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최근까지 연구되고 있는 광학 영상술로는 레이저 형광내시경(light-induced fluorescence endoscopy, LIFE),

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120 서 론

소화기 악성종양이나 전구성 암 병변의 영상 진단에 는 전통적으로 백색광을 이용한 통상적인 내시경 영상 과 최종 확인을 위한 조직 생검이 주로 이용되고 있다.

그러나 내시경 영상의 기술적 발전에도 불구하고 바렛 식도나 만성 궤양성 대장염 환자에서 동반된 이형성의 내시경적 진단, 위장관의 선종성 용종과 비선종성 용종 의 감별에는 아직까지 한계가 있는 실정이다.

1-4

반면에 최근 연구되고 있는 광학 분광학을 이용한 광학 영상 술은 통상적인 내시경 영상과는 달리 조직의 미세구조 나 분자 단계에서의 화학적 특징을 평가할 수 있어 전 술한 소화관의 전구성 암 병변의 진단에 이용될 수 있 다. 이 광학 영상술은 신속한 조직학적 진단이 가능할 뿐만 아니라(optical biopsy), 병변 경계부 결정, 의심되 는 병변의 조직 생검에 의한 민감도를 높일 수 있으며 (target biosy), 조직 생검에 의한 위험과 비용, 그리고 불필요한 용종 절제술 등을 피할 수 있다는 장점이 있 다.

5,6

최근까지 연구되고 있는 광학 영상술로는 레이저 형광내시경(light-induced fluorescence endoscopy, LIFE),

7

공초점 현미경 검사(confocal microscopy),

8-11

광 간섭 단 층촬영(optical coherence tomography, OCT),

12

그리고 라 만 분광학(Raman spectroscopy) 등이 있고,

13-18

이 중 라 만 분광학은 단색광을 기체 또는 투명한 액체․고체에 쬐면 산란광 속에 파장이 약간 다른 빛이 생기는 현상 을 분석하는 학문으로 특히 조직 성분의 미세 정보까 지 제공할 수 있어 조직학적 진단이 가능한 광학 영상 술의 하나로 기대되고 있다. 본 세미나에서는 라만 분 광학의 원리와 최근까지의 임상적 적용에 대하여 알아 보고자 한다.

라만 분광학의 원리

빛이 어떤 매질을 통과할 때 빛의 파장을 변화시켜 빛의 일부는 진행 방향에서 이탈해 다른 방향으로 진 행하는 현상을 산란(scattering)이라 하고 빛의 파장을 변화시키는 산란 현상을 라만 산란(Raman scattering 혹 은 Raman effect)이라 하는데, 1928년 Raman 등이 용액 에 파란색 빛을 투과하였을 때 초록색 빛깔을 띠는 빛 이 산란되어 나오는 것을 관찰함으로써 처음 발견하였 다. 이후 라만 산란을 측정하는 분광계(spectrometer)의 발달로 산란된 빛의 세기를 주파수에 따른 띠(band) 혹 은 반복적 피크(series of peaks)로 표시되는 스펙트럼 (spectrum)을 이용한 라만 분광학은 분자의 진동 스펙 트럼을 측정하여 분자의 진동 구조를 연구하거나 물질 의 정성, 정량 분석에 이용되었으나 최근에는 생체조직 의 세포 내 혹은 세포 외의 생화학적, 형태학적 정보 분석을 위한 연구에도 적용되고 있다. 이러한 라만 분 광학의 원리를 위해서는 먼저 라만 산란과, 라만 산란 과정의 양자학적 이해, 라만 산란의 측정과 Raman shift, 라만 분광학의 장-․단점 및 종류 등에 대한 이해 가 필수적이다.

1. 라만 산란이란?

