책임저자：황은아, 대구시 중구 달성로 56
계명대학교 의과대학 내과학교실, 700-712 Tel: 053-250-7913, Fax: 053-254-8168 E-mail: [email protected]
접수일 : 2011년 11월 9일, 심사일 : 2012년 5월 26일 게재승인일 : 2012년 6월 19일
신이식 환자에서 발생한 폐, 간 동시 침범 침습성 아스페르길루스증 1예
계명대학교 의과대학 내과학교실
1, 신장연구소
2, 외과학교실
3박지혜1ㆍ황은아1,2ㆍ박성배1,2ㆍ김현철1,2ㆍ김형태2,3
Simultaneous Lung and Liver Aspergillus in a Kidney Transplant Recipient
Jihye Park, M.D.
1, Eunah Hwang, M.D.
1,2, Sungbae Park, M.D.
1,2, Hyunchul Kim, M.D.
1,2and Hyoungtae Kim, M.D.
2,3Department of Internal Medicine
1, Keimyung University School of Medicine, Keimyung University Kidney Institute
2,
Department of Surgery
3, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea
Invasive opportunistic infection by Aspergillus fungus is life-threatening for kidney transplant recipients. The occurrence of aspergillosis by hematogenous dissemination can affect multiple organs. Despite having a lower incidence rate relative to bacterial or viral infections in kidney transplant recipients, fungal infections produce the highest number of mortalities. We report a simultaneous case of invasive aspergillosis in the lung and liver of a 52-year-old female patient who underwent living donor kidney transplant. She suffered massive blood loss and high-volume transfusions due to postoperative bleeding.
One month after transplantation, she reported intermittent coughing without febrile sensation. Computed tomography revealed nodules on the right and left upper lobes of the lung and multiple cystic liver lesions. Based on pathologic findings and culture from aspirate, she was diagnosed with invasive aspergillosis involving the liver and lung. After a 4 month voriconazole treatment the nodules in the lung and liver disappeared.
Key Words: Kidney transplantation, Fungal, Aspergillus 중심 단어: 신장이식, 진균, 아스페르길루스
서 론
침습적 아스페르길루스증은 다양한 장기에 파급되어 전신 감염을 일으키는 기회감염으로 여전히 장기이식 환 자에서 생명을 위협하는 중대한 감염 합병증이다. 장기 이식 환자에서 침습적 아스페르길루스증의 발생빈도는 조혈모세포이식을 받은 환자에서 비해서는 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있으며 약 5% 미만의 환자에서 발생 하는 것으로 알려져있다(1,2). 침습적 아스페르길루스증 은 주로 폐와 부비강을 침범하나 혈행성으로 중추신경계, 뼈, 심장 및 피부 등에서도 감염을 일으킬 수 있다. 침습 적 아스페르길루스증에 의한 사망률은 침범된 장기 및 이식된 장기의 종류에 따라 차이를 보이는데, 중추신경계
를 침범하는 경우 사망률이 거의 100%에 이르는 반면, 부비강을 침범한 경우는 사망률이 약 60%로 다소 낮은 것으로 보고되어 있으며, 고형 장기이식에 비해 조혈모세 포이식에서 상대적으로 높은 사망률을 보이는 것으로 보 고되어 있다(1).
침습적 아스페르길루스증의 치료로는 amphotericin B 정주요법이 일차 약제로 사용돼 왔으나 약제 관련 부작 용 및 용량의존성 신독성 발생 등으로 인해 그 사용에 제한이 있었다. 최근에는 기존의 amphotericin B에 비해 신독성의 발생이 적은 liposomal amphotericin B, tri- azole계 항진균제가 임상에 도입되었으며 약제 관련 부 작용의 발생은 낮으면서 치료 반응률은 amphotericin B 에 비해 우월함이 보고되면서 배양검사에서 아스페르길 루스가 확인된 경우 이들 약제가 침습적 아스페르길루스 증의 일차 치료제로 권고되고 있다(3).
저자들은 신장이식 1개월째 발생한 폐와 간을 동시에 침범한 침습성 아스페르길루스증을 진단하고 성공적으로 치료한 경험이 있어 이를 보고하는 바이다.
Fig. 2. (A) Chest computed tomography (CT) revealed contrast enhanced nodular consolidations in right upper lobe apical and left upper lobe apicoposterior segment. (B) Abdominal CT revealed multiple cystic lesions with enhancing wall in right and left hepatic lobes.
Fig. 1. Nodular opacities were newly developed in left and right upper lung.
