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목 목목적적적:Cyclooxygenase(COX)-2는 여러 암에서 암세포의 증식,세포고사에 대한 저항,혈관형성 및 암침윤 등 발암과정에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 아직까지 상부요로암에서 COX-2의 발현에 관한 연구는 제한적이다.이 에 저자들은 상부요로 이행세포암에서 COX-2 발현과 혈관형성의 척도가 되는미세혈관밀도 (microvesseldensity;MVD)를 분석하여 예후와의 연관성을 알아
보고자 하였다. 대
대대상상상 및및및 방방방법법법:상부요로 이행세포암으로 근치적 신요관전적출술을 시행받은 환
자 중 추적관찰이 가능하였던 91명 (남자 69명,여자 22명,평균연령 62.0세)의
보관된 파라핀 포매 조직을 이용하여 COX-2와 CD34에 대한 면역조직화학염색
을 시행하였다. COX-2의 발현정도는 염색부분 (proportion)과 염색강도
(intensity)에 따라 반정량적으로 점수화하였고,COX-2 염색점수 (score)는 각각
의 예에서 염색부분과 염색강도의 값을 곱하여 계산하였으며,염색점수가 6이상 일 때 COX-2발현 양성이라고 정하였다.미세혈관밀도는 CD34로 염색된 슬라 이드에서 측정하였다.COX-2발현 혹은 미세혈관 밀도와 임상병리학적 변수들 과의 연관성을 분석하였다. 결 결결과과과:COX-2발현은 T 병기 (p=0.002),N 병기 (p=0.010)및 분화도 (p=0.027)와 통계학적으로 유의한 연관성을 보였다.MVD는 T 병기 (p<0.001),N 병기 (p=0.002)및 분화도 (p=0.001)와 통계학적으로 유의한 연관성을 보였다.COX-2
환자는 미세혈관밀도가 낮은 환자에 비해 유의하게 생존율의 감소를 보였다 (p=0.0312).암특이생존율에 대한 단변량 분석에서 T 병기,N 병기,분화도, COX-2발현 및 미세혈관밀도가 통계학적으로 유의한 예후인자였고,다변량 분 석에서는 T 병기만이 독립적인 예후인자였다. 결 결결론론론:상부요로 이행세포암에서 COX-2발현 및 미세혈관밀도의 증가는 불량한 예후와 연관이 있었고,COX-2발현과 미세혈관밀도 사이에는 유의한 연관성이 있었다.따라서 COX-2는 상부요로 이행세포암의 진행에 있어서 중요한 역할을 하며,그 기전 중에는 혈관형성이 관여하리라 생각한다. 핵심이 되는 말:Cyclooxygenase-2,미세혈관밀도,예후,이행세포암,상부요로
차
차
차
례
례
례
국문요약 ···ⅰ 차례 ···ⅲ 그림 차례 ···iv 표 차례 ···v Ⅰ.서론 ···1 Ⅱ.연구대상 및 방법 ···3 A.환자선정 및 상부요로 이행세포암 조직 ···3 B.면역조직화학염색 ···3 C.면역조직화학염색의 분석 ···4 D.상부요로 이행세포암에서 COX-2발현 및 미세혈관밀도와 임상병리학적 변수들과의 연관성에 관한 분석 ···6 E.통계학적 분석 ···7 Ⅲ.결과 ···8 Ⅳ.고찰 ···14 Ⅴ.결론 ···18 참고문헌 ···19 ABSTRACT ···24그
그
그림
림
림 차
차
차례
례
례
Fig.1.ImmunohistochemicalstainingforCOX-2intransitionalcell
carcinomaofupperurinarytract(×400)···5 Fig.2.ImmunohistochemicalstainingforCD34···6 Fig.3.Kaplan-Meiercancer-specificsurvivalcurvesaccordingtoCOX-2
expression···11 Fig.4.Kaplan-Meiercancer-specificsurvivalcurvesaccordingto
표
표
표 차
차
차례
례
례
Table1.Clinicopathologicaldataof91patientswithtransitionalcell carcinomaoftheupperurinarytract···8 Table2.RelationshipbetweenCOX-2expressionormicrovesseldensity
(MVD)andclinicopathologicalvariablesin91patientswith transitionalcellcarcinomaoftheupperurinarytract···10 Table3.Univariateandmultivariatesurvivalanalysisof91patientswith
I
I
I.
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.서
서
서 론
론
론
상부요로 이행세포암은 드문 질환으로 전체 요로상피암 중 5-6%를 차지하는 데,최근에 진단기술의 발달,환경 요인 및 노령인구의 증가 등으로 인해 발생률 이 증가하고 있다 (Iborra등,2003;Hall등,1998).상부요로는 해부학적으로 근 육층이 얇고 신장에 근접해 있으며 림프관이 풍부하여 종양 침윤이 발생하면 전 이나 종양의 진행이 쉽게 일어난다 (Miyata 등,2005).상부요로 이행세포암의 표준적인 치료로는 신요관전적출술 및 요관구주위 방광점막절제술을 시행하는데, 암이 점막에 국한되어 있는 경우에는 5년 생존율이 60-80%이나 점막 밖으로 침 윤이 있는 경우에는 5년 생존율이 20-40%로 현격히 낮아진다 (Hall등,1998; Krogh 등,1991;Murphy 등,1980).상부요로 이행세포암의 예후인자로는 T 병 기,림프절 전이 여부,종양의 분화도,종양의 위치,림프관 및 혈관의 침범 여부, 수술 술기의 방법 등이 알려져 있으나,아직까지 종양의 침윤,재발 및 진행에대한 기전은 확실치 않다 (Hall등,1998;Raman 등,2005;Ataus 등,2006;
Langner등,2006;Hong등,2005).