빛이 어떤 매질을 통과할 때 빛의 일부는 산란되어 진행 방향에서 이탈해 다른 방향으로 진행하는데 이때 산란된 빛은 원래의 에너지를 그대로 가지고 있기도 하지만 원래 빛의 에너지보다 적거나 많은 에너지를 가진 경우도 있다. 산란된 빛 중 원래의 에너지를 그대 로 유지하면서 산란되는 과정을 레일리 산란(Rayleigh scattering 혹은 elastic scattering)이라 하고, 에너지를 잃 거나 얻으면서 산란되는 과정을 라만 산란(Raman scat- tering 혹은 inelastic scattering)이라고 한다(Fig. 1).

16,19

박 종 재․오 칠 환*․정 회 일

(2)

2. 라만 산란 과정의 양자학적 이해

분자가 자외선이나 가시광선을 받았을 때 분자는 여 기 상태(excited vibrational state)로 들뜨게 되고 이 여기 상태의 분자는 세 가지 기전을 거쳐 다시 바닥 상태 (ground state)로 내려오게 되는데 이를 도식화하면 Fig.

2와 같다. 먼저 입사 광원의 에너지(hvo)를 모두 방출 하면서 바닥상태로 떨어지게 되면 입사된 광원과 같은 에너지(주파수)의 빛이 산란되어 방출되는데 이 경우가 전술한 레일리 산란이고, 반면 분자의 진동에너지(hv1) 만큼을 흡수하거나 방출한 후 바닥 상태로 돌아오는 경우를 라만 산란이라고 한다. 이때 전자 상태(electron- ic state)는 바뀌지 않지만 진동 상태의 전이가 일어난 다. 분자의 진동에너지를 흡수한 후 바닥 상태로 돌아 오는 경우를 stokes 효과라 하고 이때 복사선의 에너지 가 분자에 의해 흡수되었으므로 입사된 광원보다 낮은 에너지(vo-v1) 즉 보다 긴 파장의 빛이 산란된다. 반면 분자가 가지고 있던 진동 에너지를 방출하고 바닥상태 로 돌아오는 경우를 anti-stokes 효과라고 하고 복사선 이 분자로부터 에너지를 얻은 상태이므로 입사된 광원 보다 높은 에너지(hvo+hv1) 즉 짧은 파장의 빛이 산란 되어 나온다.

19

여기서 vo, v1는 스펙트럼에서 얻는 각 진동 모드의 진동 주파수(vibration wave number)에 해

당되며 h는 프랑크 상수이다. 이러한 라만 산란 과정을 통해서 입사된 광원과 물질간의 에너지 교환이 일어나 게 된다. 물질이 흡수 혹은 방출하는 에너지는 각 물질 을 구성하는 분자 구조와 밀접한 관계가 있고 라만 산 란에 따른 산란광은 각 물질에 따라 고유하므로 산란 광을 분석하면 물질의 분자구조를 추론할 수 있게 된 다(Fig. 3).

3. 라만 산란의 측정과 Raman shift

앞서 설명한 바와 같이 라만 산란 과정은 분자의 진 동 전위 변화를 일으킨다. 하지만 적외선 분광법에서와 같이 직접적으로 진동에너지를 측정할 수는 없고 산란 되는 빛이 레일리 산란과 비교해 얼마만큼 에너지를 잃었는가 혹은 얻었는가를 관찰함으로써 진동에너지를 측정한다. 스펙트럼은 산란된 빛이 레일리 산란에 대해 얼마만큼 shift 되었는가를 Raman shift로 표시하며 이 Raman shift는 분자의 진동 주파수에 해당한다(Fig. 4).

실온에서는 바닥 상태에 있는 분자의 수가 진동 여기 상태에 있는 분자보다 많기 때문에 stokes 효과가 anti-

Figure 1. Rayleigh and Raman scattering. V0, frquency of in-

sight light; V1, frequency of molecular vibration.

Figure 2. 라만 산란 과정의 양자학적 이해.

Figure 3. Near-IR Raman spectrum of cholesterol indicating typical vibrational bands.

Figure 4. Raman shift.