증 례
52세 여자 환자가 신장이식을 위해 내원하였다. 환자 는 만성 사구체신염에 의한 말기신부전증으로 4년간 혈 액투석치료를 받아왔으며 사람백혈구항원(human leuko- cyte antigen) haploidentical 여동생으로부터 신장이식을 받았다. 면역억제제로 tacrolimus, 스테로이드, mycophe- nolate mofetil (MMF)을 투여하였으며 예방적 치료로 sulfamethoxazole/trimethoprim 800/160 mg, flucona- zole 50 mg, valaciclovir 1.5 g을 투여하였다. 이식 수술
후 1일째 혈압이 80/50 mmHg로 하강하고 이식신 부위 종창이 발생하여 수술 후 출혈로 진단하고 재수술을 시 행하였다. 당시 혈액검사상 헤모글로빈 6.7 g/dL, 혈소판 64×103/μL로 파종성 혈관내 응고장애가 동반되어 적혈 구 13 unit 및 신선 동결 혈장 19 unit를 수혈하였으며, 재수술 후 1일째 요량이 500 cc 미만으로 감소되어 지속 적 정정맥 혈액투석여과 치료를 시작하였다. 술 후 4일 째 혈역동학적으로 안정되어 지속적 정정맥 혈액투석여 과 치료를 중단하였다. 이식 6일째 체온이 38.0oC로 상 승하면서 혈액검사에서 백혈구 증다증이 관찰되었다. 이 학적 검사에서 도관 관련 감염증이 의심되어 경험적으로 광범위 항생제를 14일간 투여하였다. 이식 후 13일째 1 일 요량이 2,000 mL 이상으로 증가하였으며, 헤모글로빈 10.2 g/dL, 혈소판 157×103/μL로 혈액학적 이상은 교정 되었으나 혈청 크레아티닌치는 5.1 mg/dL로 여전히 이 식신 기능 부전이 지속되었다. 이식 21일째 혈청 크레아 티닌 1.4 mg/dL, 1일 요량 4,000 cc 이상으로 이식신기 능은 회복되었으나, 헤모글로빈치가 9.0 g/dL에서 7.3 g/dL로 급격히 감소하면서 육안적 혈뇨가 발생하였으며 방광경을 통해 수술접합부위 출혈을 확인하고 전기 소작 술을 시행하였다. 이후 더 이상의 출혈 징후 없이 안정된 상태를 유지하다 이식 후 34일째부터 기침 증상을 호소 하였다. 당시 체온은 36.7oC였으며 혈액검사에서 백혈구 가 20,300/μL로 백혈구 증다증이 발생하였다. 단순흉부 촬영에서 수술 전 관찰되지 않던 결절성 병변이 우측 및 좌측 폐상엽이 관찰되었다(Fig. 1). 흉부 전산화단층촬영 에서 폐의 우상엽과 좌상엽의 흉막 하 위치에 12, 42
Fig. 3. (A) Lung biopsy. Many fungal organisms were identified in inflammatory and necrotic areas (Gomori-methenamine silver stain,
×400). (B) Liver aspiration. Deli- cate blue hyphae and fruiting structures were identified in cystic lesions (Lactophenol cotton blue stain, ×400).
mm 크기의 결절이 관찰되었으며, 결절은 조영 증강 시 주변부로 조영 증강을 보이면서 내부는 저음영 소견을 보였다(Fig. 2A). 복부 증상이나 간기능검사에서 특이 이 상소견 없었으나 흉부 전산화단층촬영에서 스캔된 간의 영상에서 다발성 낭성 농양이 관찰되었으며, 복부 전산화 단층촬영에서 간의 양쪽 엽에 조영 증강 시 주변부로 조 영이 증강되는 다발성 낭성 농양이 관찰되었다(Fig. 2B).
폐 우상엽의 결절 병변 부위에서 전산화단층촬영 유도 경피적 세침흡인생검을 시행하였고 간 내 다발성 농양 부위에서 초음파 유도 세침흡인배양검사를 시행하였다.