Cyclooxygenase (COX)-2는 arachidonic acid로부터 프로스타글란딘
(prostaglandin;PG)으로 전환하는데 관여하는 효소인 COX의 두 가지 아형 중
하나로, COX-1과는 달리 체내에 정상적인 상태에서는 발현되지 않다가 cytokine,성장인자 (growthfactor),종양 촉진제 (tumorpromoter)등의 자극에 의해 발현이 유도된다.최근에는 대장암,위암,폐암,자궁경부암,전립선암,방광 암 등과 같은 여러 종양에서 COX-2의 과발현이 관찰되었으며,종양형성 과정에 서 COX-2가 암세포의 증식,세포고사에 대한 저항,혈관형성,면역억제 및 암침 윤 등에 관여하여 종양의 발생 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있 다 (Chen 등,2001;Sheehan 등,1999;Laga 등,2005;Galffney 등,2001;Liu
등, 2000; Yoshimura 등, 2001). 이러한 사실에 근거하여 다양한 종양에서
COX-2억제제의 항암효과에 대해 활발한 연구가 진행되고 있으며,대장암에서
입증되었다 (Thun등,1991). 비뇨기계 종양에서는 방광암과 전립선암에서 COX-2에 대한 연구가 활발히 진 행되고 있으며 COX-2의 발현이 증가되어 있는 환자에서 병기가 높거나,분화도 가 나쁘며,불량한 예후를 보이는 것으로 보고되었다 (Yoshimura 등,2001, Cohen 등,2006).근치적 전립선적출술 또는 방사선치료 후에 생화학적 재발을 보인 전립선암 환자를 대상으로 COX-2에 대한 선택적 억제제를 사용한 결과 전 립선암지표가 감소하는 효과가 보고되었으며 (Pruthi등,2006),개를 이용한 방 광암 실험에서도 COX-2억제제가 종양의 크기를 현저히 감소시킨다는 연구 결 과가 보고되어 (Mohammed등,2002),COX-2억제제의 화학예방제 또는 보조적 항암화학요법제로서의 임상적용 가능성이 고려되고 있다.그러나 아직까지 상부 요로암에서 COX-2의 발현에 관한 연구는 제한적이다.
미세혈관밀도 (microvesseldensity;MVD)는 종양의 성장 및 전이에 중요한
역할을 하는 신생혈관형성 (neovascularization)의 지표로 다양한 종양에서 예후
와의 연관성이 보고되어 있고 COX-2발현이 혈관형성 (angiogenesis)에 영향을
미치는 것으로 보고되어 있으나 (Sharma등,2005),상부요로 이행세포암에서 혈 관형성에 관한 연구는 제한적이며,COX-2와 미세혈관밀도를 함께 관찰한 연구 는 이루어진 바 없다.
이에 저자는 상부요로 이행세포암에서 COX-2발현과 혈관형성의 척도가 되는 미세혈관밀도를 분석하여 예후와의 연관성을 알아보고자 하였다.
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A.환자선정 및 상부요로 이행세포암 조직 1994년 11월부터 2003년 10월까지 아주대학교병원과 연세의료원에서 상부요로 이행세포암으로 진단받고 근치적 신요관전적출술을 시행받은 환자 중 추적관찰 이 가능하였던 91명의 보관된 파라핀 포매 조직을 이용하였다.환자들의 평균 연 령은 62.0세 (33-85세)였으며,남자 69명,여자 22명이었다.상부요로 이행세포암의 병기는 AJCC (American Joint Committee on Cancer) 및 UICC (Union InternationaleContreleCancer)의 TNM 분류법에 따랐으며 (Sobin 등,2002), 분화도는 WHO (WorldHealthOrganization)의 분류에 근거하였다 (Mostofi등, 1973).
B.면역조직화학염색
10% neutralbufferedformalin(NBF)으로 고정하여 파라핀에 포매된 조직 블
록을 4㎛ 절편으로 만들어서 슬라이드에 부착하였다.슬라이드를 58℃ dry oven
에 하루 동안 유지시킨 후,xylene으로 10분씩 3회에 걸쳐 파라핀을 제거하였다.
100% ethanol에 1분씩 2회,95% ethanol에 1분씩 1회,80% ethanol에 1분씩 1회,
70% ethanol에 1분씩 1회를 거친 후 흐르는 물에 세척하였고,다시 0.01M
sodium citratebuffer(pH 6.0)에 넣어 microwave(Shandon사)로 15분간 처리한
후에 증류수로 세척하고 3% H2O2를 첨가한 methanol로 10분간 실온에서 처리하
였다.Trisbufferedsaline(pH 7.6,TrisBase1.4g,TrisHCl6.0g,NaCl8.7g) 으로 세척한 후에 Cap-PlusTM Detection Kit (ZYMED,San Francisco,CA,
USA)에 들어 있는 blockingreagent로 10분간 처리하였다.
