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유방의 침윤성 소엽상피암종의 임상병리학적 특성: 다발성 병변 및 수술 전 진단의 어려움
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실, 1진단방사선학교실, 2진단병리학교실
손병호․곽범석․황의강․김정경․김선미1․김학희1․김미정2․공경엽2․안세현
Clinicopathological Characteristics of Invasive Lobular Carcinoma in the Breast: Multifocality and Difficulty in Preoperative Diagnosis
Byung Ho Son, M.D., Beom Seok Kwak, M.D., Ui Kang Hwang, M.D., Jeong Kyeung Kim, M.D., Sun Mi Kim, M.D.1, Hak Hee Kim, M.D.1, Mi Jung Kim, M.D.2, Gyung Yub Gong, M.D.2 and Sei Hyun Ahn, M.D.
Purpose: Infiltrating lobular carcinoma (ILC) represents approximately 10% of all breast cancers. Its detection and staging for appropriate surgical planning may be difficult on account of its unique growth pattern, including a linear file arrangement of the tumor cells and a planar growth pattern and the resulting low density of the lesions. The purpose of this study was to evaluate the clinicopathological features of an ILC of the breast including multifocality, the preopera- tive accuracy of the pathological diagnostic tools, and its impact on the surgical procedure.
Methods: Between 1997 and 2003 at the Asan Medical Center, a group of 63 patients with a pathologically proven invasive lobular carcinoma who had undergone surgery were included. They were all in stage I～III, and their medical records, mammographic and sonographic results, and pathologic findings were reviewed retrospectively.
Results: Of the 63 patients with a mean age of 48 years (range 35 to 70), multifocal lesions were identified in 27.0%
by a pathological examination. For a preoperative evaluation of a multifocal lesion, the sensitivity and positive prediction value were 21.4% and 50% by mammography, and 92.9%
and 52.0% by ultrasonography, respectively. Only 27.0% of all patients were confirmed as having an ILC preoperatively;
surgical excision or incision biopsies 75%, core-needle biopsy 36.4%, frozen biopsy 22.7%, FNA 5.9%. Conservative surgery was performed in only 14.3% and a mastectomy was performed on 85.5%. The mean tumor size was 3.0 cm, and according to the TNM stage, stage I was found in 22.2%, stage II in 58.7%, stage III in 19.1%. ER-positive was found in 83.9% and PR-positive was found in 74.2%. Seven out of 11 patients, who underwent the planed conserving surgery, had a positive resection margin, 1 case had re- excision, 2 cases underwent mastectomies, and 4 cases underwent radiation therapy without additional surgery.
Conclusion: Since invasive lobular carcinomas have more often multifocal lesions and a preoperative accurate evaluation may be difficult pathologically or radiologically, a careful evaluation of the accurate tumor extent as well as the multifocal lesion is needed particularly for patients with an ILC considering conserving surgery. (J Korean Surg Soc 2005;69:107-112)
Key Words: Invasive lobular carcinoma, Multifocal lesion, USG
중심 단어: 침윤성 소엽암종, 다발성 병변, 유방초음 파
Departments of Surgery, 1Radiology, and 2Pathology, College of Medicine, University of Ulsan and Asan Medical Center, Seoul, Korea
책임저자：곽범석, 서울시 송파구 풍납동 388-1
｝138-736, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실
Tel: 02-3010-3964, Fax: 02-474-9027 E-mail: [email protected]
접수일：2004년 12월 14일, 게재승인일：2005년 6월 3일 본 논문의 요지는 2004년 춘계외과학술대회에서 구연되었음.
