비만과 심혈관질환: 비만 역설

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대한내과학회지: 제 77 권 부록 4 호 2009 □임상강좌□

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비만과 심혈관질환: 비만 역설

고려대학교 의과대학 내과학교실

최 경 묵

서 론

비만은 급격한 증가 추세를 보이면서 전세계적으로 대유 행의 양상을 보이고 있다. 미국의 경우 성인에서 1980년대 와 90년대에 걸쳐 비만이 거의 50%가량 증가한 바 있으며 현재 전체 성인의 대다수가 과체중 또는 비만으로 분류된다 (표 1). 또한 체질량지수의 분포도 편위(skew)되어 병적비만 (morbid obesity)의 비율이 과체중과 경도 비만에 비하여 상 대적으로 더 많이 증가한 것으로 나타나고 있다. 비만은 제2 형 당뇨병, 고혈압, 심부전 및 관상동맥질환 등의 중요한 원 인 요소의 하나로 잘 알려져 있다. 그러나 근래 여러 임상 연구들에서는 고혈압, 심부전, 관상동맥질환 및 신부전 등 을 가진 과체중 또는 비만환자에서 오히려 더 좋은 예후를 보이는 “비만 역설” (obesity paradox) 현상이 보고되어 관심 을 모으고 있다. 본 원고에서 비만이 심혈관질환에 미치는 대사적, 구조적, 기능적 영향에 대하여 간략하게 알아보고 비만 역설에 대한 연구와 그 기전에 대하여 개관하여 보고 자 한다.

비만이 심혈관질환에 미치는 영향

근래 들어 지방조직은 하나의 내분비기관으로 인정받고 있으며 여러 가지의 아디포카인을 생산, 분비함으로써 전신 적인 대사와 비만으로 인한 질환들에 광범위한 영향을 미친 다는 점이 확인되었다. 특히 식이와 에너지 대사와 연관된 렙틴의 증가는 심혈관질환과 밀접하게 연관됨이 알려져 있 다. CRP (C-reactive protein) 역시 지방조직에서 발현되며 렙 틴 저항성의 발생에 관여한다. CRP와 렙틴은 염증 표지자 의 증가와 함께 인슐린 저항성 및 심혈관질환의 증가와 밀 접한 관련을 보인다. 비만은 또한 혈류역학과 심혈관계 구조 와 기능에 나쁜 영향을 미친다. 비만은 전체 혈액량과 심박 출량(cardiac output)을 증가시키며 심부하(cardiac workload) 를 가중시킨다. 전형적으로 비만환자는 같은 정도의 혈압 상태에서 더 높은 심박출량과 더 낮은 말초 저항을 나타낸 다. 비만에서 나타나는 심박출량의 증가는 대부분 일회박출

량(stroke volume)의 증가에 기인하며 교감신경계의 활성화 로 심박수도 약간의 증가를 보인다. 비만환자는 정상인에 비하여 고혈압이 되기 쉬우며 체중의 증가는 혈압의 증가와 흔히 연관된다. 과체중 또는 비만환자에서는 충만압(filling pressure)과 혈액량 증가에 따라 좌심실 확장(left ventricular dilatation)이 자주 발생된다. 비만은 혈압과 나이와 독립적으 로 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy)를 증가시키며 나 아가 좌심방 확장도 유발한다. 좌심방의 확장은 심부전의 증가뿐 아니라 심방세동(atrial fibrillation)과 같은 합병증을 야기시킨다.

심부전과 비만 역설(obesity paradox)

5,881명을 포함한 Framingham Heart Study에서 14년간의 관찰기간 중에 체질량지수 1 kg/m²의 증가에 따라 심부전의 위험도가 남자에서 5%, 여자에서 7% 증가하는 것으로 보고 되었다. 하지만 이러한 비만과 심부전의 연관관계에도 불구 하고 여러 연구들에서 비만한 심부전환자가 더 좋은 예후를 보이는 비만 역설을 보여 주고 있다. 심부전 환자에서 체질 량지수와 심부전 결과(heart failure outcome)을 보고한 최초 의 연구는 Mosterd 등이 2001년에 보고한 5,225명의 일반 인 구를 대상으로 한 코호트 연구이다. 평균 6.1년의 관찰기간 동안 181명의 심부전 환자가 발생하였는데 다변량분석에서 체질량지수가 증가할수록 생존율이 증가하는 결과를 보고 하였다. 최근 9개의 심부전에 대한 관찰 연구들을 메타 분 석한 연구에서(n=28,209) 2.7년의 평균 관찰기간 동안 과체 중 또는 비만한 심부전환자들은 심혈관질환으로 인한 사망 률(-19%, -40%)과 모든 원인으로 인한 사망률(-16%, -33%)에 있어서 유의한 감소를 보였다(표 2). 더욱이 이 들 연구 중 체질량지수를 연속변수로 보고한 5개 연구의 다변량분석에 서 체질량지수와 사망률간의 역비례 관계가 관찰되었다. 마 찬가지로 108,927명을 심부전환자를 분석한 또 다른 연구 결과에서도 체질량지수가 증가할수록 병원내 사망률(inhospital mortality)이 감소하는 것으로 보고되었다. 이러한 비 만 역설에 대한 기전으로 몇 가지 가능성이 제기되고 있는