일차항체로는 1:200으로 희석된 COX-2에 대한 단일클론항체 (Santa Cruz
Biotechnology,Santa Cruz,CA,USA)와 미세혈관밀도 측정을 위해 1:350으로
희석된 CD34에 대한 단일클론항체 (NeoMarkers,San Francisco,CA,USA)를
buffered saline(pH 7.6)으로 세척하였다.Cap-PlusTM Detection Kit에 들어 있 는 이차항체 (biotinylated secondary antibody)로 실온에서 25분간 처리하고 Trisbufferedsaline(pH 7.6)으로 세척한 후,DAKO LSAB+Kit(DAKO Corp., Carpinteria,CA,USA)에 들어있는 peroxidase-conjugatedstreptavidin으로 25분
간 실온에서 처리하고,다시 Trisbufferedsaline(pH 7.6)으로 세척하였다.여기
에 substrate-chromogen인 diaminobenzidine(DAB)을 사용하여 발색하였다.대
조염색으로 Mayer'shematoxylin 염색을 하고,흐르는 물에 세척한 다음,95%
ethanol에 1분씩 2회,100% ethanol에 2분씩 2회 처리한 후,xylen으로 2분씩 4 회 처리하고 봉입제로 봉입하여 광학현미경하에서 판독하였다. 양성대조군은 COX-2면역염색에 대해서는 혈관 평활근세포의 염색으로 이용 하였고,음성대조군은 일차항체를 처리하지 않은 것으로 하였다. C.면역조직화학염색의 분석 1.COX-2 COX-2의 발현은 세포질의 염색을 기준으로 하였다.발현 정도의 분석을 위해
서는 Sinicrope등이 이용한 방법을 약간 변형하여 사용하였으며 (Sinicrope등,
1995),염색부분 (proportion;percentageofpositivecells)과 염색강도 (intensity) 에 따라 반정량적으로 점수화하였다.염색부분은 5단계로 분류하였는데,10% 이 하로 염색된 경우에는 0,11-25%는 1,26-50%는 2,51-75%는 3,76-100%는 4 로 분류하였다.염색강도는 4단계로 분류하였는데,염색이 전혀 되지 않은 경우 를 0,평활근세포와 같은 정도로 염색된 경우를 2로 정하고,0과 2사이 정도의 약한 염색강도를 1,2보다 염색강도가 강할 때를 3으로 하였다 (Fig.1).COX-2 염색점수 (score)는 각각의 예에서 염색부분과 염색강도의 값을 곱하여 계산하였 고,생존율 평가를 위하여 염색점수가 6이상인 경우를 양성으로 정하였다.
F
FFiiiggg...111...IIImmmmmmuuunnnooohhhiiistssttoooccchhheeemmmiiicccaaalllssstttaaaiiinniniinnnggg fffooorrr CCOCOOXXX---222 iiinnn tttrraraannnsssiiitttiiionoonnaaalllccceeellllll cccaaarrrccciiinnnooommmaaoaoofffttthhheeueuuppppppeeerrruuurrriiinnnaaarrryyytttrrraaacccttt(((×××444000000)))...
a)Cancercellsarenotstained(COX-2intensity0).
b)Smoothmusclecellsarestainedasaninternalcontrol.Cancercells arestainedweaklycomparedtoaninternalcontrol(intensity1). c)Cancercells are stained as the same intensity as internalcontrol
(intensity2).
d)CancercellsarestronglystainedforCOX-2(intensity3). 2.미세혈관밀도
미세혈관밀도의 분석은 CD34에 대한 항체로 면역조직화학염색을 시행한 슬라
이드에서 Weidner 등이 이용한 방법과 동일한 방법을 사용하여 분석하였다
c d
(Weidner등,1993).종양의 내부와 인접부위 중에서 혈관이 가장 많은 부위를 선택해서 200배 배율로 3개의 시야에서 미세혈관수를 측정하여 평균치를 미세혈 관밀도로 나타내었다.내강의 형성 여부와 관계없이 주위의 미세혈관과 분리된 한 개 이상의 내피세포로 이루어진 혈관은 모두 계산하였고,서로 문합되는 동양
혈관 (sinusoidalvessel)들은 한 개로 계산하였으며,두꺼운 근육층을 가지고 있
는 큰 혈관은 계산에서 제외하였다 (Fig.2). F FFiiiggg...222...IImImmmmmuuunnnooohhhiiissstttoooccchhheeemmmiiicccaaalll ssstttaaaiiinnniiinnnggg fffooorrr CCCDDD333444...EEEnnndddooottthhheeellliiiaaallclcceeellllllsss ooofff mmmiiicccrrrooovvveeesssssseeelllsssiiinnn tttrrraaannnsssiiitttiiiooonnnaaalllccceeellllllcccaaarrrccciiinnnooommmaaaoooffftththheeeuuuppppppeeerruruurrriiinnnaaarrryyy tttrrraaaccctttaararreeedddeeemmmooonnsnsstttrrraaattteeedddbbbyyyaaannntttiii---CCCDDD333444iiimmmmmmuuunnnooossstttaaiaiinnniiinnnggg((×(××222000000)))... D.상부요로 이행세포암에서 COX-2발현 및 미세혈관밀도와 임상병리학적 변수 들과의 연관성에 관한 분석 COX-2발현 (COX-2염색점수)및 미세혈관밀도와 상부요로 이행세포암의 임
암특이생존율에 미치는 인자를 확인하기 위하여 T 병기,N 병기,분화도,암의 위치 (신우,요관),방광암의 과거력,방광암의 동반 여부,추적관찰 중 방광암 재 발 여부,COX-2발현 및 미세혈관밀도에 대하여 단변량 및 다변량 로지스틱 회 귀분석을 시행하였다. E.통계학적 분석 COX-2발현 혹은 미세혈관밀도와 임상병리학적 변수들 (T 병기,N 병기,분 화도,암의 위치,방광암의 과거력,방광암의 동반 여부,추적관찰 중 방광암 재
발 여부)과의 연관성에 관하여는 chi-square test 혹은 independent-sample
t-test를 이용하여 분석하였다.
COX-2의 발현과 미세혈관밀도와의 상관관계는 independent-samplet-test를
이용하였다.단변량 및 다변량 분석을 위해 미세혈관밀도의 중앙값을 절단치로
하여 미세혈관밀도가 높은 군과 낮은 군으로 분류하였다. 생존율은
Kaplan-Meier법을 이용하였으며,단변량 분석은 log-ranktest로 검증하였고,다
변량 분석은 Coxproportionalhazardsregressionmodel을 이용하여 분석하였다.
각각의 통계학적 분석은 p값이 0.05미만인 경우에 통계학적으로 유의한 것으로
I
I
II
I
II
I
I.
.
