Evaluation of Drug-Drug Interaction in Pediatric Intensive Care Unit

Abstract : Purpose : The aim of this study was to describe the frequency and severity of potential drug-drug interactions (pDDIs) in pediatric intensive care unit and evaluate the congruence in sever- ity rating between Micromedex

(TRUVEN health analytics) and Lexicomp Online

(Wolters Kluwer).

Methods : This study was conducted in pediatric intensive care unit of Samsung Medical Center between January and May 2015. Electronic medical records of 59 patients were retrospectively reviewed for pDDIs using Micromedex

Results : A total of 312 pDDIs were identified, and according to severity, 2.6% were contraindicated, 43.6% major, 49.4% moderate and 4.4% minor. The most frequent pDDIs included fentanyl-ranitidine (2.9%), fentanyl-midazolam (2.2%), and captopril-furosemide (1.6%). The most involved therapeutic

소아중환자실에서의 약물상호작용 평가

김지나, 박효정, 박수진, 인용원, 이영미

삼성서울병원 약제부

Evaluation of Drug-Drug Interaction in Pediatric Intensive Care Unit

Ji Na Kim, Hyo Jung Park, Su Jin Park, Yong Won In and Young Mee Lee

Department of Pharmaceutical Services, Samsung Medical Center 81, Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul, 135-710, Korea

투고일자 2016.2.25; 심사완료일자 2016.3.14; 게재확정일자 2016.4.1

�교신저자 이영미 Tel:02-3410-3360 E-mail:[email protected]

Original Article

group was immunosuppressant (9.9%) and the most frequently involved drug was cyclosporine (7.7%).

Micromedex

and Lexicomp Online

were in agreement on the severity ratings in 42.6% of pDDIs.

Conclusion : Various types of pDDIs in the pediatric intensive care unit were recorded. A minimum of two references are required for the identification of pDDIs.

[Key words] Drug-drug interaction, Pediatric intensive care unit, Micromedex, Lexicomp Online

연구 배경 및 목적

약물상호작용은 두 가지 이상의 약물을 동시에 투여 함으로써 약효에 변화가 나타나는 현상

으로, 약물유 해반응의 주요한 원인이다. 특히 중환자실 재원 환자의 경우 동시에 투약되는 약물의 종류가 많고, 약물 변화 가 자주 발생하기 때문에 일반병동에서와는 다른 약물 상호작용이 예상 된다.

한편, 소아는 성인에 비해 체 구성 성분에서 세포외액의 분율이 높으며, 신기능 및 간기능이 저하되어 있기 때문에 약물의 대사 및 배설능

이 떨어지는 약동학적 차이가 있다.

따라서 다약제 투 약 시 약물상호작용 발생에 대한 주의가 요구된다.

중환자실 약물상호작용에 관한 연구는 대부분 성인 을 대상으로 이루어져 있다. 최재희 등의 연구에 따르 면 내과계 중환자실 환자 중 79.3%에서 잠재적 약물상 호작용 조합이 나타난 것으로 보고되었다.

반면에, 소 아에서 약물상호작용 발생에 관한 국내 연구는 드물다.

본 연구에서는 소아중환자실 재원 환자의 약물을 검

토하여 발생 가능한 약물상호작용의 유형과 빈도를 파

악하고, 이를 통해 약물상호작용으로 인한 약물유해반

응을 예방할 수 있는 정보를 제공하고자 하였다. 또한, 약물상호작용 관련 2차 문헌인 Micromedex

(TRU- VEN health analytics)와 Lexicomp Online

(Wolters Kluwer)의 약물상호작용 심각도 평가 결과 를 비교 및 분석하고자 하였다.