서 론
유방의 침윤성 소엽상피암종은 전체 유방암의 약 5～
10%를 차지하는데, 암세포가 일렬로 배열하고(linear file arrangement) 평면 성장 양상(planar growth pattern)을 보이 는, 조직학적으로 특이한 양상을 나타낸다.(1) 이러한 특이 한 암의 성장 양상과 병변의 저밀도로 인해 수술 전에 유방 촬영술이나 초음파로 정확히 파악하기가 어렵고, 임상적 진찰로도 분명한 종괴로 만져지지 않는 경우가 많다. 뿐만 아니라 침윤성 소엽상피암종은 주위조직의 결합조직형성
Table 1. Clinicopathologic characteristics of invasive lobular carci- noma
Clinicopathologic features No of patients
Median age (yrs) 47 (35～70 yrs)
Median tumor size (cm) 3.0 (1～10 cm) Operation method
MRM/SM 54 (85.7%)
BCS 9 (14.3%)
Mastectomy and immediate TRAM 5 (7.9%) TNM Stage*
I 14 (22.2%)
II 37 (58.7%)
III 12 (19.1%)
Hormone receptor status
Estrogen receptor (+) 52 (83.9%)
Progesterone receptor (+) 46 (74.2%)
MRM = modified radical mastectomy; SM = simple mastectomy;
BCS = breast conserving surgery. *5th AJCC staging classification.
Table 2. Preoperative pathologically diagnostic accuracy of inva- sive lobular carcinoma
No of ILC Methods No of patients
diagnosis (%)
Fine needle aspiration 18 1 (5.6%) Needle biopsy/USG-
14 5 (36.4%)
core needle biopsy
Stereotactic biopsy 1 0
Frozen section biopsy 22 5 (22.7%)
Incision biopsy 1 1 (100%)
Excision biopsy 6 4 (66.7%)
Hook-wire biopsy 1 1 (100%)
Total 63 17 (27.0%)
ILC = invasive lobular carcinoma.
반응(desmoplastic reaction)을 초래하여 병변의 범위를 평가 하는데도 어려움을 준다.(2) 결국 이러한 점들은 외과의사 로 하여금 수술 전 수술방법을 계획하는데 있어서 적잖은 어려움을 주고, 유방보존수술이 가능한지 의문을 갖게 할 수 있다.
지난 수십 년 동안 유방암 수술은 많은 발전을 이루어 왔 으며, 국내에서도 0～2기 유방암에서 유방보존수술이 차지 하는 비율이 약 27～47%에 이를 정도로 많이 시행되고 있 다.(3) 유방보존수술을 시행하기 위해서는 수술 전에 종양 의 침범 정도와 다발성 병변에 대한 정확한 조사가 필수적 이다. 본 연구의 목적은 유방의 침윤성 소엽상피암의 임상 병리학적 특성을 알아보기 위하여 수술 후 병리조직학적으 로 다발성 병변이 어느 정도인지, 수술 전 유방촬영술과 초 음파를 이용하여 다발성 병변을 효과적으로 조사할 수 있 는지, 또한 수술 전 침윤성 소엽상피암을 조직학적 진단 방 법에 따라 어느 정도 정확하게 검사할 수 있는지를 조사하 였다.
방 법
1997년부터 2003년까지 서울아산병원 유방암클리닉에서 유방암으로 수술 받고 조직병리 결과 병기가 1～3기의 침 윤성 소엽상피암종으로 진단된 63명의 환자들을 대상으로 하였고, 의무기록과 방사선학적, 병리학적 검사 결과를 후 향적으로 조사하였다. 63예 중 순수한 침윤성 소엽상피암 종은 61예, 침윤성 소엽상피암과 관상피암 혼합형이 1예 있 었다. 4기 환자, 침윤성 관상피암 및 소엽상피암이 동시에
발견된 1예는 본 연구에서 제외하였다.
63명의 대상 환자들의 임상병리학적 특성을 조사하였고, 수술 전 병리학적 진단 방법에 따른 진단율을 알아보았다.