.결
결
결 과
과
과
본 연구에 이용한 상부요로 이행세포암 환자 91명의 임상병리학적 특성은 Table1에 요약하였다. T TTaaabbbllleee 111...CClClliiinnniiicccooopppaaattthhhooolllooogggiiicaccaallldddaaatttaaa ooofff999111 pppaaatttiiieneenntttsss wwwiiittthhh ttrtrraaannnsssiiitttiiiooonnnaaalllccceeellllll cccaaarrrccciiinnnooommamaaooofffttthhheeeuuuppppppeeerrruuurrriiinnnaaarrryyytttrrraaaccctttCharacteristics No.(%)ofpatients T stage T1 59(64.8) T2 9(9.9) T3 19(20.9) T4 4(4.4) N stage N0 84(92.3) N1 5(5.5) N2 2(2.2) Grade Low 36(39.6) High 55(60.4) Tumorlocation Renalpelvis 50(54.9) Ureter 41(45.1)
Previoushistoryofbladdercancer
No 84(92.3)
Yes 7(7.7)
Coexistingbladdercancer
전체 환자 91명 중 65명의 환자에서는 근치적 신요관전적출술 시행 후 평균 58.4개월,중앙값 28.4개월 (12-162개월)의 추적관찰 기간에 완전관해 상태를 보 였고,26명에서는 술 후 원격전이가 있었는데 추적관찰 중 모두 사망하였다. COX-2 발현은 전체 환자 91명 중 18명 (19.8%)에서 양성이었고, 73명 (80.2%)에서는 음성이었다.전체 환자의 미세혈관밀도는 평균 58.1,중앙값 53 (19-197)이었고,COX-2 발현 양성인 환자의 미세혈관밀도의 평균치는 77.4로 COX-2발현 음성인 환자의 미세혈관밀도의 평균치 53.3과 비교하여 통계적으로 유의하게 증가되어 있었다 (p=0.001). COX-2발현은 T 병기 (p=0.002),N 병기 (p=0.010)및 분화도 (p=0.027)와 통 계학적으로 유의한 연관성을 보였고,종양의 위치 (p=0.126),방광암의 과거력 (p=0.171),동반된 방광암의 유무 (p=0.698)및 추적관찰 중 방광암 재발 유무 (p=0.176)와는 연관성이 없었다 (Table2). 미세혈관밀도는 T 병기 (p<0.001),N 병기 (p=0.002)및 분화도 (p=0.001)와 통 계학적으로 유의한 연관성을 보였고,종양의 위치 (p=0.060),방광암의 과거력 (p=0.644),동반된 방광암의 유무 (p=0.453)및 추적관찰 중 방광암 재발 유무 (p=0.860)와는 연관성이 없었다 (Table2).
Kaplan-Meier생존곡선에서 COX-2발현 양성인 환자는 COX-2발현 음성인
환자에 비해 통계학적으로 유의하게 생존율의 감소를 보였고 (p=0.0013)(Fig.
3),미세혈관밀도가 높은 환자는 미세혈관밀도가 낮은 환자에 비해 유의하게 생 존율의 감소를 보였다 (p=0.0312)(Fig.4).
T TTaaabbbllleee222...RRReeelllaaatttiiiooonnsnsshhhiiipppbbbeeetttwwweeeeeennnCCCOOOXXX---222eeexxxppprrreeessssssiiiooonnnooorrrmmmiiicrccrrooovvveeesssssseeellldddeeennnsssiiitttyyy ( ( (MMMVVVDDD))) aaannndd cd ccllliiinnniiicoccoopppaaattthhhooolllooogggiiicccaaalllvvvaaarrriiiaaabblblleeesss iiinnn 999111 pppaaatttiiieeenntnttsss wwwiiittthhh t t trraraannnsssiiitittiiooonnnaaallclcceeellllllcccaaarrrccciiinnnooommmaaaooofffttthhheeeuuuppppppeeerrruuurrriiinnnaaarrryyytttrrraaacccttt
Variables No.(%)ofpatients p-value MVD p-value COX-2(-) COX-2(+) T stage Superficial(T1) 53(89.8) 6(10.2) 0.002 44.56±19.34 <0.001 Invasive(T2-T4) 20(62.5) 12(37.5) 83.03±28.20 N stage N0 70(83.3) 14(16.7) 0.010 55.42±25.65 0.002 N1+N2 3(42.9) 4(57.1) 90.14±49.45 Grade Low (G1+G2) 33(91.7) 3(8.3) 0.027 45.75±22.69 0.001 High(T3) 40(72.7) 15(27.3) 66.16±30.42 Tumorlocation Renalpelvis 43(86.0) 7(14.0) 0.126 63.08±34.22 0.060 Ureter 30(73.2) 11(26.8) 52.00±20.57
Previoushistory ofbladdercancer No 66(78.6) 18(21.4) 0.171 58.50±29.93 0.644 Yes 7(100) 0(0) 53.14±20.55 Coexisting bladdercancer No 67(80.7) 16(19.3) 0.698 58.81±30.13 0.453 Yes 6(75.0) 2(25.0) 50.63±17.49 Bladdercancer
F FFiiiggg... 333... KKaKaappplllaaannn---MMMeeeiiieeerrr cccaaannncceceerrr---ssspppeeeccciiifffiiiccc sssuuurrrvvviiivvvaaalll cccuuurrrvvveeesss aaaccccccoororrdddiiinnnggg tttooo C C COOOXXX---222 eeexxxppprrreeessssssiiiooonnn...TTThhheee sssuuurrrvvviiivvvaaalllrrraaattteee oofoffpppaaatttiiieenenntttsss wwwiiitththh CCCOOOXXX---222 p p pooosssiiitttiiivvveee tttuuummmooorrrsss wwwaaasss sssiiigggnnniiifffiiicccaaannntttlllyyy lllooowwweeerrrttthhhaaannn tththhaaatttooofffpppaatattiiieeennntttsss w w wiiittthhhCCCOOOXXX---22n2nneeegggaaatttiiivvveeetttuuummmooorrrsss(((ppp===000...000000111333)))... --COX-2 negative (n=18) --COX-2 positive (n=73)