연구 방법 1. 연구 대상

본 연구는 2015년 1월 1일부터 2015년 5월 31일까지 삼성서울병원의 소아중환자실에 입원하여 2일 이상 치 료받은 18세 이하 소아환자의 중환자실 내에서 처방된 약물을 대상으로 하였다. 처방약물이 1개이거나, 국소 적용 제제처방은 연구에서 제외하였다. 연구 기간 동안 새로 입원한 환자만을 포함했고, 연구 기간 전에 이미 입원했거나 다른 중환자실에서 전동된 환자는 제외했 다. 연구 기간 동안 재입원한 환자의 경우 입원 시기에 따라 처방약물이 다르므로 각 입원 시기마다 별개의 환 자로 구분하였다.

2. 자료 수집 및 분석 방법

전자의무기록을 후향적으로 검토하여 대상환자의 입 원 시 나이, 성별, 진단명, 재원일수 및 처방약물에 대 한 자료를 수집하였다.

발생 가능한 약물상호작용의 심각도 및 기전은 소아 중환자실 입원기간 동안 처방된 약물의 성분명을 기준 으로 하여 Micromedex

에서 조사하였다.

처방약물 약효군 분류방법은 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC) 에 의한 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) code

를 적용하였다. 이 때 ATC 분류에 속해 있는 성 분만 대상으로 하고 ATC 분류 제 2수준을 기준으로 하였다.

약물상호작용 심각도 평가를 비교하기 위해서 약물 상호작용 조합을 조사하였고, Micromedex

와 Lexi- comp Online

검색 결과 심각도가 두 문헌에서 일치 하는지 여부를 확인하였다.

Lexicomp Online

에서 약물 상호작용의 심각도 평

가하는 기준은 X, D, C, B으로 분류하는‘Risk rating’

과 major, moderate, minor의‘Severity’두 가지 기준 중에‘Severity’ 를 사용하여 평가했다.

본 연구는 삼성서울병원 기관윤리심의위원회(Insti- tutional Review Board, IRB)로부터 승인 받았으며 (IRB number: SMC 2015-08-001-001), 후향적 관 찰연구로서 피험자 동의는 생략하였다.

연구 결과

1. 연구 대상자의 일반적 특성

대상 환자는 총 59명이며, 이 중 1명은 해당 기간 동 안 4회 재입원하였으며, 1명은 3회, 9명은 2회 재입원 하였다. 남아와 여아는 각각 32명(54.0%)과 27명 (46.0%)이었고, 나이의 중앙값은 11개월(range, 0~18 세 6개월)이었다. 진단명은 심질환 관련 진단이 18명으 로 가장 많았고, 종양 관련 진단 15명, 선천성 질환 관 련 진단 11명 순으로 나타났다.

재원일수의 중앙값은 8일(range, 3~106일)이었다.

연구 기간 동안 환자가 처방받은 총 약물 종류의 중앙 값은 14개(range, 1~71개)였으며, 발생 가능한 약물상 호작용 건수는 평균 4.3±9.2개였다(Table 1).

2. 발생 가능한 약물상호작용의 특성

1) 발생 가능한 약물상호작용의 심각도별 분류 및 빈도

남 32 (54.0)

여 27 (46.0)

나이, months 11 (0~18세 6개월)

재원일수, days 8 (3-106)

처방약물, n 14 (1-71)

발생 가능한 약물상호작용, n (mean±SD) 4.3±9.2

특성 n=59

Table 1. Characteristics of patients

Values are expressed as median (range) unless otherwise indicated

대상 환자 59명에게 처방된 총 1,330개의 약물에서 Micromedex

검색 결과 205 조합, 312건의 발생 가 능한 약물상호작용이 조사되었다. 총 처방 약물 개수 는 개별 환자의 개별 재원 기간 동안 처방된 약물의 종 류를 합해서 산출했다. 심각도‘contraindicated’ 는

8건(2.6%), ‘major’ 는 136건(43.6%), ‘moderate’ 는 154건(49.4%), ‘minor’ 는 14건(4.4%)으로 나타났다.

심각도‘contraindicated’ 인 발생 가능한 약물상호 작용은 linezolid를 포함한 조합이 6건, itraconazole 을 포함한 조합이 2건 조사되었다(Table 2).

