가. 투약 순응도의 이론적 개념
- 순응도(Adherence)는 “의사의 약제나 의학적 조언에 대해 환자가 따르는 정도(약 제 복용기간, 식이조절 또는 생활양식 변화)”를 의미함. 여러가지 순응도와 관련 한 요소 중 당뇨병 관리에서는 당뇨병 치료제에 대한 투약 순응도가 가장 중요하 게 여겨지고 있음.64)
- 투약 순응도는 약제 치료와 관련한 건강결과에 중요한 요소로 작용하고 있음. 투 약 비순응의 경우 건강상태의 악영향과 질병부담의 증가에 영향을 미치고 있는 것으로 보고되고 있음.65)66)67)
- The Healthcare Effectiveness Data and Information Set (HEDIS)에서는 건강 보험의 비용과 관련하여 의료의 질을 평가하는 지표로 투약 순응도 (Medication Adherence)를 이용하고 있음.68)
64) Hearnshaw H, Lindenmeyer A. What do we mean by adherence to treatment and advice for living with diabetes? A review of the literature on definitions and measurements.
Diabet Med. 2006;23:720-8.
65) Sokol MC, McGuigan KA, Verbrugge RR, et al. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Med Care. 2005;43:521–30.
66) Lee WC, Balu S, Cobden D, et al. Prevalence and economic consequences of medication adherence in diabetes: a systematic literature review. Manag Care Interface. 2006;19:31–41.
67) Lau DT, Nau DP. Oral antihyperglycemic medication nonadherence and subsequent hospitalization among individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2149–53.
68) Akincigil A, Bowblis JR, Levin C, et al. Adherence to antidepressant treatment among privately insured patients diagnosed with depression. Med Care. 2007;45:363–9.
- 또한, 메디케어(Medicare)에서는 의료제공자들에게 medication therapy standardizing adherence measures derived from administrative claims data among diabetic patients. Med Care. 2008 Nov;46(11):1125-33.
72) Garber MC, Nau DP, Erickson SR, et al. The concordance of self-report with other measures of medication adherence: a summary of the literature. Med Care. 2004 Jul;42(7):649-52. Review.
73) Choo PW, Rand CS, Inui TS, et al. Validation of patient reports, automated pharmacy records, and pill counts with electronic monitoring of adherence to antihypertensive therapy. Med Care. 1999 Sep;37(9):846-57.
74) Grymonpre R, Cheang M, Fraser M, Metge C, Sitar DS. Validity of a prescription claims database to estimate medication adherence in older persons. Med Care. 2006 May;44(5):471-7.
나 . 투약 순응도 측정 지표
Continuous measure of medication acquisition (CMA)*
Continuous measure of medication gaps (CMG)
Total days of treatment gaps/total days to next fill or end of observation period (365 days)
Continuous multiple interval measure of oversupply (CMOS)
Total days of treatment gaps (+) or surplus (-)/total days to next fill or end of observation period (365 days) Continuous, single interval measure of
medication acquisition (CSA)
Days supply obtained at the beginning of the interval/days in interval
*Mathematically similar formulas for calculating adherence.
††Mathematically similar formulas for calculating adherence.
표 4-1. 투약 순응도 측정법
75) Karve S, Cleves MA, Helm M, Hudson TJ, West DS, Martin BC. An empirical basis for standardizing adherence measures derived from administrative claims data among diabetic patients. Med Care. 2008 Nov;46(11):1125-33.
76) Hess LM, Raebel MA, Conner DA, Malone DC. Measurement of adherence in pharmacy administrative databases: a proposal for standard definitions and preferred measures. Ann Pharmacother. 2006 Jul-Aug;40(7-8):1280-88.
- 각 투약 순응도 측정 지표들의 특성은 아래와 같으며, 표 4-1에서 제시한 산출방 식을 근거로 기술하였음.
1) MEDICATION POSSESSION RATIO (MPR)
- Medication Possession Ratio (MPR)77)는 연구 참여기간(days)에 대한 총 약제 투 약일수의 비(ratio)를 의미함. 환자마다 참여기간(분모)이 다를 수 있으며, 각 환자 별로 산출한 MPR값의 평균을 통해 전체 연구대상자의 순응도를 파악할 수 있음.
2) MEDICATION REFILL ADHERENCE (MRA)
- 약제의 총 투약일수를 총 연구기간(days)으로 나누고, 100을 곱함으로써 순응도를
%로 제공하는 방식임. 각 환자들에서 구한 Medication Refill Adherence (MR A)78) 의 평균은 전체 연구대상자의 순응도가 됨. 만약 최대값을 100%로 고정시 키면 MPR값과 동일해 짐.
3) CONTINUOUS MEASURE OF MEDICATION ACQUISITION (CMA)
- Continuous Measure of Medication Acquisition (CMA)79) 또한 각 환자별로 계 산됨. 연구기간 동안의 총 투약일수를 처음 조제일로부터 마지막 연구종료일까지 의 기간(총 연구기간; days)으로 나누어 계산함. 각 환자별로 산출한 CMA의 평 균이 연구에 참여한 전체 환자의 순응도가 됨.