그리고 수술 후 최종 병리학적 조직검사 결과에 나타난 다 발성 병변을 조사하였고, 수술 전 시행한 유방촬영술과 초 음파를 통하여 다발성 병변 평가에 대한 민감도, 특이도, 양 성예측도, 음성예측도를 각각 구하였다. 유방촬영술과 초음 파상에 나타난 다발성 병변은 조직학적으로 확진 되었거 나, 그 병변이 암으로 확진된 병변과 모양이나 특성이 비슷 한 daughter nodules (Breast Imaging Reporting and Data Sys- tem, BI-RADS, category IV-V)을 포함하였다. 침윤성 소엽상 피암종이 수술방법 결정에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수술방법과 유방보존수술 시 수술 중 절제연에 대한 동결 절편 검사 결과를 조사하였다.
결 과
대상환자들의 평균 연령은 48세(35～70세)였고, 수술 방 법은 유방절제술이 54예(85.7%)로 유방보존수술의 9예 (14.3)보다 더 많았다. 평균종양의 크기는 3.0 cm (1～10 cm) 였고, 병기는 1기 14예(22.2%), 2기 37예(58.7%), 3기 12예 (19.1%)였다. 종양의 호르몬 수용체는 에스트로젠 수용체 양성이 52예(83.9%), 프로제스테론 수용체 양성은 46예 (74.2%)였다(Table 1).
수술 전 조직학적 진단 방법들로 침윤성 소엽상피암으로 정확하게 진단한 것은 17예(27.9%)였는데, 외과적 절제 혹 은 절개 생검으로는 6/8예(75%), 침 생검으로는 5/14예 (36.4%), 동결절편 검사로는 5/22예(22.7%)의 정확도를 보 였으나, 세침흡인 세포검사로는 1/18예(5.9%) 밖에 침윤성 소엽암을 진단하지 못하였다(Table 2).
Table 3. Mammographic and ultrasonographic evaluations for mul- tifocal lesions in the invasive lobular carcinoma
Pathology
Total Multifocal (+) Multifocal (-)
Mammography
Multifocal (+) 3 3 6
Multifocal (-) 11 35 46
Total 14* 38 52
Sensitivity: 21.4%, Specificity: 92.1%, Positive predictive value:
50%, Negative predictive value: 76.1%. *Of total 17 cases of multifocal lesions, 3 cases were not included because of no data of mammography.
Pathology
Total Multifocal (+) Multifocal (-)
Ultrasonography
Multifocal (+) 13 13 25
Multifocal (-) 1 26 27
Total 14† 38 52
Sensitivity: 92.9%, Specificity: 68.4%, Positive predictive value:
52.0%, Negative predictive value: 96.3%. †Of total 17 cases of multifocal lesions, 3 cases were not included because of no data of ultrasonography.
Table 4. Evaluation of 7 cases of resection margin involvement among 11 breast conserving surgeries in invasive lobular carcinoma
Pathologic Tumor size Intraoperative resection Pathologic tumor
No Age
mutifocality on USG (cm) margin involvement size (cm)
1* 64 Single 1 Single direction, tumor 3
2 44 Single 1.2 Single direction, LCIS 1
3* 38 Multifocal 1.4, 0.6 Multidirection, tumor 2.2, 0.5
4 49 Single 0.8 Multidirection, LCIS (permanent) 1
5 47 Single 0.8 Single direction, abut (permanent) 1.5
6† 50 Single 0.9 Single direction, ILC 0.7
7 57 Single 1.5 Multidirection, LCIS 2.5
*2 cases were undertaken mastectomies subsequently. †1 case was performed re-excision intraoperatively. ILC = invasive lobular carcinoma, LCIS = lobular carcinoma in situ.
수술 후 조직병리학적 결과에서 17/63예(27.0%)에서 다발 성 병변이 관찰되었으며, multifocal lesion은 8예(12.7%), multicentric lesion은 9예(14.3%)였다. 유방촬영술 결과를 알 수 있었던 59예 중 정상소견 혹은 치밀유방 소견으로 병변
관찰이 안 된 7예를 제외하고, 유방촬영술에서는 6/52예 (11.5%)에서 다발성 병변 소견을 나타내었다. 유방초음파 결과는 알 수 있었던 52예 중 25예(48.1%)에서 다발성 병변 소견이 관찰되었고, 이 중에는 초음파소견상 양성 병변으 로 판독한 2예도 포함되었다. 조직병리학적 다발성 병변에 대한 유방촬영술의 민감도는 21.4%, 특이도는 92.1%, 양성 예측도는 50.0%, 음성예측도는 76.1%이었으며, 유방초음파 의 민감도는 92.9%, 특이도는 68.4%, 양성예측도는 52.0%, 음성예측도는 96.3%이었다(Table 3).