Linezolid-Dopamine 2 (0.6) Linezolid의 monoamine oxidase 저해

Linezolid-Dobutamine 1 (0.3) Linezolid의 monoamine oxidase 저해

Linezolid-Epinephrine 1 (0.3) Linezolid의 monoamine oxidase 저해

Linezolid-Norepinephrine 1 (0.3) Linezolid의 monoamine oxidase 저해

Linezolid-Trazodone 1 (0.3) Serotonergic effect

Itraconazole-Midazolam 1 (0.3) Itraconazole의 CYP3A4 억제

Itraconazole-Nimodipine 1 (0.3) Itraconazole의 CYP3A4 억제

발생 가능한 약물상호작용 건 (%) 기전

Table 2. Potential drug-drug interactions of severity ‘contraindicated’

Fentanyl-Ranitidine Major 9 (2.9) CYP3A4 억제

Fentanyl-Midazolam Major 7 (2.2) 중추신경계 억제

Alprostadil-Heparin Major 4 (1.3) 항응고효과 증강

Chlorpheniramine-Fentanyl Major 4 (1.3) 중추신경계 억제

Captopril-Spironolactone Major 3 (1.0) 고칼륨혈증

Captopril-Furosemide Moderate 5 (1.6) 혈관확장 및 부피 감소

Cyclosporine-Sulfamethoxazole/Trimethoprim Moderate 4 (1.3) 알려지지 않음

Amlodipine-Cyclosporine Moderate 4 (1.3) CYP3A4 억제

Cyclosporine-Methylprednisolone Moderate 4 (1.3) 상호 대사 억제

Furosemide-Hydralazine Minor 2 (0.6) Furosemide 배설 증강

Isoniazid-Prednisolone Minor 2 (0.6) Isoniazid 대사 및 배설 증강

Allopurinol-Ampicillin Minor 1 (0.3) 알려지지 않음

Metronidazole-Phenobarbital Minor 1 (0.3) Metronidazole 대사 증강

Phenobarbital-Phenytoin Minor 1 (0.3) Phenytoin 대사 유도 혹은 억제

Cyclosporine-Furosemide Moderate 4 (1.3)

발생 가능한 약물상호작용 심각도 건 (%) 기전

Table 3. The five most frequently occuring potential drug-drug interactions based on severity

Furosemide에 의한 고요산혈증 및 cyclosporine에 의한 요산 배설 손상

그 외 심각도별 발생 가능한 상호작용을 빈도 별로 확인한 결과 fentanyl-ranitidine 9건, fentanyl- midazolam 7건 순으로 나타났다(Table 3).

2) 발생 가능한 약물상호작용의 기전별 분류

심각도‘minor’ 을 제외하고 Micromedex

검색 결 과 발생 가능한 약물상호작용 298건의 기전을 살펴봤 을 때 약동학적 상호작용이 148건(35.9%), 약력학적 상호작용이 112건(47.4%)을 차지했다.

약동학적 상호작용 중 대사에 영향을 일으키는 상호 작용이 119건으로 가장 높았으며 CYP3A4 효소 관련이 74건, CYP2C9 효소 관련이 4건이었다. 이 중 CYP3A4 효소 억제 약물상호작용은 64건(43.2%), CYP3A4 효 소 유도 약물상호작용은 10건(6.8%)이었다.

약력학적 상호작용은 상가작용을 나타내는 약물상호 작용이 98건이었다. 이 중 QT 연장을 일으키는 약물 병용에 의한 상가작용이 13건(11.6%), 고칼륨혈증을 유발하는 약물 병용에 의한 상가작용이 6건(5.4%)이었 다(Table 4).

3) 약효군별 분류

발생 가능한 약물상호작용 312 조합에 포함된 약물 624개의 약효군을 WHOCC의 ATC code를 적용하여 분류하였다. 약효군 별 빈도는 면역억제제(9.9%), 항생 제(9.3%), 항진균제(9.0%) 순으로 조사되었다(Table 5).