77) Skaer TL, Sclar DA, Robison LM, Markowski DJ, Won JK. Effect of pharmaceutical formulation for diltiazem on health care expenditures for hypertension. Clin Ther 1993;15:905-11
78) Hamilton RA, Briceland LL. Use of prescription-refill records to assess patient compliance.
Am J Hosp Pharm 1992;49:1691-6.
79) Steiner JF, Prochazka AV. The assessment of refill compliance using pharmacy records:
methods, validity, and applications. J Clin Epidemiol 1997;50:105-16.
4) PROPORTION OF DAYS COVERED (PDC)
- Proportion of Days Covered (PDC)80)는 연구기간 중의 총 투약일수를 연구 참여 일수로 나누어 산출하는 방식임. 이 방법 또한 각 환자들의 PDC 값을 산출하여 평균을 구하면 전체 환자의 순응도가 됨. 이 산출식은 MRA와 동일함.
5) REFILL COMPLIANCE RATE (RCR)
- Refill Compliance Rate (RCR)는81) 총 투약 일수를 처음 조제일로부터 마지막 조 제일까지의 기간(days)으로 나누고 100을 곱하여 순응도를 산출함. 이 측정법의 경우 적어도 두개의 다른 조제일이 있어야함. 약제 조제일이 한번밖에 없는 경우 분모를 구할 수 없어 이 방법을 통해 순응도를 계산할 수 없음. 환자들 각각의 RCR을 구하여 평균을 산출하면 전체 연구대상자의 순응도가 됨.
6) DAYS BETWEEN FILLS ADHERENCE RATE (DBR)
- Days Between Fills Adherence Rate (DBR)82)는 첫 조제일에서 마지막 조제일까 지의 기간(days)에서 총 투약일수을 제외한 값을 첫 조제일과 마지막 조제일까지 의 기간(days)으로 나누는 방식임. 이렇게 구한 값은 비순응도(nonadherence)를 의미하며, 1에서 이 값을 뺌으로써 순응도(adherence)를 산출하는 방식임. 여기에 100을 곱해줌으로써 각 환자들의 순응도를 %로 표시하여 나타냄.
80) Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J.Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288:455-61.
81) Sturgess IK, Hughes CM, McElnay JC. Refill compliance rates: evidence for use as an outcome measure in practice-based research. Pharmaceut J 2000;265:R35.
82) Chisholm MA, Mulloy LL, DiPiro JT. Comparing renal transplant patients’' adherence to free cyclosporine and free tacrolimus immunosuppressant therapy. Clin Transplant 2005;19:77-82.
7) COMPLIANCE RATE (CR)
- Compliance rate (CR)83)은 연구기간(index period)내 투약일수들의 합에서 마지 막 처방전의 투약일수를 뺀값을 처음 조제일과 마지막 조제일까지의 기간(days) 으로 나눈 것임. 이것은 마지막 처방일을 기준으로 순응률(adherence rate)을 구 하는 방식임.
8) MEDICATION POSSESSION RATIO, MODIFIED (MPRm)
- Using the Medication Possession Ratio, modified (MPRm)84)은 약제의 총 투약 일수를 처음 조제일로부터 마지막 조제일까지의 기간(days)과 마지막 투약일수의 합으로 나누어 100을 곱한 값으로 산출함. 순응도를 %로 나타내며, 각 환자들의 순응도 평균을 통해 연구에 참여한 전체 환자의 순응도를 파악함.
9) CONTINUOUS MEASURE OF MEDICATION GAPS (CMG)
- Continuous Measure of Medication Gaps (CMG)85)은 치료와 치료 사이의 공백 (treatment gaps; 약을 투약 받지 않은 일수)기간을 산출하여 순응도를 구하는 방 식임. Treatment gaps은 전체 연구기간(days)으로부터 총 투약일수를 제외함으로 써 산출함.
- CMG는 Treatment gaps의 총 일수를 연구기간으로 나눈값으로, 각 환자들에서 구한 CMG 값은 비순응도(nonadherence)를 나타냄. 0은 완전한 순응(complete adherence)을 의미하며 1.0은 완전한 비순응(complete nonadherence)을 의미함.
83) Ren XS, Kazis LE, Lee A, Zhang H, Miller DR. Identifying patient and physician characteristics that affect compliance with antihypertensive medications. J Clin Pharm Ther 2002;27:47-56.
84) Vanderpoel DR, Hussein MA, Watson-Heidari T, Perry A. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone maleate/metformin hydrochloride in subjects with type 2 diabetes mellitus: a retrospective database analysis. Clin Ther 2004;26:2066-75.
85) Steiner JF, Prochazka AV. The assessment of refill compliance using pharmacy records:
methods, validity, and applications. J Clin Epidemiol 1997;50:105-16.
