「新藥開發」에 관한 심포지엄 413
후자의 방법으로 천연약품 개발에 착수하여 성공한 예로서 E li L illy회사의 Vinca 알카로드 룰 들 수 있다.
민간약 400종을 선별하고 1956년 서부터 20년
계획으로 생물학적 screening를 시작하여 1958년
1월 40번째로 실험한 식물 Vinca rosea에항암작
용이 있음을 확인하고 곧 유효성분 분리에 착수 하여 Vinca leukoblastin을분리하는데 성공, 1961 년 3월 시판하게 되었다.
그러면 연구대상으로 삼을 식물을 어떻게 선 별하는가?
WHCH1 서는 인구문제 해결의 일환으로 천연
물에서 피임제 개발 사업을 벌이고 있다. 우선 피임에 사용한다는 식물을 전세계적으로 조사하 고 각 식물에 점수를 매겼다.
인류학적 또는 민속의학적 연구가 보고된 것
들중 투여방법이 상세히 발표된 것은 150〜 200
점，상세치 못한 것은 100〜 150점 중국의 전통 의학 또는 인도의 전통의학 등에서 사용하고 있
는 것들중 투여방법이 상세한 것은 100-150점
상세치 못한 것은 50〜75점 민속학 자료만 있든 가 또는 과학논문에 용도의 소개만 있는 것은 50〜75점，학자들이 그용도를 현지에서 직접 들
은 것은 100〜 150점으로 점수를 매기고 거기다
가 동물실험 결과가 좋은 것은 100점을 가산하
되 결과가 믿기 어렵다든가 독성이 강하다든가
한 것은 25 내지 100점을 감하여 총점을 매긴후
360종의 식물을 연구대상으로 삼고 있다.
생물학적 screening 방법으로서 가장 좋은 것
은 짧은 기간에 많은 시료을 시험할 수 있으며 경비가 덜 먹고 오차가 적으며 감도가 민감 하 여야 겠다.
False-negative의 결과를 얻을 때가 있으며 시
료마다 결과가 다르게 나오는 수도 있고 dose-
response curve가 비정상적인 경우도 있으니 연
구자는 실험 결과를 면밀히 검토 하여야 한다. 이리하여 유효성분이 밝혀졌다 해서 일이 다 끝난 것은 아니다.
W H O에서는 남성용 피임제의 경우 천연물에
서 유효성분을 발견한 후 부터 약품으로 시판될 때 까지의 개발기간을 15〜20년으로 잡고 있다- 우선 착수하여야 하는 과정은 천연물에서 얻 은 작용물질이 가장 적절한 물질인가 검토해야 한다. 이를 위하여 많은 유사 화합물을 만들고 동물실험을 해서 가장 좋은 것을 10개 정도 선 택한다. 5〜6년을 잡고 있다.
선택된 화합물들에 대하여 적어도 동물 2종을
사용하여 phase I 독성시험을 거친후 5〜 10인
을 상대로 phase I 임상시험을한다. 다음 phase
H 독성시험에는 동물 3종을 사용하고 phase 표
임상시험에는 50〜 100명 정도의 인원을 사용한 다. 마지막 phase I 임상시험은 1，000명 정도 의 인원에 실시 하는데 그전에 평생 독성시험이 완료 되어야 한다.
한쪽에서는 안정성, 품질관리에 대한 연구가 마무리 지어야 할 것이다.
이 과정을 다 통과해야비로소한 의약품이 탄 생하게 되는데 이에 소요되는 경비는 약 5천만
$ 로 잡고 있다.
연간 3백만불 한화로 25억원 투자 해야하는 계산이 된다.
이것은 피임제 개발에 대한 예이지만 다른 의 약품의 개발에도 이정도의 투자는 해야 될것 같 다.
新藥 開發에서의 藥效評價
李 殷 芳
서 울 *學 校 生藥硏究所 敎授
新藥開發의 對象物質은 天然物質과 合成物質 에서 얻은 成分을 原型物質로 하여 合成한 誘導 의 두 종류로서，天然物質은 動物 • 植物 및 鑛 體이고 合成物質은 旣知合成物質을 기초로 하여 物性 資源으로부터 얻어지며, 合成物質은 天然 構造活性에 立脚하여 合成한 物質들이다.
Vol. 31, No. 6, 1987
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이러한 對象物質들이 藥效를 나타내는지를 究明하는 것은 創藥過程의 必需的인 要素이다.