(3)

께 일어난다. 이럴 경우 그 세기가 라만 산란에 비해 매우 강하고 라만 스펙트럼이 측정되는 영역과 비슷한 영역에서 발생하기 때문에 라만 스펙트럼 측정 시 함 께 측정되어 순수한 라만 스펙트럼을 얻을 수 없다 (fluorescence interferences).

17

따라서 가시광 영역의 광 원을 사용하는 분산형(dispersive) 라만 혹은 레이저 라 만 분광법에서는 스펙트럼 측정 영역의 형광이 심할 경우 형광 피크에 가려 라만 산란에 의한 스펙트럼은 관찰할 수 없게 된다. 이런 경우 형광을 일으킬 수 없 을 정도의 긴 파장의 광원을 사용하면 형광간섭을 감 소시켜 형광의 방해 영향 없이 라만 스펙트럼을 측정 할 수 있게 된다. 파장이 1064 nm인 근적외선을 낼 수 있는 Nd:YAG 레이저를 이용한 near-IR FT 라만 분광 법(Near-infrared Fourier transform Raman spectroscopy, near-IR Raman spectroscopy)과

14,20

CCD (charge coupled device) 검출기를 이용한 분산형 라만 분광학

21

등이 그 예이다. 또 파장이 270 nm 이하인 자외선을 이용하면 (ultraviolet-resonance Raman specroscopy, UVRR) 형광영 역이 라만 스펙트럼 영역 밖에서 분리되어 발생하기 때문에 순수한 라만 스펙트럼 측정이 용이할 수 있

다.

22,23

그러나 생체 내 흡수에 의한 돌연변이의 위험성

과 조직 투과력이 근적외선에 비하여 낮다는 단점 또 한 있다.

의학영역에서의 라만 분광학

과거 10년 동안 라만 분광 요소의 기술적 발전으로 기초적 연구 외에도 의학영역에서의 이용이 가능하게 되었다. 즉 조직손상이 적으면서 고화질의 라만 스펙트 럼을 얻을 수 있는 광원의 개발(compact diode laser source)과 양질의 라만 스펙트럼을 수집, 분석하고 영상 화하는 기술(silicon-based CCD detector, holographic notch filter, holographic laser line filter), 스펙트럼 분석 을 위한 컴퓨터 등으로 임상에서 연구도 활발히 진행 되고 있다.

24

이러한 의학영역에서의 라만 분광학으로 실험실에서 두께가 4∼5μm의 조직 절편 혹은 두께가 4∼5 mm인

이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 하지만 프 로브 자체의 형광이나 라만 스펙트럼에 의한 생체조직 의 라만 스펙트럼 간섭 현상이 아직까지 완전히 해결 되지 않은 실정이어서 이의 극복을 위한 연구 또한 진 행되고 있다. 지금까지 연구된 라만 분광학의 임상적 적용으로 원발성 간암,

30

두경부암,

31,32

비뇨기계암,

33-35

자궁경부암,

36

유방암,

37

악성 피부암,

38,39

폐암

40,41

등의 진단에 이용된 보고가 있으며 최근에는 소화기계 질환 에서의 연구 결과가 보고되고 있다.

42

이러한 라만 분 광법의 임상적 이용을 간략히 소개하면 다음과 같다.

1. 소화기 질환

소화기 질환에서 정상과 비정상 조직간의 라만 스펙 트럼 차이는 실제 크지가 않다고 알려져 있다. 바렛식 도의 정상 부분과 이형성이 동반된 조직에서의 라만 스펙트럼을 비교한 한 연구에서도 1,100∼1800 cm

-1

주파수대의 스펙트럼 모양의 미세한 차이는 있으나 특 이적인 스펙트럼 위치나 강도의 차이는 볼 수 없었 다.

16

그러나 최근 컴퓨터를 이용하여 주인자 분석법 (principle component analysis, PCA), 인공 신경망(arti- ficial neural networks) 등과 같은 복잡한 다변량 분석법 이 연구되었고 이 방법들은 모든 라만 스펙트럼들의 정보를 분석하여 미세한 라만 스펙트럼 차이를 분별할 수 있게 됨으로써 정상과 이형성 동반 여부를 민감도 77∼79%, 특이도 79∼93%에서 감별할 수 있었다.

