천연물의약품 유럽 진출 전략

3.2.1 유럽 진출 시 필요사항

■ 유럽의 천연물의약품에 대한 가이드라인은 잘 정리되어 있으므로, 인증절차가 결정되면 가이드라인에 따라 수 행할 경우, 허가/승인의 과정을 진행할 수 있음.

■ 그러나 전체적인 가이드라인을 이해하고 천연물의약품에 적용하기에는 쉽지 않으므로, 진출하고자 하는 국가 의 경험 있는 Regulatory Consultant를 활용하는 것이 바람직할 것으로 보임.

■ 개발 초기에는 현재 보유한 자료와 허가 요건간의 GAP analysis를 분석 하는 것이 필요하며, 허가자료의 작성 을 위한 계획 (항목, 비용, 일정)을 수립하는 것이 필요함.

3.2.1.1 가이드라인 검색 방법

■ EMA 홈페이지 주소는 http://www.ema.europa.eu 이며 Human Regulatory/ Scientific guideline/

Search for scientific guidelines에서 Keyword를 입력하여 EMA의 가이드라인을 검색

■ Scientific guideline/ Quality / Herbal Medicinal product로 들어가면 herbal product의 quality에 대한 guideline을 확인

■ Human Regulatory/ Herbal Products/ Scientific guideline으로 들어가면, herbal medicinal product 관 련하여 아래와 같은 항목의 guidelines을 확인

- Quality - Non-clinical

- Clinical efficacy and safety - Mutidisciplinary

■ 천연물관련 주요 Guidelines

- Guideline of specification (EMEA/CVMP 815/00 Rev1, 2006)

- Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (EMEA/

CVMP 815/00 Rev1, 2006)

3.2.1.2 유럽의 주요 CMO 및 CRO (전임상 및 임상부문)

■ 원료 (herbal preparation) 생산을 위한 CMO 기업현황

업체명 국가 홈페이지 특징

Indena 이탈리아 www.indena.com 천연물원료의약품 공급회사,

CMO business도 수행

Schwabe 독일 www.schwabepharma.com 천연물의 기존 적응등에 대한 임상적 근거를 개 선하거나 근거를 확보하는 것에 주력

업체명 국가 홈페이지 특징

Chemcon 독일 www.chemcon.com

■ 임상시험약 생산을 위한 CMO

업체명 국가 홈페이지 특징

Klocke 독일 www.klocke.com 소량의 임상시험약 생산을 위한 GMP 시설

보유

Sercona 독일 www.sercona.de 임상시험약 제조에 대한 consulting 및 분석자 료 확보

Catalent 독일, 전 세계 www.catalent.com

Patheon 미국 www.patheon.com formulation development

■ CTA filing을 위한 Regulatory consultant 기업현황

업체명 국가 홈페이지 특징

IDRAS 독일 www.idras.de 베라젠 미국 승인을 받은 컨설팅. 독일에서 자

료 만들어서 미국 등록 경험. CMC 파트 특화

Verius 영국 www.productlife-group.com

ProductLife Group은 leading European-based provider of services solutions in the Regulatory Affairs and Operations, Pharmacovigilance and Safety, Pharmaceutical Development and Quality and Cosmetics functions within life sciences research and development (R&D).

LSK 한국 www.lskglobal.com 해외 에이전시 LSK 바이오파트너스(미국 유 타)

■ 임상시험을 위한 유럽 CRO 기업 현황

업체명 국가 홈페이지 특징

CRS 그룹 독일 www.crs-group.de

CRS는 a leading European full-service contract research organisation (CRO) 임. Kiel(28 bed), Lubeck(12 bed), 베를린 (32beds), Wuppertal(36 beds),

Monchengladbach(62 beds), 맨하임(133 beds), Grunstadt(2상, 3상)

업체명 국가 홈페이지 특징

PRA 전 세계 www.prahs.com

PRA Health Sciences는 세계에서 가장 큰 CROs 중의 하나임.

80여개국 10,000명 이상의 고용

Harrison Clinical

Research 독일 www.synteracthcr.com

1987년 설립

2013년 San Diego-based Synteract 와 Munich-based Harrison Clinical Research 합병하여 SynteractHCR 탄생

Cerelion 미국 네브라스카 www.cerelion.com

Celerion is a leader in providing comprehensive clinical research, bioanalysis and consultancy services.

pharmaceutical, biotechnology and generic clients를 위한 6개 지역, 700여개의 beds

미국; 네브라스카, 북아일랜드; 벨파스트, 스위스; 취리히

3.2.2 유럽 진출 시 애로사항

■ 천연물의 원료 (DS) 생산을 위한 유럽 CMO 탐색 및 선정이 어려움.