대상환자들 중 11명에서 계획된 유방보존수술을 시도하 였는데, 6예(54.5%)에서 절제연(resection margin)에 종양이 관찰되었으며, 1예는 재절제, 2예는 유방절제술로 전환하였 고, 3예는 추가적인 수술 없이 방사선치료를 시행하였다 (Table 4). 유방절제술을 시행한 53예에서 다발성 병변은 초 음파상에서 24예(55.8%), 조직병리학적 소견에서는 16예 (29.6%)에서 관찰되었고, 종양과 유두유륜복합체까지의 거 리가 2 cm 미만인 경우는 23예(56.1%)였으며, 종양의 크기 가 3 cm보다 큰 경우는 20예(37%)였다.
고 찰
유방암의 치료에 있어서 수술 전에 적절한 수술방법을 계획하기 위해서는 다발성 병변을 정확하게 평가하는 것이 매우 중요하다. 다발성 병변의 위치와 개수에 따라 수술방 법이 달라질 수 있다. 서로 다른 사분역에 두 개 이상의 종 양이 있을 때는 유방보존수술의 금기가 되지만, 한 사분역 에 두 개의 종양이 있다면 상황에 따라 유방보존수술이 가 능하다.(4) 따라서 유방보존수술을 계획하는 환자에 있어서 는 종양의 다발성 병변과 종양의 침범 정도를 정확히 조사 하는 것이 적절한 절제 범위를 정하기 위해 필수적이다. 유 방암은 다발성 병변을 가지는 특징이 있다. 여러 문헌을 보 면 유방절제술을 시행한 조직을 통하여, 조직을 얼마나 세 밀하게 살펴보는가에 따라 다르겠지만 13～54%에서 다발
성 병변이 관찰된다고 하였다.(5-8) 이러한 다발성 병변은 다른 침윤성 유방암보다 침윤성 소엽상피암종에서 더 특징 적으로 관찰된다고 알려져 있으나, 실제로 어느 정도에서 관찰되는지 분명하지 않다.(9)
본 연구에서는 침윤성 소엽상피암종의 다발성 병변이 조 직병리학적 검사에서 27.0%에서 관찰되었다. 다발성 병변 중 multifocal lesion은 12.7%, multicentric lesion은 14.3%이었 다. 유방초음파에서 다발성 병변이 48.1%가 관찰되어 조직 병리검사 결과와 많은 차이를 보인 것은 침윤성 소엽상피 암종의 특징적인 침윤 양상에 의한 것으로 생각한다. 침윤 성 소엽상피암종의 세포들은 특징적으로 일렬로 배열하고 평면 성장 양상을 나타낸다.(1) 이러한 암의 미만성으로 침 투하는 양상은 뚜렷한 종괴를 형성하지 않아 종양을 정확 하게 평가하는데 어려움을 준다.(2) 따라서 유방촬영술 소 견은 종종 불명확하고 병변의 정도를 정확히 그려내기 어 렵고, 또한 초음파 검사로 종양의 크기를 평가하기가 어려 울 수 있다.