P=0.0013
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0Time after surgery (months)
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COX-2 (−) (n=73) COX-2 (+) (n=18) --COX-2 negative (n=18) --COX-2 positive (n=73)P=0.0013
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COX-2 (−) (n=73) COX-2 (+) (n=18)F FFiiiggg... 444... KKaKaappplllaaannn---MMMeeeiiieeerrr cccaaannncceceerrr---ssspppeeeccciiifffiiiccc sssuuurrrvvviiivvvaaalll cccuuurrrvvveeesss aaaccccccoororrdddiiinnnggg tttooo m m miiicccrrrooovvveesessssseeellldddeeennsnssiiitttyyy (((MMMVVVDDD)))...TTThhheeesssuuurrrvvviiivvvaaalllrrraaattteeeoooffpfppaaatttiiieeenntnttssswwwiiittthhh h h hiiiggghhhMMMVVVDD tDttuuummmooorrrssswwawaassssssiiigggnniniifffiiicccaaannntttlllyyylllooowwweeerrrttthhhaaannnttthhhaaatttooofffpppaaatttiiieeennntttsss w w wiiittthhhlllooowww MMMVVVDDD tttuuummmoororrsss(((ppp===000...000333111222)))... 암특이생존율에 영향을 미치는 인자들을 확인하기 위하여 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하여 본 결과 단변량 분석에서는 T 병기 (p=0.0001), N 병기 (p=0.0343),분화도 (p=0.0352),COX-2발현 (p=0.0013)및 미세혈관밀도 (p=0.0312)가 통계학적으로 유의한 예후인자였다.다변량 분석에서는 T 병기 --COX-2 negative (n=18) --COX-2 positive (n=73)
P=0.0013
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0Time after surgery (months)
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Low MVD (n=42) High MVD (n=49) --COX-2 negative (n=18) --COX-2 positive (n=73)P=0.0013
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0Time after surgery (months)
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Low MVD (n=42) High MVD (n=49)T
TTaaabbbllleee333...UUUnnniiivvvaaarrriiiaaattteeeaaannndddmmmuuullltttiiivvvaaarrriiiaatatteeesssuuurrrvvviiivvvaaalllaaannnaaalllyysyssiiisssooofff999111pppaaatttiiieeennntttsss w
wwiiittthhhtttrrraaannnsssiiitttiiioononnaaalllccceeellllcllccaaarrrccciiinnnooommmaaaoooffftththheeeuuuppppppeeerruruurrriiinnnaaarryryytttrrraaacccttt
MVD:microvesseldensity
Variables Univariate Multivariate
p-value Harzardsratio p-value T stage 0.0001 4.164 0.010
N stage 0.0343 1.171 0.802
Grade 0.0352 1.431 0.551
Tumorlocation 0.9235 1.017 0.972 Previoushistory
ofbladdercancer 0.3867 2.230 0.287 Coexisting bladdercancer 0.7075 1.310 0.694 Bladdercancer recurrence 0.5185 1.276 0.569 COX-2 0.0013 2.360 0.091 MVD 0.0312 0.716 0.588
I
I
IV
V
V.
.
.고
고
고 찰
찰
찰
COX-2의 과발현은 여러 종양들에서 관찰되었고 대개의 경우 종양의 불량한
예후와 연관이 있다고 밝혀졌다 (Sheehan등,1999;Chen등,2001;Galffney등,
2001;Shariat등,2003;Miyata등,2005;Laga등,2005;Cohen등,2006).요로 상피암 중에는 방광암에서는 COX-2에 대한 연구가 비교적 활발하게 진행되어 온 반면에 상부요로 이행세포암에서의 연구는 거의 없다. 방광암 환자를 대상으로 한 연구에서 Mohammed등은 COX-2는 정상 방광상 피세포에서는 발현되지 않으나 침윤성 암과 상피내암에서는 발현되었다고 하였 다 (Mohammed등,1999).박 등은 COX-2발현이 종양의 병기 및 분화도와 연 관이 있다고 하였으나 (박 등,2005), Gurocak 등은 병기와의 연관성은 있으나 분화도와의 연관성은 없다고 하였다 (Gurocak 등,2006).예후와 관련하여서는
Shariat등의 연구에서는 COX-2발현이 단변량 분석에서는 예후와 연관이 있었
으나 다변량 분석에서 독립적인 예후인자는 아니었고,Gurocak등의 연구에서는 COX-2발현이 병기 T1에서는 예후와 연관이 없었고,병기 T2에서는 단변량 분 석에서는 예후와 연관이 있었으나 다변량 분석에서 독립적인 예후인자는 아니었 다 (Shariat등,2003;Gurocak 등,2006).Shirahama 등의 연구에서도 COX-2