폐의 조직검사에서 다수의 백혈구가 관찰되었고 gomori methenamine silver 염색에서 아스페르길루스에 합당한 진균 균사가 검출되었다. 세침흡인으로 얻은 간 내 농양 의 배양검사 결과 Aspergillus fumigatus가 검출되어 폐 와 간을 동시 침범한 아스페르길루스증으로 진단하였다 (Fig. 3). 치료로 liposomal amphotericin B 50 mg (1 mg/kg) 정주와 함께 스테로이드는 20 mg에서 10 mg으 로 감량하고, MMF는 중단하였으며 tacrolimus는 바닥 농 도 5∼10 ng/mL을 유지하였다. 또한 이식 39일째 시행 한 혈청 거대세포바이러스 중합효소 연쇄 반응(polyme- rase chain reaction) 검사에서 5,248 copies/mL 검출되 어 ganciclovir 2.5 mg/kg/day (CCr 31 mL/min)을 정주 를 시작하였다. 이식 52일째 추적 전산화단층촬영에서 폐 병변의 크기는 감소하였고, 간 병변에는 크기 차이를 보이지 않았으며 1개월간의 liposomal amphoterin B 투 여 후 시행한 전산화단층촬영에서도 간 병변의 호전이 관찰되지 않아 voriconazole 400 mg (8 mg/kg) 정주를 시작하였다. Voriconazole 투여 5일째 tacrolimus를 1일 6 mg로 동량 유지하였음에도 바닥 농도가 20.9 ng/mL로 상승하여 tacrolimus 용량을 1.5 mg까지 감량하였으며 이 후 바닥 농도는 5∼10 ng/mL로 유지되었다. Vorico-
nazole 투여 1개월째 시행한 전산화단층촬영에서 폐 병 변은 더욱 감소하여 우상엽의 결절은 5 mm로 감소하였 고 좌상엽의 결절은 소실되었으며 간 내 병변도 크기가 감소되었음을 확인하고 voriconazole 400 mg 경구투여 로 전환하여 퇴원하였다. 퇴원 당시 혈청 크레아티닌치 는 1.2 mg/dL였으며 면역억제제로는 tacrolimus 1.5 mg, 스테로이드 5 mg을 투여받고 있었다. 이식 6개월째 (voriconazole 투여 4개월째) 추적검사에서 폐 및 간병변 이 완전히 소실된 것을 확인하고(Fig. 4) voriconazole 투 여를 중단하였으며 현재 이식 후 1년이 경과하여 혈청 크레아티닌치 1.0 mg/dL로 외래 추적 중에 있다.
고 찰
이식 후 감염은 이식장기의 성적을 결정하는 가장 중 요한 요인 중 하나이며 그 중 진균 감염은 바이러스나 세균 감염에 비하여 발생빈도는 낮으나 높은 사망률과 연관된 치명적인 합병증 중 하나이다(1,2,4). 신장이식 환자에서 침습적 아스페르길루스증의 발생 빈도는 0.7∼
4% 사이로 다양한 빈도로 보고되어있다(1,2). 다른 기회 감염과 유사하게 침습적 아스페르길루스증 또한 면역억 제가 가장 강력히 이루어지는 이식 후 첫 3개월 이내에 가장 흔히 발생하는 것으로 알려져 왔으나 최근의 몇몇 연구에서는 침습성 아스페르길루스증의 약 50%는 이식 후 3개월 이후에 발생하는 것으로 보고된 바 있다(5,6).
침습적 아스페르길루스증의 발생과 관련된 위험인자로 는 고용량의 스테로이드의 장기간 사용, 혈액투석치료를 요하는 이식신 기능 부전, 강력한 면역억제제의 사용 등 이 알려져 있다(1). 최근 Gavalda 등(5)은 스페인 장기이 식 사업에 등록된 약 11,000명의 환자를 대상으로 한 후 향적 연구에서 이식 후 신부전, 이식 후 혈액투석, 1회
Fig. 4. Subpleural lung nodules (A) and multiple hepatic abscesses (B) were not detected after treatment with voriconazole for 4 months.
이상의 세균감염 및 거대세포바이러스 질환이 이식 초기 발생하는 침습적 아스페르길루스증의 유의한 위험인자였 음을 보고하였다.
최근에는 triazole계 항진균제가 amphotericin B 계열 의 항진균제에 비해 부작용 발생률은 낮은 반면 치료 성 적은 우수하다고 생각되어 이에 대한 연구가 활발히 이 루어졌다. 2002년 Herbrecht 등(6)이 voriconazole이 amphotericin B에 비해 우수하다는 연구 결과를 발표하 였으나 치료 기간에 있어 amphotericin B가 10일, vor- iconazole이 77일로 다르고 breakthrough zygomycosis 감염이 문제가 될 수 있어 voriconazole이 amphotericin B에 비해 더 우월하다는 결론을 내기엔 무리가 있다고 지적하였다(7). 2008년 미국감염학회에서는 침습적 아스 페르길루스증으로 증명된 경우 voriconazole로 치료를 시작할 수 있다고 하였으나 그 선택에 있어 신중해야 한 다(3). 우선 이에 대한 근거가 된 연구가 대부분 항암치 료 후나 호중구 감소증 등의 위험인자를 가진 환자군을 대상으로 한 것으로 장기이식 환자에서 권고된 사항은 아니라는 것과 형태적으로 유사한 zygomycosis 등의 경 우 azole계, 특히 voriconazole에서는 효과가 없어 배양 검사 등에서 aspergillosis의 증명이 확실히 된 경우에만 일차 약제로 신중히 선택되어야 한다는 것이다. 또한 장 기이식 환자에서는 약물 상호 작용을 유의해야 한다.