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-S 968 - 1976-1980

(n=11,207)

1988-1994 (n=11,468)

1999-2002 (n=7,494) Overweight (BMI ≥25)

Obese (BMI ≥30)

47 15

56 23

65 31

Table 1. Increasing percentage of overweight and obese population (National Health and Nutrition Examination Survey Data)

Study Population Number Mean

follow-up Age Female

(%) BMI categories (kg/m²) Lavie et al,

2003 (USA)

Retrospective,

single-center cohort 206 1.5 54 19 Normal 18.5-24.9, overweight 25.0-29.9, obese

≥30.0 Davas et al,

2003 (UK)

Retrospective,

single-center cohort 525 3 61 17

Non-evaluated <25.0, overweight 25.0-29.0, obese 29.0-34.0,

moderately/severely obese ≥34.0 Bozkurt et al,

2005 (USA)

Post hoc analysis of the

DIG database 7,788 3 63 24 Normal 18.5-24.9, Overweight 25.0-29.9, Obese ≥30

Butler et al, 2005 (USA)

Post hoc analysis of 2 FDA-approved clinical

trials

222 1 51 13 Underweight/low-weight <23.0, normal 23.0-26.3, overweight 26.4-29.4, obese ≥29.4 Gustafsson et al,

2005 (Denmark)

DIAMOND-CHF study 4,504 6 72 39 Underweight <18.5, normal 18.5-24.9, overweight 25.0-29.9, obese ≥30.0 Hall et al,

2005 (USA)

Retrospective, 20- hospital integrated

health care system

2,707 3 ? ?

Non-evaluated <24.3, overweight 24.4-28.5, obese 28.6-34.1,

moderately/severely obese ≥34.2 Kristorp et al,

2005 (Denmark)

Prospective,

single-center 195 2.5 69 28 Non-evaluated <25.0, overweight 25.0-29.9, obese ≥30.0

Kenchaiach et al, 2007 (USA)

CHARM study 7,599 3 66 32

Underweight/low-normal <22.5, normal 22.5-24.9, overweight 25.0-29.9, obese 30.0-34.9, moderately/severely obese ≥35.0 Cicoira et al,

2007 (Italy)

Val-HeFT Study 4,463 1 63 18 Underweight/low-weight <22.0, normal 22.0-24.9, overweight 25.0-29.9, obese ≥30.0 Table 2. Studies evaluating the effect of obesity on all-cause mortality in heart failure

데 먼저 심부전은 이화상태(catabolic state)로 비만한 심부전 환자는 비비만 심부전환자에 비하여 대사적 예비량(meta- bolic reserve)이 더 많은 것으로 추정된다. 이와 반대로 저체 중환자에서 높은 사망률은 심한 심부전에서 나타나는 낮은 단백질과 열량의 섭취, 영양실조 및 악액질(cachexia)과 연관 될 수 있을 것으로 보인다. 또한 비만환자의 지방조직에서 soluble tumor necrosis factor-αreceptor를 분비하여 심부전상 태에서 증가되는 tumor necrosis factor-α의 작용을 중화시키 는 보호 효과를 보일 수도 있을 것으로 제시되고 있다. 한편 높은 B-type natriuretic peptide (BNP) 농도는 심부전의 정도

및 나쁜 예후와 연관이 되는데 정상 체질량지수를 가진 환 자에 비해서 과체중이나 비만 심부전환자는 혈중 BNP와 NP pro-BNP가 더 낮은 것으로 보고된다. 또한 교감신경계 기능항진과 안지오텐신 활성도의 증가는 심부전환자에서 나쁜 예후인자가 되는데 최근 연구에서 비만환자의 경우 운 동에 반응하여 나타나는 교감신경계 및 레닌-안지오텐신 시 스템의 반응이 비비만환자에 비하여 감소된 것으로 보고되 었다. 마지막으로 선택 바이어스(selection bias)가 작용할 수 있을 것으로 보이는데 이는 비만한 심부전환자가 보다 덜 심한 상태로 조기에 발견되거나 동반질환들이 보다 적극적

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－ 최경묵. 비만과 심혈관질환: 비만 역설 －

-S 969 - 으로 확인되고 치료될 가능성도 있을 것으로 추정된다.