(10) 본 연구에서도 유방촬영술로 다발성 병변 을 정확히 평가하기가 어렵다는 것을 보여주었고, 유방초 음파로 유방촬영술보다 더 정확하게 다발성 병변을 평가할 수는 있지만, 민감도가 92.9%로 높은 반면 양성예측도는 52.0%로 높지 않게 나타난 것은 초음파로도 침윤성 소엽암 종의 다발성 병변을 정확하게 평가하는 데는 적잖은 어려 움이 있다는 것을 시사하고 있다. 초음파에서 다발성 병변 으로 보이지만 조직병리학적으로 두 병변이 암세포로 서로 연결되어 있는 하나의 병변일 수가 있다. Krecke와 Gisvold 는 침윤성 소염암종 연구를 통하여 유방촬영술에서 나타난 위음성의 46%는 후향적으로 다시 판독하여도 어떠한 병변 도 관찰할 수 없었으며, 초음파에서는 민감도가 68～87.7%
로 다양하였고, 암 크기가 1 cm보다 작은 경우에서는 25～
85.7%로 많은 차이가 있음을 보고하였다.(11) 수술 전에 종 양의 침범 정도와 다발성 병변에 대한 부적절한 평가는 결 국 부적절한 수술을 초래할 수 밖에 없고, 이는 유방보존수 술 시 암의 재발의 위험을 높이며 유방절제술의 경우 유방 의 상실에 따른 심리적 충격을 가져다 주게 된다. Park 등은 수술 전 유방초음파 검사가 유방촬영술에서 발견하지 못한 유방암의 다발성 병변을 67%나 더 찾았고, 다발성 암 환자 의 70%에서 초음파 소견으로 인해 첫 수술 방법이 바뀌었 다는 것을 통해 유방초음파 검사가 다발성 병변을 조사하 는데 정확하고, 신뢰할만한 검사라고 하였으나, 이것은 유 방촬영술과 비교하여 우위성을 설명한 것으로 생각한 다.(12) 그러나 침윤성 소엽상피암종에서 다발성 병변이 대 부분의 관상피암종보다 더 많이 관찰되고 있고,(8) 침윤성 소엽상피암종의 특징적인 양상으로 인해 수술 전, 특히 유 방보존수술을 계획하는 환자에서는 다발성 병변 및 종양의 침범 정도를 평가하기 위해서 유방초음파에 더하여 유방 MRI 검사가 큰 도움이 되리라고 생각한다. 실제로 최근 외 국의 연구들은 MRI가 침윤성 소엽상피암종의 다발성 병변
을 찾아내는데 유방촬영술이나 초음파와 비교하여 더 정확 하고, 결과적으로 이들 환자의 24～50%에서 치료 방법이 바뀌었다고 보고하고 있다.(13,14) 본 연구에서 유방절제술 을 시행한 환자의 55.8%에서 수술 전 초음파 소견에서 다발 성 병변이 관찰되었으나, 실제 수술 후 조직병리 결과에서 다발성 병변은 29.6%에서 관찰된 것을 볼 때, 수술 전 초음 파 검사만으로는 침윤성 소엽상피암의 다발성 병변을 정확 히 평가하는데 어려움이 있다고 판단된다. 이러한 환자에 서 수술 전 MRI 등과 같은 추가검사를 통해 다발성 병변과 침범 정도를 더 면밀하게 평가한다면 경우에 따라서는 유 방절제술을 피하고 보존수술이 가능할 수도 있을 것이다.
