Fig. 6 에서 보듯이 경도인지장애군의 NAA/Cr 의 표준편차가 매우 크기 때문인 것으로 보이며 이는 경도인지장애 군의 정의 상 인지 기능 장애의 정도가 매우 다른 다양한 상태의 환자들이 포함되었기 때문으로 보인다. 특히 본원에 방문한 경도인지장애환자는 다른 연구에서 보이는 환자들에 비해 다영역 경도인지장애18 환자가 많아서일 가능성이 있다. 그러나 경도인지장애 군을 기억성과 비기억성, 단일영역과 다영역으로 나누어도 통계적으로는 유의하지 않았는데, 적은 환자 수가 영향을 주었을 가능성이 있다. 경도인지장애환자에서의 자기공명분광영상의 NAA/Cr 자체가 알쯔하이머병으로의 진행을 예측할 수 있는 독립적인 인자라는 주장들이 있고 이는 앞으로의 환자들의 추적관찰을 통해 연구해 볼 과제이다(Adalsteinsson 등, 2000; Metastasio 등, 2006). 이전 연구들에서 정상군에 비해 NAA/Cr 가 낮은 것으로 알려져 있는 경도인지장애군과 주관적인 기억장애군이 NAA/Cr 가 통계적 차이가 없다는 점은 주관적인 기억장애군도 정상군에 비해 NAA/Cr 가 낮을 수 있는 가능성을 시사하지만 추후 연구에서 기억력 장애 호소가 없는 정상군과의 비교가 필요할 것으로 보인다. 일부 연구에서는 뒤띠이랑의 mI/Cr 가 경도인지장애환자에서 정상군에 비해 유의하게 높다는 보고를 하였으나 본 연구에서는 경향을 보여주기는 했으나 통계적으로 유의하지는 않았다(Huang 등, 1999). 그러나 뒤띠이랑과는 달리 앞띠이랑에서는 NAA/Cr 는 세군간 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았으나 mI/Cr 는 알쯔하이머병군에서 통계적으로 유의하게 경도인지장애군보다 높았다. 이는 알쯔하이머병의 신경섬유농축체의 침착의 진행에 있어서 먼저 이환되는 뒤띠이랑에는 병리학적 변화까지 일어나서 NAA/Cr 가 낮아졌으나 앞띠이랑에는 생화학적 변화는 일어났으나 아직 병리학적 변화가 일어나지는 않은 상태로 생각되며 알쯔하이머병환자와 경도인지장애 환자들을 구별해주는 또 하나의 보조적인 소견으로 보인다.
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자기공명분광영상을 사용한 이전 연구에서는 알쯔하이머병과 정상군을 감별하는데 가장 민감도와 특이도가 높은 지표로 알쯔하이머병에서 감소하는 NAA 와 상승하는 mI 을 조합한 mI/NAA 를 들고 있다(Kantarci 등, 2002). 그러나 이전의 모든 연구에서는 뒤띠이랑, 측두엽 등 한 곳에 국한된 두 가지 대사물질 수치를 가지고 계산한데 비하여 본 연구의 결과에 따르면 신경섬유농축체의 진행을 고려하여 앞띠이랑의 mI 수치를 뒤띠이랑의 NAA 수치로 나눌 경우 이전 연구보다 더 민감도와 특이도가 높은 지표로 사용할 수 있을 것으로 보이며 보다 많은 수의 환자를 대상으로 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. 앞띠이랑은 주로 감정과 집행기능을 담당하는 곳으로 이전 연구에서는 앞띠이랑의 NAA/Cr 이 알쯔하이머병의 신경심리증상들과는 연관이 있으나 인지기능 장애와는 연관이 없다는 보고들이 있으나, 본 연구에서는 NAA/Cr 대신 앞띠이랑에 있어 세 군간 의미있게 차이가 있게 나온 mI/Cr 을 사용하여 단순 회귀분석을 시행한 결과 전두엽 기능들과 의미있는 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Hideto 등, 2007). 이 역시 생화학적 변화와 병리학적 변화의 시간차로 인해 NAA/Cr 보다 mI/Cr 이 유의한 상관관계를 보인 것으로 보인다. 공간 및 언어 기억과 관련되어 있는 뒤띠이랑에서 시행한 다중복셀 자기공명분광영상 결과 우측 뒤띠이랑은 시공간 기능과 좌측 뒤띠이랑은 언어 기능과 상관관계가 있어 뒤띠이랑의 좌반구와 우반구의 차이가 있는 것으로 나타났다(Vogt 등, 2006). 이는 이전에 보고되지 않은 소견으로 같은 알쯔하이머병 환자들 중에서도 언어기억과 시공간기억이 비대칭적으로 감소하는 환자에게
20 있어서 치료의 반응 정도나 질환의 진행 정도를 파악하는 데 있어 유용한 소견이라 생각된다. 본 연구의 한계점으로는 적은 수의 환자를 대상으로 하여 통계학적 설명력이 부족하다는 점을 들 수 있고, 치매 클리닉에 내원한 환자들을 대상으로 시행한 관계로 포함된 환자들이 모두 주관적인 기억력 장애를 호소하는 사람들로 정상 대조군이 없다는 점을 들 수 있다. 추후의 지속적인 연구에서는 정상 대조군을 설정하고 좀 더 다양한 단계의 인지기능 장애 환자들을 포함하여 일정 기간 뒤의 추적 자기공명분광영상검사와 신경심리검사를 통하여 자기공명분광영상 소견들이 인지기능 장애의 연속적인 진행을 예측하고 반영할 수 있는 지에 대한 고려가 필요할 것으로 보인다.
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- ABSTRACT -