Voriconazole은 다른 azole 계통의 항진균제와 같이 간 의 cytochrome P450 isoenzyme을 억제하며 이는 cyclo- sporine, tacrolimus, sirolimus 등의 면역억제제의 약물 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있으므로 치료 기간 동안 이들 약물의 약물 농도 감시가 필요하다(8).
최근 진균 감염의 진단 기법이 발달하고 부작용의 발 생이 적고 치료 효율이 높은 항진균제가 임상에 도입되 었음에도 불구하고 침습적 아스페르길루스증으로 인한 환자 사망률은 여전히 높은 것으로 알려져 있으며, 신장 이식 환자의 경우는 감염된 환자의 약 70∼80%에서 사 망에 이르는 것으로 보고되어 있다(1). 침습적 아스페르 길루스증에 의한 사망과 관련한 위험인자로는 간기능 부 전, 영양실조, 스테로이드의 사용, 중추신경계 침범, 치료 중 기계호흡의 사용 및 수혈 병력 등이 알려져 있으며 (5,7), 감염 초기에 항진균제를 투여하는 경우 환자 생존 율을 향상시킬 수 있으므로 임상적으로 감염이 의심되는 경우, 적극적으로 진단하고 조기에 약제를 투여하는 것이 필요하다(3,9).
본 증례는 신장이식 후 약 1개월이 경과한 시점에서 폐와 간을 동시에 침범한 침습적 아스페르길루스증으로 현재까지의 문헌고찰에서 본 증례와 같이 폐와 간이 동 시에 감염된 예는 없었다. 본 증례에서 침습적 아스페르 길루스증의 발생과 관련된 위험인자로는 이식신 기능 부 전, 혈액투석 치료, 선행된 세균 감염이 있었다. 또한 침 습적 아스페르길루스증을 진단받은 직후에 혈액에서 거 대세포바이러스 감염을 확인하여, 이미 선행된 거대세포 바이러스 감염이 있었을 것으로 추측된다. 저자들은 본 증례의 치료를 위해 lipoformular amphotericin B를 일차 약제로 투여하였으나, 1개월간의 치료에도 불구하고 뚜 렷한 호전을 보이지 않아 voriconazole로 대체하였다. 하 지만 일차 약제로 투여한 amphotericin B의 치료 용량이 1 mg/kg/day로 침습적 아스페르길루스증 치료 시 신기 능 저하 환자에서의 권고량인 3∼5 mg/kg/day에 미치지
못하였다는 점은 amphotericin B의 치료 실패의 원인으 로 작용하였을 수 있다. 6개월간의 voriconazole 투여 후 감염 병변이 완전히 소실되었으며, 약제 관련 부작용은 경험하지 않았으나 voriconazole 투여 초기에 tacrolimus 의 바닥 농도가 급격히 증가하여 tacrollimus의 용량 조 절이 필요하였다.
요약하면, 저자들은 신이식 직후 출혈과 동반된 신기 능 부전으로 혈액투석치료를 하였던 환자에서 이식 1개 월째 폐와 간에 동시에 발생한 침습적 아스페르길루스증 을 조직생검과 배양검사를 통해 진단하고 voriconazole 의 장기간 투여를 통해 성공적으로 치료할 수 있었다. 신 장이식 환자에서 침습적 아스페르길루스증은 높은 사망 률을 보이는 중대한 감염증이므로 기회감염 발생과 관련 된 위험인자를 가진 환자에서는 진균 감염의 발생에 대 해 철저히 감시함과 동시에 임상적으로 감염이 의심되는 경우 적극적으로 진단하고 조기에 치료함으로써 환자 생 존율을 향상시킬 수 있을 것으로 생각한다. 또한 vor- iconazole은 장기이식 환자에서 침습적 아스페르길루스 증의 일차 치료 약제로의 선택에 아직은 논란의 여지가 있으나 아스페르길루스 감염이 배양검사 등을 통하여 명 확히 입증되었고 amphotericin B의 사용으로 인한 부작 용 발생 시나 치료 반응이 없을 시 비교적 안전하고 효 과가 우수한 약제로 고려될 수 있겠다. 그러나 약물 상호 작용으로 인해 면역억제제의 바닥 농도에 영향을 줄 수 있으므로 약제 사용시 약물 농도의 감시가 필요할 것으 로 생각한다.
REFERENCES