16,43

대장암의 경우 근적외선 라만 분광학을 이용한 초기 의 생체 외 연구에서 암 조직에서는 특징적인 핵산 스 펙트럼 강도가 증가되는 반면 정상조직에서는 지질 스 펙트럼 강도가 증가됨이 알려졌고,

44

자외선을 이용한 UVRR에서는 adenyl 감소, 아미노산과 핵산 비의 감소 등이 암 및 이형성부에서 증가됨이 밝혀진 바 있다.

45,46

또한 근적외선 라만 분광학으로 대장의 선종성 용종과 과형성성 용종의 감별을 시도한 최근의 생체 외 및 생 체 내 연구에서 근적외선 라만 분광법의 민감도, 특이 도, 정확도는 각각 91%, 95%, 93%와 100%, 89%, 95%

로 고무적인 결과를 보여주었다(Fig. 5).

47

(4)

2. 동맥경화증

진행성 동맥경화증의 병리학적 특징은 석회화의 진 행과 일치하며 플라크(plaque) 내의 생화학적 성분이 가장 중요한 심발작 예측인자의 하나로 알려져 있다.

17

정상과 동맥경화성 동맥의 라만 스펙트럼을 측정한 한 연구에서 석회화가 동반된 진행성 동맥경화증에서는 정상 혹은 비석회성 동맥경화증과 달리 960 cm

-1

주파 수대에서 특징적인 phosphate stretch가 보임을 보고하 였고,

48

또 생화학적 성분의 라만 스펙트럼을 이용하여

전술한 동맥경화증을 진단할 수 있는 진단적 알고리즘 (algorithm)도 보고된 바 있다.

49

3. 유방암

유방 조직의 라만 스펙트럼에서 1,445 cm

-1

, 1,651 cm

-1

주파수대의 상대적 강도 차이가 양성 혹은 악성 유방조직과 일치한다는 연구 결과가 보고된 이래,

17

CH2 bending mode의 변화에 해당하는 1,442 cm

-1

주파 수대의 특징적 피크와 1,445 cm

-1

, 1,651 cm

-1

주파수 대의 비로 진단적 알고리즘이 제시되었다(Fig. 6).

37

4. 알츠하이머병(Alzheimer's disease)

측두엽 뇌조직(temporal cortex gray matter)의 라만 스 펙트럼에서 1,670 cm

-1

(amide I) 파장대의 피크로 정상 과 알츠하이머병을 구별할 수 있고, 특히 1,450 cm

-1

, 1,670 cm

-1

주파수대의 비는 조직 지질과 단백질의 비 와 관계가 있어 알츠하이머병과 관계된 조직변화를 추 적할 수 있다는 연구 결과가 있다.

17

결 론

최근까지 임상영역에 이용되고 있는 광학 영상술의 하나인 라만 분광학은 생체 조직의 미세구조나 분자 단계에서의 화학적 변화를 평가할 수 있어 인체의 다 C

Figure 6. Raman spectra of normal (a), benign (b) and malig- nant (c) breast tissue.

Figure 5. Average Raman spectra of hyperplastic and adenomatous colon polyp collected ex vivo (A), in vivo (B), and schematic diagram of linear discriminant analysis (C).

(5)

화기 영역에서의 연구는 아직 많지 않기 때문에 임상 적으로 보다 널리 이용되기 위해서는 광섬유 프로브와 연결이 가능한 이상적인 생체 내 라만 분광학에 의한 많은 자료 축적이 요구된다. 아울러 이러한 자료 축적 으로 지금까지의 양악성 질환 분류에만 국한되지 않고 악성화 경과에 대한 정보도 제시할 수 있는 연구 또한 필요하리라 생각된다.

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참조

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