4) 약물별 분류

발생 가능한 약물상호작용의 조합에 포함된 약물 624개를 빈도 순으로 보면 cyclosporine이 7.7%, fentanyl이 5.8% 순으로 조사되었다(Table 6).

3. Micromedex

와 Lexicomp Online

심각도 평가

대상 환자에게 재원기간 동안 처방된 총 1,330개의 처방약물에 대해 환자별 및 처방 날짜별로 약물상호작 용을 검색했을 때 Micromedex

에서 검색된 약물상호 작용은 312건, Lexicomp Online

에서 검색된 약물상 호작용은 932건으로, 약물상호작용 유발 약물에 대한 정보에 차이가 있었다. 심각도 별 일치 건수는‘major’

33건, ‘moderate’100건으로 총 133건이 일치했고, 이는 Micromedex

의 42.6%, Lexicomp Online

의 14.3%에 해당했다(Table 7).

CYP3A4 억제 64 (43.2)

흡수 억제 11 (7.4)

약동학적 상호작용 CYP3A4 유도 10 (6.8)

Insulin 작용 억제 5 (3.4) CYP2C9 억제 4 (2.7) QT 연장 13 (11.6) 중추신경계 억제 6 (5.4)

약력학적 상호작용 고칼륨혈증 6 (5.4)

신경근 차단 5 (4.5)

심혈관 효과 4 (3.6)

약물상호작용 기전 상세 분류 건 (%) Table 4. The five most frequently occuring drug- drug interaction mechanism of action based on categories

면역억제제 62 (9.9)

항생제 58 (9.3)

항진균제 56 (9.0)

이뇨제 40 (6.4)

진통제 40 (6.4)

코르티코스테로이드 39 (6.3)

항경련제 34 (5.4)

정신이완제 30 (4.8)

산 관련 질환용 의약품 29 (4.6)

칼슘 통로 차단제 26 (4.2)

약효군 건 (%)

Table 5. The ten most frequently occuring drug categories in drug-drug interaction classified by ATC codes

Abbreviation: ATC: anatomical therapeutic chemical code

고찰

본 연구는 소아중환자실 재원 환자의 처방약물에 대 해 발생 가능한 약물상호작용의 특성을 분석하여 소아 환자의 처방전 검토 및 복약 모니터링 시 참고 자료가 되도록 하며, 약물 병용투여로 인한 잠재적 약물 유해 반응을 예방하고자 수행되었다. 대상 환자 59명에게 처방된 총 1,330개의 약물에서 Micromedex

검색 결 과 205 조합, 312건의 발생 가능한 약물상호작용이 조 사되었다. 발생 가능한 약물상호작용 1 조합 당 평균 1.5건으로 여러 조합의 약물상호작용이 검색되었는데,

이는 입원 환자들의 상병명이 다양하고, 그에 따라 처 방약물의 종류 역시 다양했기 때문인 것으로 생각된다.

심각도‘contraindicated’ 인 약물상호작용의 경우 8 건 중 linezolid를 포함한 약물상호작용 조합이 총 6건 으로 전체의 75%를 차지했으며, 내과 중환자실 환자를 대상으로 한 연구에서 위험도‘X’ (Avoid combination) 상호작용이 32.3%를 차지한 것으로 보고된 바 있다.

Linezolid는 methicillin-resistant Staphylococcus aureus 및 vancomycin-resistant Enterococcus faecium을 포함한 그람 양성균 감염의 치료를 위해 사용되는 항생제로, 본 연구에서 심각도‘contraindi- cated’임에도 linezolid를 포함한 약물상호작용 조합 이 많이 검색된 이유는 처방 검토 과정에서 중환자실 담당 교수를 포함한 의료진과 상의한 결과 대체 약물이 없고, 해당 약물 상호작용의 내용을 검토했을 때 유지 하며 환자 상태를 집중적으로 모니터링하는 것이 장점 이 있을 것으로 판단했기 때문인 것으로 생각된다.