침윤성 소엽상피암종을 수술 전 조직학적 검사로 정확히 진단하기가 어렵다는 것을 본 연구에서 보여주었다. 수술 전 여러 조직학적 검사 방법으로 침윤성 소엽상피암종을 진단할 수 있었던 경우는 27.9%에 불과하였으며, 외과적 절 제 생검과 같은 채취된 조직의 양이 많을수록 정확도가 증 가하였다. 침 생검에 의한 진단율은 36.4%로 다소 낮게 나 타났는데, 이것은 침윤성 소엽상피암 세포들의 특이한 sin- gle-file pattern을 관찰하는 것 뿐만 아니라 침윤성 관상피암 과 감별하기 위해 E-cadherin 특수염색을 시행하여 확실한 진단을 내리는 것이 필요한데,(15,16) 이러한 특수염색 검사 를 통해 감별을 하지 않고 침윤성 암이라고 하거나, 침윤성 관상피암으로 진단하는 경우가 종종 있었다. 이러한 이유 로 인해 동결절편 검사에 의한 진단율도 낮았으며, 세침흡 인 세포검사로는 거의 진단을 하기 어려웠다. Martinez와 Azzopardi는 침윤성 소엽상피암종과 관상피암종을 구별하 기가 쉽지 않다고 지적하였는데, 채취된 조직의 양이 적을 때는 미만성으로 침윤하는 양상(a diffuse infiltrative pattern) 을 보이는 관상피암과 구별이 어렵고, 또한 관상피암과 다 형성 소엽상피암(pleomorphic lobular carcinoma)과도 구별이 어렵다고 하였다.(17)
침윤성 소엽상피암종의 특이한 미만성 침윤 양상은 종양 의 정확한 침범 정도를 평가하기 어려울뿐만 아니라 외과 의사가 유방보존수술을 계획하는 데도 적잖은 어려움을 준 다. 지금까지 여러 연구들을 통해 유방보존수술 시 적절한 절제연만 확보하면 국소재발의 위험이 높지 않다고 알려져 있다.(18-20) 반면, 침윤성 소엽상피암종의 유방보존수술 시 안전한 절제연을 확보하기가 쉽지 않다는 여러 연구들이 있다.(20-23) Silverstein 등은 1,200명의 환자들을 조사하여 침윤성 관상피암종의 경우 57%에서 안전한 절제연 확보가 이루어진 반면, 침윤성 소엽상피암종의 경우는 41%밖에 안 되어 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다고 보고하였 다.(20) 또한 Moore 등은 침윤성 소엽상피암종 환자들에서 유방보존수술이 가능하지만 절제연에 암이 걸릴 위험이 (51%) 높다고 하였고, 유방보존수술을 고려하는 경우 수술 전에 절제연에 암이 걸릴 가능성과 이차적 치료에 대해서 환자와 충분한 상의가 이루어져야 한다고 강조하였다.(23)
이러한 결과는 본 연구에서도 나타났는데, 계획된 유방보 존수술을 시도한 11명의 환자 중, 6명(54.5%)에서 절제연에 종양이 관찰되었으며, 2명은 유방절제술로 전환하였다. 이 러한 결과들을 종합해 볼 때, 침윤성 소엽상피암종은 특이 한 성장 패턴으로 인해 유방보존수술 시 안전한 절제연을 확보하기가 다른 관상피암종보다 더 어렵다는 것을 알 수 있다. 따라서, 침윤성 소엽상피암종을 가진 환자에서 유방 보존수술을 계획할 경우엔 수술 전 종양의 침범 정도와 다 발성 병변을 정확하게 검사할 필요가 있으며, 이를 위하여 기존의 유방초음파뿐만 아니라 MRI 검사를 추가하는 것이 도움이 되리라고 사료된다. 향후 기존의 유방촬영술, 초음 파 및 MRI를 이용한 전향적 연구를 통하여 침윤성 소엽상 피암 환자에서 유방보존수술을 고려 시 다발성 병변과 종 양의 침습 정도를 평가하고, 수술 전 계획된 수술 방법의 변화가 어느 정도에서 일어나는지, 유방보존수술 중 절제 연의 평가 등을 통해 MRI 검사의 유용성을 연구해 볼 필요 가 있다.
결 론
본 연구에서 침윤성 소엽상피암종은 병리조직학적 다발 성 병변이 27.0%로 높게 관찰되었고, 수술 전에 정확한 조 직학적 진단이 어렵고, 방사선학 검사로 정확하게 다발성 병변을 평가하는 것이 쉽지 않다는 것을 볼 수 있었다. 침윤 성 소엽상피암종에서는 유방보존수술이 적게 시행되었고 수술 중 절제연에 암이 걸린 경우가 많았는데, 이러한 점은 수술 전 유방보존수술을 고려한다면 종양의 침범 정도와 다발성 병변에 대한 정확한 평가가 이루어져야 하고, 이를 통한 적절한 수술 방법을 계획하는 것이 필요하다는 것을 시사해 주었다.
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