발현이 예후의 독립적인 예후인자는 아니었다 (Shirahama등,2001).이상의 연 구들을 종합하여 보면 COX-2는 방광암에서 독립적인 예후인자는 아니지만 방광 암의 진행에 중요한 역할을 함을 알 수 있다. 상부요로 이행세포암에서 COX-2발현에 관한 연구는 지금까지 2편의 논문만 이 보고되었다.Miyata 등은 비전이성 상부요로 이행세포암으로 근치적 수술을 시행받은 환자 101명을 대상으로 한 연구에서 COX-2발현은 T 병기 및 분화도 와 유의한 연관성이 있었고,요로 밖 부위에서의 재발과도 연관성이 있었으며,
포암으로 신요관전적출술을 시행받은 환자 144명을 대상으로 한 연구에서 COX-2발현은 종양의 분화도와 통계학적으로 유의한 연관성이 있었으나 그 외 의 다른 변수들 (성별,T 병기,침윤 형태,혈관 혹은 림프관 침범)과는 연관성이 없다고 하였다.Oku등의 연구에서는 COX-2발현에 따른 생존율에 대한 분석은 시행하지 않았다 (Oku등,2003). 본 연구에서는 COX-2발현은 T 병기,N 병기 및 분화도와 통계학적으로 유 의한 연관성을 보였고,COX-2발현 양성인 환자는 COX-2발현 음성인 환자에 비해 유의하게 생존율의 감소를 보였으며,암특이생존율에 대한 단변량 분석에서 COX-2발현은 통계학적으로 유의한 예후인자였으나 다변량 분석에서는 독립적 인 예후인자는 아니어서,Miyata등의 결과와 일치하는 소견을 보였다.또한 T 병기가 표재성 암이었던 38명 환자 모두에서 COX-2 발현 음성이었고,COX-2 발현 양성을 보인 18명 모두가 침윤성 암이었으며,COX-2발현과 T 병기 사이 에는 강한 연관성을 보여 COX-2의 발현도 매우 중요한 예후인자로 생각된다. 이전에 상부요로 이행세포암의 예후인자로 보고되었던 종양의 위치,방광암의 과 거력,방광암의 동반 여부는 본 연구에서는 예후인자로서 가치가 없었고 또한 COX-2발현과의 연관성도 없었다. COX-2는 종양형성 과정에서 암세포의 증식,혈관형성,세포고사에 대한 저항, 면역억제 및 암침윤 등과 같은 다양한 과정에 관여하여 종양의 발생과 진행에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.그중 COX-2의 혈관형성에 대한 영향은 vascular endothelialgrowth factor (VEGF),basic fibroblast growth factor
(bFGF)등과 같은 전혈관형성 매개체 (pro-angiogenicmediator)들의 발현을 증
가시키고,신생혈관형성을 자극하는 thromboxaneA2,PGE2,PGI2의 생성을 증 가시키며,bcl-2나 Akt의 활동을 자극하여 혈관내피세포의 세포고사를 억제함으 로써 종양의 신생혈관형성과 성장을 지지하는 경로들을 통해 이루어지는 것으로 알려져 있다 (Pruthi등,2003). 미세혈관밀도는 혈관형성의 지표로,비소세포성폐암,위암,대장암,방광암,전 립선암과 같은 다양한 종양에서 증가됨이 관찰되었고 미세혈관밀도의 증가와 불
량한 예후와의 연관성이 보고되었다 (Sharma등,2005).또한 COX-2의 발현이 증가된 종양에서 미세혈관밀도가 증가되어 있어 COX-2발현이 종양형성 과정에 서 혈관형성에 관여한다는 기존의 결과를 뒷받침해 주었다 (Liu등,2000;Costa 등,2002;Marrogi등,2000;Chapple등,2002). 요로상피암 중 방광암 환자를 대상으로 한 연구들을 살펴보면,Friedrich 등은 표재성 방광암 환자를 대상으로 한 연구에서 COX-2발현과 미세혈관밀도 사이 에 연관성이 있으므로 방광암에서 COX-2가 혈관형성에 관여함을 알 수 있으나
COX-2발현은 예후인자로서 가치가 없다고 하였다 (Friedrich 등,2003).Li등
은 COX-2는 침윤성 암에서만 발현되었고,COX-2발현은 암의 침윤 정도 및 미 세혈관밀도와 연관이 있으므로 방광암에서 COX-2가 혈관형성에 관여한다고 하 였다 (Li등,2004).
상부요로 이행세포암에서 미세혈관밀도에 관한 연구는 지금까지 2편의 논문만 이 보고되었다.Inoue 등은 55명의 환자들을 대상으로 미세혈관밀도,VEGF, bFGF, matrix metalloproteinase type 2 (MMP-2) 및 type 9 (MMP-9), interleukin-8 (IL-8),E-cadherin과 같은 혈관형성 인자들이 예후인자로서 가치
가 있는지를 확인하여 본 결과, 미세혈관밀도, MMP-2, MMP-9,
MMP-9:E-cadherin ratio (M:E ratio)가 암특이생존율에 대한 예후인자였으며,
그중 M:E ratio만이 독립적인 예후인자였고 미세혈관밀도는 독립적인 예후인자 는 아니었다 (Inoue등,2002).Zhang 등은 42명의 환자들을 대상으로 미세혈관 밀도,세포고사 색인 (apoptoticindex)및 세포증식의 지표인 Ki-67에 대해 분석 한 결과 미세혈관밀도와 Ki-67은 병기와 연관성이 있었고,세포고사 색인은 분화 도와 연관성을 보였으며,미세혈관밀도와 Ki-67사이에는 연관성이 있었으나 세 포고사 색인은 미세혈관밀도 혹은 Ki-67과 연관성이 없었다.따라서 세포증식과 혈관형성에 대한 평가는 상부요로 이행세포암의 진행을 예측하는데 유용하리라
비해 유의하게 생존율의 감소를 보였으며,암특이생존율에 대한 단변량 분석에서 미세혈관밀도는 통계학적으로 유의한 예후인자였으나 다변량 분석에서는 독립적 인 예후인자는 아니었다. 또한 본 연구에서는 COX-2의 발현과 미세혈관밀도를 함께 분석해 본 결과 COX-2발현이 증가된 환자에서 미세혈관밀도의 증가가 관찰되었다. 이상의 결과들을 종합하여 보면 상부요로 이행세포암에서 COX-2발현 및 미 세혈관밀도의 증가는 병기 및 분화도와 연관성이 있고,비록 독립적인 예후인자 는 아니었지만 불량한 예후와 연관이 있으며,COX-2발현과 미세혈관밀도 사이 에 유의한 연관성이 있었다.따라서 COX-2는 상부요로 이행세포암의 진행에 있 어서 중요한 역할을 하며,그 기전 중에는 혈관형성이 관여하리라 생각한다.따 라서 상부요로 이행세포암에서 병기가 높거나 분화도가 나쁜 경우에 근치적 수 술 후에 종양의 재발을 줄이거나 생존율을 늘리는데 COX-2억제제의 사용을 고 려해 볼 수 있다고 생각한다.
V
V
V.