심각도‘major’ 인 약물상호작용의 경우 136건 중 fentanyl을 포함한 약물상호작용 조합이 총 26건으로 전체의 19.1%를 차지했으며, 이 중 19건이 CYP3A4 기질인 fentanyl과 CYP3A4 억제제로 작용하는 약물 간의 상호작용으로 인한 기전으로 나타났다. 마약성 진 통제인 fentanyl은 통증이 심할 때 일시주입법 또는 지속주입법으로 투여되었으며, 약사의 처방검토 전 투 약이 완료되어 약물상호작용이 검색된 것이 빈번했다.

가장 빈번한 상호작용은 fentanyl-ranitidine (2.9%), fentanyl-midazolam(2.2%), captopril- furosemide(1.6%) 순이었다. Martinbiancho 등의 연구 에서는 ampicillin-gentamycin(3.2%), diazepam- chloral hydrate(3.1%), valproic acid-phenobarbital (3.1%) 순으로 나타난 것으로 보고된 바 있다.

두 연구 결과의 차이가 나는 이유는 Martinbiancho 등의 연구 의 경우 소아 입원환자를 대상으로 했지만, 본 연구의 경우 중환자실에 입원한 소아환자를 대상으로 하여 투 약되는 약제의 종류가 더 다양했기 때문인 것으로 사료 된다.

약효군 별 빈도는 면역억제제(9.9%), 항생제(9.3%), 항 진균제(9.0%) 순, 약물 별 빈도는 cyclosporine (7.7%), fentanyl(5.8%), furosemide(4.5%) 순으로 나타났다.

Cyclosporine이 포함된 상호작용을 살펴봤을 때 가장

Cyclosporine 48 (7.7)

Fentanyl 36 (5.8)

Furosemide 28 (4.5)

Itraconazole 27 (4.3)

Midazolam 20 (3.2)

Insulin regular 18 (2.9)

Voriconazole 18 (2.9)

Sulfamethoxazole/Trimethoprim 17 (2.7)

Methylprednisolone 16 (2.6)

Captopril 14 (2.2)

약물 건 (%)

Table 6. The ten most frequently occuring drugs in drug-drug interaction

Contraindicated 8 0 0

Major 136 149 33

Moderate 154 736 100

Minor 14 47 0

Total 312 932 133

약물 Micromedex

Lexicomp Online

심각도

일치 건수

Table 7. Congruence in severity rating between

Micromedex

and Lexicomp Online

빈번한 조합인 cyclosporine-sulfamethoxazole/

trimethoprim이 전체의 1.5%에 불과했지만, cyclo- sporine은 총 15 종류의 약물과 상호작용이 검색되어 약물 별 빈도가 가장 높은 것으로 조사되었다. 면역억제 제에 속하는 cyclosporine, tacrolimus 등은 CYP3A4 의 억제제이자 기질로 작용하여, CYP3A4 대사에 영 향을 미치는 다양한 약물들과 상호작용을 나타낼 수 있 다. 이는 Santibanez 등의 연구에서 약효군 중 항생제 (17.6%), 약물 중 chloral hydrate(15.9%)가 가장 빈번 하게 나타난 것과 차이가 있다.

두 연구에서 결과 차 이가 나는 이유는 본 연구의 경우 종양 관련 진단 후 이 식수술을 받은 환자가 15.3%를 차지하여 면역억제제 를 투약하는 환자군이 많았기 때문인 것으로 생각된다.

Micromedex

와 Lexicomp Online

을 이용하여 발 생 가능한 약물상호작용의 심각도 평가 결과를 비교하 였다. 두 문헌을 선택한 이유는 인터넷 사이트를 이용 해 검색이 가능하여 접근성이 높고 빠르게 결과를 확인 할 수 있었기 때문이다. 일치도는 Micromedex

의 42.6%, Lexicomp Online

의 14.3%에 불과했다.