심혈관질환, 신부전과 비만 역설

비만은 주요한 심혈관계질환 위험인자들인 고혈압, 제2 형 당뇨병, 이상지혈증을 증가시키며 죽상동맥경화증과 심 혈관질환의 발생에 독립적인 위험인자가 된다. 그럼에도 최 근의 40개의 코호트 연구를 포함한 체계적 논평(systemic review)에서 비만 역설의 결과를 보여주고 있다. 이 연구는 250,000명의 환자를 포함하여 평균 3.8년 관찰한 것으로 과 체중과 비만 심혈관질환 환자들이 저체중과 정상체중 심혈 관질환 환자들에 비하여 총 사망률과 심혈관질환으로 인한 사망률이 낮은 결과를 나타냈다. 그러나 체질량지수 35 mg/kg² 이상의 심한 비만을 보이는 심혈관질환 환자들은 총 사망률의 증가 없이 심혈관질환으로 인한 사망률의 증가를 보였다. 이러한 비만 역설은 심근경색으로 혈관재개통시술 을 받은 환자를 대상으로 한 연구와 운동부하검사(exercise stress test)를 요청 받은 환자들을 대상으로 한 연구에서도 확인이 되었다. 이러한 연구들은 비만이 심혈관질환의 위험 도를 증가시킴에도 불구하고 이미 심혈관질환이 확진된 환 자에 있어서는 과체중과 비만이 적어도 예후에 나쁜 영향을 미치는 않을 가능성을 시사한다. 심혈관질환의 위험도가 높 은 혈액 투석을 하는 환자에서도 과체중이나 비만환자의 생 존율이 높은 비만 역설이 보고되는데 여분의 지방과 열량과 같은 더 좋은 영양상태가 이러한 생존 이점을 어느 정도 설 명해 주는 것으로 추정된다. 이러한 “잉여 열량 이론(surplus calorie theory)”을 비만 역설의 기전으로 본다면 신부전 환자 에서 열량 공급을 증가시킴으로써 생존율을 개선시킬 수 있 는 가능성이 있을 것으로 보인다.

고혈압과 비만 역설

Uretsky 등은 22,576명의 고혈압과 심혈관질환을 가진 환 자들을 대상으로 심혈관 결과 (cardiovascular outcome)을 관 찰하였다. 2년간의 관찰기간 동안 과체중 또는 비만환자들 은 정상체중군에 비하여 혈압조절이 덜 효과적이었음에도 불구하고 모든 원인으로 인한 사망률이 30% 낮게 나타났다.

또 다른 800명의 고령의 고혈압환자를 대상으로 한 연구에 서도 총 사망률 및 심혈관질환과 비심혈관질환으로 인한 사 망률이 체질량지수로 나눈 가장 마른 5분위군에서 가장 높 게 나타났다. 여기서 주요 심혈관질환으로 인한 사망과 체 질량지수는 U 모양의 연관관계를 보였으며 이에 반해 비심 혈관질환으로 인한 사망은 체질량지수의 증가에 따라 감소

하는 결과를 보였다. 한편 비만환자에서 뇌졸중의 위험도와 총 사망률이 낮았다는 보고도 있었다. 이러한 연구들은 비 만이 고혈압과 좌심실비대의 중요한 위험인자이지만 비만 한 고혈압환자에서 역설적으로 더 좋은 예후를 나타내는 점 을 제시하고 있으며 이러한 결과는 전신적인 혈관 저항의 감소와 혈중 레닌 활성도가 비비만 고혈압환자에 비해 낮기 때문인 것으로 추정된다.

결 론

많은 연구들이 비만이 심혈관질환의 발생과 진행에 중요 한 영향을 미치는 점을 보여주고 있으며 특히 체중 감소는 심혈관질환의 예방과 치료에 좋은 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 최근 일부 연구들에서 확진된 심혈관 질환을 가진 과체중 및 비만환자들에서 오히려 좋은 예후를 보이는 비만 역설 현상이 보고되어 관심을 모으고 있다. 향 후 비만 역설의 정확한 원인과 기전에 대하여 보다 광범위 한 연구가 요청되며 특히 비만 역설에 대한 과거 연구들은 주로 post-hoc analysis 연구와 코호트 연구들로서 전향적인 무작위 대조군 연구를 통한 확인이 필요할 것으로 생각된다.

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