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.결
결
결 론
론
론
상부요로 이행세포암에서 COX-2발현 및 미세혈관밀도의 증가는 불량한 예후 와 연관이 있었고,COX-2발현과 미세혈관밀도 사이에는 유의한 연관성이 있었 다.따라서 COX-2는 상부요로 이행세포암의 진행에 있어서 중요한 역할을 하며, 그 기전 중에는 혈관형성이 관여하리라 생각한다.
참
참
참고
고
고문
문
문헌
헌
헌
1.박민규, 정재일, 정수진, 최성협: 인체 방광요로상피세포암종에서
Cyclooxygenase-2발현의 의미.대한비뇨기과학회지 46:1155-1160,2005
2.Ataus S,OnalB,Tunc B,ErozenciA,Cekmen A,KuralAR,OnerA: Factors affecting the survival of patients treated by standard nephroureterectomy for transitionalcellcarcinoma of the upper urinary tract.IntUrolNephrol38;9-13,2006
3.Chapple KS,ScottN,Guillou PJ,Coletta PL,HullMA:Interstitialcell cyclooxygenase-2 expression is associated with increased angiogenesis in humansporadiccolorectaladenomas.JPathol198:435-441,2002
4.Chen CN, Sung CT, Lin MT, Lee PH, Chan KJ: Clinicopathologic associationofcyclooxygenase-1andcyclooxygenase-2expressioningastric adenocarcinoma.AnnSurg233:183-188,2001
5.Cohen BL,Gomez P,OmoriY,Duncan RC,Civantos F,Soloway MS, Lokeshwar VB, Lokeshwar BL.: Cyclooxygenase-2 expression is an independent predictor of prostate cancer recurrence.Int J Cancer 119: 1082-1087,2006
6.Costa C,Soares R,Reis-Filho JS,Leitao D,Amendoeira I,SchmittFC: Cyclooxygenase-2 expression is associated with angiogenesis and lymph nodemetastasisinhumanbreastcancer.JClinPathol55:429-434,2002 7.Friedrich MG,Toma MI,PetriS,Huland H:Cyclooxygenase-2 promotes
angiogenesis in pTa/T1 urothelialbladdercarcinoma butdoes notpredict recurrence.BJU int92:389-392,2003
8.Galffney DK,HolderJ,Davis M,Zempolich K,Murphy KJ,Dodson M: Elevated cyclooxygenase-2 expression correlates with diminished survival
in carcinoma ofthe cervix treated with radiotherapy.IntJ radiatOncol BiolPhys49:1213-1217,2001
9.Gurocak S,Sozen S,Erdem O,Ozkan S,Kordan Y,Alkibay T,AkyolG, Bozkirli I: Relation between cyclooxygenase-2 expression and clinicopathologic parameters with patient prognosis in transitional cell carcinomaofthebladder.UrolInt76:51-56,2006
10.Hall MC, Womack S, Sagalowsky AI, Carmody T, Erickstad MD, Roehborn CG:Prognostic factors,recurrence,and survivalin transitional cellcarcinoma of the upper urinary tract:30-year experience in 252 patients.Urology52:594-601,1998
11.Hong B,Park S,Hong JH,Kim CS,RoJY,Ahn H:Prognosticvalueof lymphovascular invasion in transitionalcellcarcinoma ofupper urinary tract.Urology65:692-696,2005
12.Iborra I, Solsona E, Casanova J, Ricos JV, Rubio J, Climent MA: Conservative elective treatment of upper urinary tract tumors: a multivariateanalysisofprognosticfactorsforrecurrenceand progression. JUrol169:82-85,2003
13.Inoue K,Kamada M,Slaton JW,Fukata S,Yoshikawa C,TamboliP, Dinney CP, Shuin T: The prognostic value of angiogenesis and metastasis-related genes forprogression oftransitionalcellcarcinoma of therenalpelvisandureter.ClinCancerRes8:1863-1870,2002
14.KroghJ,KvistE,RyeB:Transitionalcellcarcinomaoftheupperurinary tract:prognostic variables and postoperative recurrences.Br J Urol67: 32-36,1991
16.LangnerC,HuttererG,ChromeckiT,WinkelmayerI,Rehak P,Zigeuner R:pT classification,grade,andvascularinvasion asprognosticindicators inurothelialcarcinomaoftheupperurinarytract.ModPathol19:272-279, 2006
17.LiG,Yang T,LiL,Yan J,Zeng Y,Yu J,Zhang Y:Cyclooxygenase-2 parallelsinvasivedepthandincreasedMVD in transitionalcellcarcinoma. ColloidsSurfB Biointerfaces37:15-19,2004
18.Liu XH, Kirschenbaum A, Yao S, Lee R, Holland JF, Levine AC: Inhibitionofcyclooxygenase-2suppressesangiogenesisandthegrowthof prostatecancerinvivo.JUrol164:820-825,2000
19.MarrogiAJ,Travis MD,Welsh JA,Khan MA,Rahim H,TazelaarH, PairoleroP,TrastekV,JettJ,CaporasoNE,LiottaLA,HarrisCC:Nitric oxidesynthase,cyclooxygenase2,and vascularendothelialgrowth factor in theangiogenesisofnon-smallcelllung carcinoma.Clin CancerRes6: 4739-4744,2000
20.Miyata Y,Kanda S,Nomata K,EguchiJ,Kanetake H:Expression of cyclooxygenase-2 and EP4 receptorin transitionalcellcarcinoma ofthe upperurinarytract.JUrol173:56-60,2005
21.Mohammed SI,Bennett PF,Craig BA,Glickman NW,Mutsaers AJ, SnyderPW,WidmerWR,DeGortariAE,Bonney PL,KnappDW:Effects ofthe cyclooxygenaseinhibitor,piroxicam,on tumorresponse,apoptosis, and angiogenesis in a canine modelofhuman invasive urinary bladder cancer.CancerRes62:356-358,2002
22.MohammedSI,KnappDW,BostwickDG,FosterRS,KhanKN,Masferrer JL,WoernerBM,SnyderPW,KokiAT:Expression ofcyclooxygenase-2 in human invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. CancerRes59:5647-5650,1999
23.Mostofi FK,Sobin LH,Torloni H,(eds).World health Organization, InternationalHistologicalTypingofUrinaryBladderTumours,1973.