Lexicomp Online

의 경우 심각도 평가에‘con- traindicated’ 가 없기 때문에 해당 심각도에서는 일치 건수가 나타나지 않았다. 다만 약물상호작용 조합 중 linezolid-trazodone의 경우, Lexicomp Online

에 서‘Severity’평가는‘major’ 이나‘Risk rating’평가 는‘X’ (Avoid combination)로, 상호작용 위험을 피하 기 위해 trazodone 투약 중단 최소 2주 후에 linezolid 투약을 시작할 것을 권고하고 있다.

심각도 일치 비율이 낮은 이유는 심각도 평가가 다른 것 외에도 두 문헌의 데이터베이스에 등재된 약물의 종 류가 다르기 때문인 것으로 사료된다. 따라서 실제 약 물상호작용 검토 시 여러 문헌을 이용해야 할 필요가 있다.

본 연구는 소아중환자실 재원 환자의 처방약물에 대 해 발생 가능한 약물상호작용의 특성을 후향적으로 분 석하였다. 삼성서울병원 소아중환자실 담당 약사의 업 무에 발생 가능한 약물상호작용에 대한 중재가 포함되 어 있기 때문에, 처방검토 단계에서 임상적으로 필요한 경우 중환자실 담당 교수 및 주치의들과 상의하여 처방 변경을 권고하였다. 그럼에도 불구하고 후향적 분석에 서 약물상호작용이 검색된 이유는, 약물상호작용 발생

에 의한 부작용보다 투약 유지로 인한 이점이 더 크다 고 판단하였거나, 검색된 약물상호작용이 임상적으로 유의하지 않다고 판단하였기 때문인 것으로 사료된다.

본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 단일 기관에 서 짧은 기간 동안 진행되었으며 대상 환자의 수가 많 지 않기 때문에 연구 결과를 다른 병원에 적용하기에 제한이 있다. 둘째, 후향적 연구이기 때문에 발생 가능 한 약물상호작용에 대해 약물 유해반응이 실제로 발생 하였는지 여부를 확인하지 못하였다. 발생 가능한 약물 상호작용의 분포와 보고된 약물 유해반응의 빈도는 부 합하지 않으므로,

예상되는 약물 유해반응에 대해 지속적으로 모니터링하는 것이 중요하다. 그러나 이러 한 한계점에도 불구하고, 소아중환자실에서 발생 가능 한 약물상호작용의 특징에 대한 국내 데이터를 확인하 여 소아중환자실 약료 업무 수행 시 참고자료가 될 수 있다는 점에서 의의를 가진다.

결론

본 연구는 소아중환자실 재원 환자의 약물을 검토하 여 발생 가능한 약물상호작용의 유형과 빈도를 파악하 고, 이를 통해 약물상호작용으로 인한 약물유해반응을 예방할 수 있는 정보를 제공하고자 하였다. 또한, 약물 상호작용 관련 2차 문헌인 Micromedex

와 Lexi- comp Online

의 약물상호작용 심각도 평가 결과를 비교 및 분석하고자 하였다. 연구 결과, 총 처방된 1,330개의 약물에서 Micromedex

검색 결과 205 종 류, 312건의 발생 가능한 약물상호작용이 조사되었다.

가장 빈번한 상호작용은 fentanyl-ranitidine (2.9%),

fentanyl-midazolam(2.2%) 순이었다. 약효군 별 분

류에 따르면, cyclosporine을 포함한 면역억제제에 의

한 약물상호작용이 많이 발생하므로, 소아 이식환자의

처방검토 시 주의 깊게 살펴볼 필요가 있다. Micro-

medex

와 Lexicomp Online

의 약물상호작용 심각

도는‘major’및‘moderate’심각도에서 총 133건이

일치하는데 그쳤으며, 따라서 소아중환자실을 포함한

중환자실 전담약사의 약료 업무 수행 시 다양한 문헌을

이용한 약물상호작용 검토를 통해 약물 유해반응을 예

방하는 것이 필요하다.

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