- 유럽의 경우, 임상시험약 (IMP)을 위한 원료(DS) 및 완제(DP) 모두 GMP 시설에서 생산해야 함.

- 연구단계에서는 대량 생산보다는 소량 생산하게 되는데, 생산공정에 적합하고 소량으로 생산해 줄 GMP 시 설을 갖춘 유럽 CMO를 찾기가 어려움.

- 국내에서는 유럽기준에 맞는 천연물 GMP 생산시설이 없으므로, 유럽 현지의 CMO에 의존해야 하고, 적합 한 CMO를 발굴하더라도 비용 및 권리 측면에서 불리한 계약 가능성이 높음.

■ 원료 생산 과정의 시설의 차이점이 있음.

- 국내에서 천연물 원료 (DS)의 pilot 생산 또는 전 임상 원료를 생산한 국내 CMO와 임상시험용 원료를 생산할 유럽 CMO의 시설과의 유사성과 차이점을 분석, 이를 GMP 생산공정에 반영

- 실제 생산 size, Column의 크기, filter, 건조기 등 시설 점검

■ 전임상 시료와 임상시료간의 배치 동등성 확인 요구 가능성이 있음.

- 전임상 시료의 생산처 (국내 천연물 CMO 업체 활용)와 임상시료의 생산처 (반드시 GMP)가 다를 경우, 두 시 료간의 배치 동등성을 물리. 화학적, 생물학적으로 동등함을 요구할 가능성이 높음.

■ 분석법 발리데이션 자료의 부족으로 유럽의 재 시험 요구 가능성이 있음.

- 품질관리를 위한 지표성분의 함량, 잔류농약, 중금속, 마이코톡신(mycotoxin) 등의 분석을 국내 전문 분석 기관을 이용하여 수행하는 경우 국내 분석기관은 분석결과만 제공하고 분석방법 및 분석법의 validation 자 료는 제공하지 않는 경우가 있음.

- 이런 경우 밸리데이션 데이터의 부족이지만 유럽에서는 밸리데이션의 자료와 함께 분석데이터를 다시 요구할 가능성이 있음.

3.2.3 유럽 진출 시 허들에 대한 해결 방안

■ 국내 천연물의약품의 GMP 생산시설을 갖춘 CMO를 유럽수준의 GMP 생산시설과 품질관리, 품질 보증등의 문서화 역량을 갖춘 국제수준 으로 육성하고, 유럽 수준의 글로벌 CMO 기업들과 제휴를 통한 기반 기술을 확 보를 통한 글로벌 진출 전략이 필요함.

■ 생산 전 유럽 GMP 공장의 실사를 통하여 국내 생산 설비의 차이점과 동일 설비 보유 여부 등을 확인하고, 상호 시험법 검토 및 시험법 밸리데이션 분석등을 통하여 생산 수행가능성 분석이 필요함.

■ 분석기술을 통해 화학적인 성분 프로파일이 상호 동등성, 물리화학적 동등성을 제시하는 것이 필요하며, 안전 성 측면에서 활성과 독성 측면에서 두 배치간의 동등성 비교시험 (Bridging Toxicity test)을 통해 생물학적으 로 동등함을 보이는 것이 필요함.

■ 국내 분석기관에서 분석결과를 제공받을 경우, 요청하여 시험분석법과 시험분석법 validation 자료를 제공받 아야 하며. 이러한 시험을 글로벌 수준으로 하기위해서는 국내 분석기관의 분석역량 및 서비스 기능을 강화할 필요가 있음.

■ 유럽의 QP 제도 및 QP의 GMP 시설 Audit 에 이해가 필요함.

- 유럽은 임상시험약(IMP)을 release 하기 전에 QP (Qualified Person) 의 승인이 필요함.

- QP는 DS/DP의 안전성 및 Quality Control 측면에서 GMP 공장실사(Audit) 및 Documents를 검토할 권한 을 가지며, GMP 공장은 QP의 요청에 따라 CAPA (Corrective and Preventive Action) report를 작성. 제 출하여야 하며, QP와 GMP 생산공장 간의 GMP 규정 및 Guideline 해석의 차이로 이견이 있을 수 있으나, 협의를 하거나 QP의 의견을 따라야 함.

■ 유럽의 인허가 제도 및 해외 계약에 대한 기업자문 제도 도입

- 유럽의 의약품 인.허가 제도는 아직도 국내 기업에게는 익숙하지 않으므로 각종 Guideline 및 계약사항에 포 함해야 할 주요 항목 등은 유럽 consultant의 자문을 받는 것이 필요함.

- 또한 유럽 consultant와의 계약을 위해서는 유럽의 인.허가 제도 및 관련 제출자료의 범위, 유럽 CRO 및 CMO와의 계약 시 고려해야 할 사항에 대해 실제 경험이 있는 경험자의 consulting을 받을 수 있는 제도와 시스템을 만들어 개별기업이 필요할 경우 자문을 받을 수 있는 기회를 제공하는 것도 도움이 될 것임.