24.Murphy DM,Zincke H,Furlow WL:Primary grade Itransitionalcell carcinomaoftherenalpelvisandureter.JUrol123:629-631,1980
25.Oku S, Higashi M, Imazono Y, Sueyoshi K, Enokida H, Kubo H, Yonezawa S, Shirahama T: Overexpression of cyclooxygenase-2 in high-grade human transitionalcellcarcinoma ofthe upperurinary tract. BJU int91:109-114,2003
26.PruthiRS,Derksen E,Gaston K:Cyclooxygenase-2asapotentialtarget inthepreventionandtreatmentofgenitourinary tumors:areview.JUrol 169:2352-2359,2003
27.PruthiRS,Derksen E,Moore D,Carson CC,Grigson G,Watkins C, Wallen E:Phase IItrialcelecoxib in prostate-specific antigen recurrent prostatecancerafterdefinitiveradiation therapy orradicalprostatectomy. CinCancerRes12:2172-2177,2006
28.Raman JD,Ng CK,Boorjian SA,Vaughan ED Jr,Sosa RE,ScherrDS: Bladder cancer after managing upper urinary tract transitional cell carcinoma:predictivefactorsandpathology.BJU int96:1031-1035,2005 29.ShariatSF,MatsumotoK,Kim J,AyalaGE,Zhou JH,Jian W,Benedict
WF, Lerner SP: Correlation of cyclooxygenase-2 expression with molecular markers, pathological features and clinical outcome of transitionalcellcarcinomaofthebladder.JUrol170:985-989,2003
31.Sheehan KM,Sheahan K,O'DonoghueDP,MacSweeney F,Conroy RM, Fitzgerald DJ,Murray FE:The relationship between cyclooxygenase-2 expressionandcolorectalcancer.JAMA 282:1254-1257,1999
32.Shirahama T, Arima J, Akiba S, Sakakura C: Relation between cyclooxygenase-2expression and tumorinvasivenessand patientsurvival in transitionalcellcarcinoma oftheurinary bladder.Cancer92:188-193, 2001
33.Sinicrope FA,Ruan SB,Cleary KR,Stephens LC,Lee JJ,Levin B: bcl-2 and p53 oncoprotein expression during colorectal tumorigenesis. CancerRes55:237-41,1995
34.SobinLH,WittekindC (eds).TNM classificationofmalignanttumors,6th edn.Wiley-LissInc.:New York,2002.
35.Thun MJ,NamboodiriMM,Health CW Jr:Aspirin useand reduced risk offatalcoloncancer.N EnglJMed325:1593-1596,1991
36.Weidner N, Carroll PR, Flax J, Blumenfeld W, Folkman J: Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am JPathol143:401-409,1993
37.Yoshimura R,Sano H,MitsuhashiM,Kohno M,CharguiJ,Wada S: Expression ofcyclooxygenase-2 patients with bladdercarcinoma.J Urol 165:1468-1472,2001
38.Zhang X,Kong C,TakenakaI:Evaluation ofcellproliferation,apoptosis, and angiogenesis in transitionalcellcarcinoma ofthe renalpelvis and ureter.Urology57:981-985,2001
ABSTRACT
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MinHoChaDepartmentofMedicalSciences TheGraduateSchool,AjouUniversity (SupervisedbyProfessorSeJoongKim) P
PPuuurrrpppoososseee: Cyclooxygenase (COX)-2 plays an important role in cancer progression by affecting tumor cell proliferation, resistance to apoptosis, angiogenesis,and tumor invasion in several types of cancers. However, studies aboutCOX-2 expression in transitionalcellcarcinoma ofthe upper urinary tract have been limited.In this study,the relationship ofCOX-2 expression andmicrovesseldensity (MVD),areflection ofangiogenesis,with prognosis in patients with transitionalcellcarcinoma ofthe upper urinary tractwasinvestigated.
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MMaaattteeerrriiiaaalllsssaaannndddMMMeeettthhhoododdsss:Formalin-fixed,paraffin-embeddedtissuesectionsof transitionalcellcarcinoma ofthe upperurinary tractfrom 91 patients who hadundergoneradicalnephroureterectomywerestainedimmunohistochemically
valuesforthetwoparameters.COX-2immunostaining wasconsidered tobe positive ifimmunoreactive scores were over5.MVD was determined with CD34-stained slides. The expression pattern of COX-2 and MVD was comparedwiththeclinicopathologicalvariables.
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RReeesssuuullltttsss: COX-2 expression was significantly correlated with T stage (p=0.002),N stage(p=0.010),andgrade(p=0.027).MVD wasalsosignificantly correlated with T stage (p<0.001),N stage (p=0.002),and grade (p=0.001). COX-2 expression was significantly correlated with MVD (p=0.001).The survivalrate ofpatients with COX-2 positive tumors or high MVD was significantly lowerthan thatofpatientswith COX-2negativetumorsorlow MVD,respectively(p=0.0013,p=0.0312).UnivariateanalysesidentifiedT stage, N stage,grade,COX-2expression,andMVD assignificantprognosticfactors forcancer-specificsurvival;multivariateanalysesindicatedthatT stagewas onlyindependentprognosticfactor.
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CCooonnncccllluuusssiiiooonnnsss:Increased expression ofCOX-2and MVD isassociated with a worse prognosis in transitionalcellcarcinoma of the upper urinary tract. COX-2 expression is correlated with MVD. These results suggest that COX-2 may be important in the progression of upper urinary tract transitional cell carcinoma and angiogenesis may be affected by COX-2 duringtheprogressionofupperurinarytracttransitionalcellcarcinoma. Key Words:Cyclooxygenase-2,Microvesseldensity,Prognosis,Transitional cellcarcinoma,Upperurinarytract