이러한 物質의 藥效究明은 최종 목적이 臨床 的으로 適用하는데에 있으므로 臨床的인 效能試 驗이 제일 바람직하지만 실제 문제로 그 많은 對象物質을 臨床的으로 評價할 수 없으므로 먼 저 실험 동물을 이용하여 평가할 수 밖에 없다.
따라서 藥效評價에 있어서는 臨床的으로 有效 함을 評價할 수 있는 實驗모델, 實驗技法，結果 解析등에 專門的인 知識과 實際的인 經驗이 必 要하다고 본다.
本 演題에 있어서는 ᄎ量의 被檢物質에서 스 크리닝을 실시하여 有效한 物質을 一次로 索出 하고 二次的으로 보다 進前된 有效性을 確認하 여 前臨床的인 毒性試驗을 실시토록 실시되어야 한다.
1. 스크리님試驗
일반적으로 스크리닝試驗은 특별한 目的으로 설계된 計劃에 따라서 有效하고 毒性이 적은 物 質을 선택하는데에 있으나 그 藥理試驗法은 하 나의 作用을 위하여 반드시 한 방법에만 국한하 지 않고 두 방법 흑은 그 이상의 방법을 적용하 고 있다. 그렇게 함으로써 動物試驗의 結果와臨 床效果와의 平行性에 접근시킬 수 있다.
스크리닝試驗은 一次스크리닝과 二次스크리닝 이 있다. ᅳ次스크리닝은盲스크리닝 (blind scre
ening) s f 專門스크리닝 (specific screening) 이 있 다. 盲스크리닝은 될 수 있는한 다수의 藥理作 用을 시험하는 것으로서 실제로 다수의 藥理作 用을 시험하기에는 被檢物質이 다량으로 필요함 으로 소량의 物質로서 시험하기 위하여는 小動 物에 대하여 복강내 투여 하거나摘出器管을 택 하는 방법, 細胞레벨의 조건에서 生化學的 및 物理學的 反應을 目標로 삼아서 微量으로 신속 하게 시험하는 방법을 적용한다.
이러한 조건에 의한 방법의 하나는 마우스의 行動觀察, 흰쥐의 行動觀察 등 全動物을 사용하 는 방법이 있으며 각종의 摘出器管 및 細胞레벨 의 試驗法이 있다.
專門스크리닝에서는 목적으로 하는 藥效에 .잘 遍合하는 藥理試驗法을 二種 흑은 그 이상의 方 法을 組合하여 有效物質을 選別하는 것이다. - 次스크리닝임으로 다수의 物質로 부터 강력한 物質을 選別함으로 통계적인 엄밀성을 요구하자 는 않는다. 다만 試驗方法은 旣存의 方法이외에 臨床的으로 有效한 新評價方法을 案出하여 실시 할 수도 있다.
ᅳ■次스크리닝試驗에서는 언제나現在 臨床的 으로 사용하고 있는 藥物등 對照物質로 택하여 실험을 실시해야 한다. 이 對照物質은 그의 作 用機轉을：ᅵᅵ고려하여 목적하는 作用에 理想的인 物質을 택해야 함으로 매우 신중한 선택을 하여 야 한다.
一次試驗에서 선택된 유효한 物質은 數種類의 試驗法을 適用하여 二次試驗을 실시한다. 즉 선 택된 물질의 藥效에 관한 用量作用曲線을 求하 여統計的技法으로 判定하여 最少有效量(M E D ) 흑은 中間有效量 (E D 50) 을 구한다. 동시에 旣存 藥物과 效力의 比較를 행하고 急性毒性試驗을
실시하여 L D50을 구한다. 全動物을 이용할 경
우에 투여경로는 臨床的 適用과 같은 경로를 택 함이 바람직하다. 摘出器管을 이용한 실험에서 는 作用物質의 受容體와의 內活量 (intrinsic acti- vity) 과 親和力 (affinity, PD 2) 을구하고 结抗物質 은 作用物質의 受容體와의 結合力을 100배로 弱 化시키는 ?ᅀ2값이나 (相競的 捨抗의 경우)，그
結合力을 1/2로 抑制하는 PD/ 값으로 (非相競的
措抗의 경우) 표현함으로써 定量的인 作用强度 를 求한다.
2. 藥理프로필試驗
스크리닝試驗에서는 어느 特定의 藥理作用을 主眼點으로 하여 실시한 檢索이다. 그러나그 선택된 物質은 그 作用이외의 作用도 있을 수 있으며 오히려 기대하는 作用보다도 다른 作用 이 더 강력할 수가 있다. 따라서 이 物質에 대 하여는 다른 數種의 作用을 볼 필요가 있다.