3.2.4 유럽 진출을 위한 CMC, 비임상, 임상 전략 3.2.4.1 원료 생약 표준화 전략

■ 원료 생약의 표준화를 위하여 다음과 같은 관리를 해야 함.

- 원생약 관리(Plant. Raw Materials)

- 제조공정 관리(표준화, In-Process Control) - 지표물질/유효성분 관리(규격화, 함량 및 확인) - 원료 관리(Drug Substance, Herbal Preparation)

: 배치별 동등성 관리 (Batch-to-batch Consistency), Chromatographic fingerprint, 성분 프로 파일 및 성분 확인 (MS/MS 분석)

- 공정 발리데이션(Validation) 과 분석 발리데이션

- 안정성 확보(Stability)

- 향후 분석에 사용을 위한 샘플 보관

3.2.4.2 원생약(Herbal Sustance) 관리

■ 천연물의약품은 다른 신약과 달리, 천연식물 종을 이용하므로 원재료의 품질 관리가 어려움.

■ 같은 종이라도 지역별, 생산 수확시기별로 성분. 함량이 다를 수 있음.

■ 따라서 원재료의 정확한 계통학적 정보를 토대로 재료를 관리하고, 주요성분의 패턴 관리를 통해 원생약을 관 리, 한다면, 안정적인 원료 품질 균일성을 확보해야 함.

■ GAP(Good Agriculture Practice) 확립을 위해 각 항목별 관리해야 함.

: 산지 및 재배방법 관리, 수확시기 관리, 생산자 관리

■ 식물의 종 동정/확인 (Identification)해야 함.

- 형태 및 해부조직학적, - 분석유전자 분석/ 계통확인 - DNA fingerprint

- DNA sequencing

■ 원생약을 관리해야 함.

: 유효성분 확인, 활성성분 확인, 유해물질 관리 (중금속, 잔류농약, 미생물), 보관과 운반 (Good Supplier Practice)

3.2.4.3 원생약 조제품 (Herbal Preparation) 관리

■ 지표성분 관리 시에 유효성분과 지표성분이 같은 경우가가장 좋으며 유효성분 규명이 불가능 할 경우 지표 성분 을 사용함. 또한 지표성분 선정에 대한 타당성이 확보되어야 함.

■ 유효성분의 용출시험, 안정성시험, 약물 동태(PK)와 독성동태(TK)를 확인해야 하고 경구 투여 시 흡수 되고 혈 중에 반감기 등을 측정해서 적정함을 확인해야 함.

■ Herbal Preparation (원생약 조제품)은 함량 및 성분 프로파일 관리 등 성분을 관리하고 TLC, HPLC등으 로 확인을 통하여 지표성분과 유효성분의 성분 프로파일을 관리 해야 함. 가능성 예측될 경우 농약, 중금속, Toxin류, Radioactivity 등 유해물질 검사를 실시해야 함. 또 GMP 생산을 통한 공정 관리와 품질관리 등을 실 시해야 함.

3.2.4.4 제조 공정 관리(표준화)

■ 천연물의 원생약에는 다양한 성분이 포함되어 있으므로, 원료조제물의 제조 시 제조공정을 일정하게 관리하고 또한 제조공정의 단계별 관리기준을 마련하여 각 batch 별 동등한 원료 조제물을 생산할 수 있도록 해야 함.

■ 추출 방법, 추출 시 시간, 온도, 압력 등 제조 시 필요한 조건이나 방법에 대한 관리가 필요하며, Batch size, 용 매의 속도, 컬럼의 충진 높이 등의 제조시설, 추출용매의 특성, 용매의 사용량, 용매의 농도 등도 관리되어야 함.

3.2.4.5 지표물질/유효성분 관리 (규격화: 확인 및 함량)

■ 지표물질인 분석 마커 (Analytical Marker)와 유효물질인 활성 마커 (Active Marker)를 관리해야함. 가장 좋 은 마커는 유효성분이면서 지표물질로도 사용되는 성분으로서, 분석법이 확립되어 함량을 쉽게 분석할 수 있는 것이 가장 바람직한 Marker가 됨.

■ 유효성분 규명이 불가능하다면, 분석마커를 사용하는 것도 가능하며 마커 선정 시 선정의 타당성을 제시해야 함 (Justification).

■ 선정된 마커는 천연물의약품 개발 과정에서 다음과 같이 활용되므로, 마커 선정 시 정량분석이 가능하고 온. 습

■ 선정된 마커는 천연물의약품 개발 과정에서 다음과 같이 활용되므로, 마커 선정 시 정량분석이 가능하고 온. 습