10) CONTINUOUS MULTIPLE INTERVAL MEASURE OF OVERSUPPLY (CMOS)
- Continuous Multiple Interval Measure of Oversupply (CMOS)86) 또한 치료간 총 공백기간을 이용하여 계산함. 마아너스값은 연구기간동안 약제를 과잉 투약할 경우 나타남. 총 공백일수 또는 과잉투약일수(The total number of days‘
surplus)를 연구기간(days)으로 나누어서 값을 산출함. 각 환자별로 구한 CMOS 값의 평균은 전체 환자의 비순응도를 의미함.
11) CONTINUOUS, SINGLE-INTERVAL MEASURE OF MEDICATION AVAILABILITY (CSA)
- Continuous, Single-Interval Measure of Medication Availability (CSA)는 각 조 제마다의 순응도를 파악하는 방식임.
- 약제 투약일수를 조제일과 다음 조제일간의 기간(days)으로 나눈 값으로 순응도 를 파악하는 것으로, 이 측정법은 각 조제마다의 순응도 값을 구하게 됨. 조제 각 각의 순응도 값 평균을 통해 전체 연구대상자의 순응도 값을 산출하는 방식임.
86) Morningstar BA, Sketris IS, Kephart GC, Sclar DA. Variation in pharmacy prescription refill adherence measures by type of oral antihyperglycaemic drug therapy in seniors in Nova Scotia, Canada. J Clin Pharm Ther 2002;27:213-20.
다 . 투약 순응도 측정 지표의 비교
- 1년 동안 당뇨병 환자들의 순응도를 파악하는 연구에서 MPR, MRA, CMA, PDC, CMG, CMOS는 모든 환자에서 분모가 365일로 동일하게 고정되어 있으나, RCR, DBR, CR, MPRm, CSA는 분모가 모든 환자에서 동일하지 않음.
- RCR, DBR, CR, MPRm, CSA 등은 처음과 마지막 투약 기간을 통해 분모를 결 정하게 됨. 이로 인해 초기의 투약 중지에 대해 설명할 수 없고, 약제 투약이 멈 춘 환자들에 대해 투약 순응도가 과잉추정(overestimate)되는 문제가 발생함.87)
- 예를 들어, 두 가지 종류의 약제를 연속해서 30일씩 처방받은 환자의 경우 처음 에서 마지막 투약까지의 기간은 총 60일(분모)이 됨. 그리고 2가지 약제를 각각 30일씩 연속해서 투약 받았으므로(분자), RCR 값은 1.0(RCR=60/60)이 됨. RCR방 식으로 순응도를 측정할 경우 이 환자는 완벽한 투약 순응도를 가지는 것으로 평 가받게 되지만, MPR 또는 PDC로 투약 순응도를 측정할 경우 0.16(MPR=60/365) 로 낮아지게 됨.
- 따라서, 당뇨병이나 고혈압 등과 같이 날마다 치료제를 투약해야하는 질병의 경 우 분모를 365일로 고정하여 투약 순응도를 파악하는 MPR, MRA, CMA, PDC, CMG, CMOS를 이용하는 것이 더 적절해 보임.
- 투약 순응도를 측정하는 여러 측정도구들 중 어느 것이 가장 타당한지에 대한 기 준은 없음. Karve S 등(2008)은 8가지 투약 순응도 측정도구를 이용하여 각각의 투약 순응도를 산출한 후 입원과 의료비에 대한 설명력을 비교하였음. 8가지 투 약 순응도 측정도구는 아래와 같음
① MPR (MRA, CMA), ② PDC, ③ RCR (DBR), ④ CR, ⑤ MPRm, ⑥ CMG, ⑦ CMOS, ⑧ CSA
87) Karve S, Cleves MA, Helm M, Hudson TJ, West DS, Martin BC. An empirical basis for standardizing adherence measures derived from administrative claims data among diabetic patients. Med Care. 2008 Nov;46(11):1125-33.
- 총 11개 측정도구 중 측정방법이 비슷한 MPR, MRA, CMA중 MPR을 대표로 선 정하였고, RCR과 DBR 중 RCR을 대표 측정지표로 선정하였음.
- 각 측정 도구들의 입원과 의료비용 예측력을 살펴본 결과, MPR, PDC, CMG, CMOS 에서 설명력이 높은 편이었고, CR, MPRm의 경우도 입원 또는 의료비와 의 관련성을 보이고 있었으나 설명력이 위의 4가지 지표에 비해 낮았음. CSA와 RCR의 경우는 입원과의 관련성을 보이지 않았음.
- 따라서 당뇨병 환자에서 투약 순응도와 입원이나 의료비와의 관련성을 파악하는 연구의 경우 MPR (MRA, CMA), PDC, CMG 그리고 CMOS 측정도구를 통해 투 약 순응도를 파악하는 것이 적절할 것으로 보임.88)
88) Karve S, Cleves MA, Helm M, Hudson TJ, West DS, Martin BC. An empirical basis for standardizing adherence measures derived from administrative claims data among diabetic patients. Med Care. 2008 Nov;46(11):1125-33.