따라서 全動物을 이용하여 각종의 藥理作用을 보는 것이 藥理프로필試驗이다. 이것은 血壓에
J. Pharm. Soc. Korea
「新藥開發」에 관한 심포지 엄 415
대한 作用，心臟에 대한 作用， 末梢自律神經系 에 대한 作用，呼吸 및 行動에 미치는 作用, 胃 液分泌, 小腸의 운동성, 膽汁分泌, 적출장관에 의 영향, 血液의 응고성，血淸內 콜레스테를，血 糖, 항座攀作用, 內分泌作用에의 영향， 利尿作 用등，主作用외의 作用의 有無를 실험한다. 主 作用외의 他作用은 나타내지 않는 것이 理想的 이며 이러한 作用이 陽性인 경우는 그 物質의 副作用으로서 나타날 可能性이 濃厚한 결과가 된다. 때로는 기타의 作用이 主作用을 번복시킬 경우도 예상할 수 있다.
이러한 過程을 거쳐서 선택된 物質은 新藥으 로서의 候補物質 (lead substance/compound) 로서 선택될 수 있다.
3. 藥效評價의 問題點
新藥開發의 立場에서 藥效評價는 臨床應用에 力點을 두어야 하기 때문에，應用藥理學的 評價
가 요구된다. 實驗動物을 利用한 評價에는 臨床 應用과의 乖離性이 있음은 당연하지만 될수 있 는 한, 이를 좁힐 수 있는 實驗動物의 선택이 필요하다. 二次스크리닝시험에서는 動物의 種 - 系 • 性의 선택과 標本의 선택 , 즉 全動物，生體 位標本，摘出標本 둥 嚴選된 實驗計劃이어야 한 다. 또한 實驗모델은 病態를 適用함이 좋음은 周知이나, 필요에 따라서는 새로운 모델의 開發 도 行함으로써 보다 기각율이 적은 lead com-
pound를 얻을 수 있겠다•
結 言
일반적인藥效評價에 관한節次를 略述하였다. 創藥을 위한 藥效評價는 嚴選된 실험 방법과 실 험조건의 설정, 그리고 고도의 實驗技術에 의한 평가를 실시함으로서 眞藥效物質을 얻을 수 있 다고 본다.
新藥 開發에서의 毒性試驗
高 光 浩
서울ᄎ學校藥學ᄎ學 敎授
정밀화학의 급격한 발달은 인류에게 유익한물 질을 다량으로 공급하는 계기가 되었고 이러한 결과는 식품, 식품첨가물 및 의약품 등에서 두 드러지게 나타났다. 새로운 화학물질이 소개될 때마다 그 유용성 및 효능이 주로 강조되어 왔 으나 이들 물질들이 생체에 직접 접촉되거나 또 는 흡수되는 것들이기 때문에 이러한 상황에서 발생할 수 있는 위험성，즉 독성에 관해서 주의 를 기울여야 한다는 의견이 대두되었다. 20세기 초반에 의약품의 개발이 근대적 방식으로 시작 되었던 시기에는 화학물질의 안전성은 이들 물 질들이 흡수 또는 접촉된 개체에 미치는 직접적 인 영향을 기준으로 하여 파악되었고 이것은 주 로 일반독성 시험의 범주에 해당되었다. 이러한
개념에 큰 변화를 일으킨 것은 Thalidomide 및
Diethylstilbesterol 사건이다. 일반독성시험의 결
과 안전한 것으로 판명되었던 Thalidomide는 그 당시 현존하는 모든 수면제보다 그 효능이 우수 하다는 장점때문에 이 약품이 개발된 서독을 중 심으로 하여 유럽지역에서 광범위하게 사용되었 다. 그러나 이 약품을 복용한 임산부가 기형아 를 출산하는 예가 다수 보고되면서 부터 화학물 질，특히 의약품의 안전성을 파악하는 개념과 방법을 강화해야 한다는 방침이 세계 각국에서 일었고 의약품을 복용한 개체 뿐만 아니라그 개체와■ᅵ다음쎄대에 대해서도 이상유무를，특히 최기형성 여부를 확인하도록 요구하게 되었다.
Diethylstilbesterol 또한 일반독성시험의 결과
안전한 것으로 판명되어 여성용 피임제로 사용 된 약품이지만 이 약을 사용한 경험이 있는 사
Vol. 31, No. 6, 1987