Usefulness of MR Spectroscopy
in Differential Diagnosis of Cognitive Dysfunction
Tae Sung Lim
Department of medical sciences The Graduate School, Ajou University
(Supervised by Professor In Soo Joo)
Background: Magnetic resonance spectroscopy (MRS) has been an adjunct to clinical
evaluation for differential diagnosis of Alzheimer’s disease(AD), mild cognitive
impairment(MCI) and subjective memory impairment (SMI). In this study, we performed MRS in patients with cognitive dysfunction and tried to show the differences among AD, MCI and SMI patients and relationship between the metabolites in MRS and the domain of cognitive dysfunction.
Methods: Thirty-three patients were enrolled between July 2008 and September 2008. All
patients were assessed by MRS, Seoul Neuropsychological Screening Battery(SNSB) and Seoul-Instrumental Activity of Daily Living(S-IADL) and divided into AD, MCI and SMI. Single-voxel MRS was performed in anterior cingulated gyrus(AC) and posterior cingulated gyrus(PC). Multi-voxel MRS was performed in PC.
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Results: Based on SNSB and S-IADL, patients were categorized as AD(7 patients), MCI(14
patients), SMI(6 patients) and other dementia(6 patients). N-Acetylaspartate (NAA)/ creatine (Cr) in PC was lower in AD patients than SMI and myo-inositol (mI)/Cr in AC was higher in AD patients than MCI. There were negative correlations between mI/Cr in AC and the score of memory recall and Controlled Oral Word Association Test(COWAT) – supermarket. Multi-voxel MRS in PC showed positive correlation between NAA/Cr in left PC and the score of Korean version of Boston naming test, COWAT-supermarket and subtraction. There were positive correlation between NAA/Cr in right PC and the score of pentagon copy and Rey complex figure copy.
Discussion: The authors postulated that the difference of NAA/Cr in PC between AD and
SMI is due to pathologic change of PC and the difference of mI/Cr in AC between AD and MCI is due to biochemical change of AC. These findings are in agreement with the previous studies about the pathologic progression of AD. From this study, we suggest that the ratio of NAA in PC and mI in AC can be a sensitive marker for differential diagnosis among AD, MCI and SMI and NAA/Cr in PC of each hemisphere can be a good marker for follow-up evaluation of verbal and visuo-spatial memory dysfunction.
