DOI 10.17480/psk.2020.64.4.312
건강보험 청구자료를 활용한 약물관련 악골괴사의 국내 현황 및 비용 분석
권용진·박미혜#
성균관대학교 약학대학
Analysis of Status and Costs of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Korea using the National Health Insurance Service Database
Yongjin Kwon and Mi-Hai Park#
School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
(Received March 27, 2020; Revised June 29, 2020; Accepted July 1, 2020)
Abstract Although Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) does not usually occur, the use of drugs that may cause MRONJ is increasing and there is no research reported about its cost and the perception of MRONJ is low in Korea. So here we analyzed the current disease status, such as occurrence and duration, and the cost of treatment of MRONJ in Korea. It was analyzed by the National Health Insurance Service sample cohort 2.0DB data. Patients were included who diagnosed and treated with ‘Osteonecrosis due to drugs (ICD-10: M87.1)’ or ‘Inflammatory conditions of jaws (ICD-10: K10.2)’ after the less than three years from the last dose of drugs. A total of 183 MRONJ patients were identified. The most frequently administered Bone-Modifying Agents were Alendronate, Risedronate, and Ibandronate.
From 2002 to 2015, the proportion of MRONJ in the total number of prescribed patients was between 0.2% and 0.9%.
The billing costs for MRONJ per patient was KRW 934,422. The highest cost claim was Surgery of Osteomyelitis of Mandible or Maxilla. The total cost of medical, non-medical and indirect costs was KRW 1,891,808 per patient. Through this research, it was found that the cost of treatment of MRONJ was high, and it was possible to analyze the current status and characteristics of MRONJ in Korea.
Keywords medication-related osteonecrosis of the jaw, osteonecrosis of the jaw, cost analysis, national health insurance service database
서 론(Introduction)
약물관련 악골괴사(Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw; MRONJ) 는 골흡수억제제와 같은 뼈 변형 제제(Bone Mod- ifying Agents; BMA) 또는 혈관생성억제제를 투여 받은 적이 있 고 과거 두경부에 방사선 조사 병력이 없는 환자들에게서 발생 하는 8주 내에 치료되지 않는 구강악안면 부위의 노출된 뼈 또 는 구강외, 구강내 누공을 일컫는다. 골다공증 환자들의 골다공 증 치료를 목적으로 또는 골전이 암환자들이 골합병증(Skeletal- Related Events; SRE) 예방 및 관리를 위해 사용하는 약제 중에 비스포스포네이트(Bisphosphonates; BPs), 데노수맙(Denosumab)과 같은 약제들이 악골괴사(Osteonecrosis of the Jaw; ONJ)를 유발
하는 것으로 알려져 있다. 최근에는 혈관생성억제제와 같은 항 암제들도 악골괴사를 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 악골괴사는 유발가능한 약제를 투여 받은 환자들 중 0.04%에서 9% 사이에서 발생하는 것으로 보고되어 있다.
1,2)악골괴사 관련하여 2010년 J.W.Hong 외에 의해 아시아 지역 에서 처음으로 아시아 환자들의 증례가 정리되어 보고된 바가 있다.
5)국내에서는 2015년 김보현이 진단과 치료 등 최신 진료 권고안을 검토하여 보고한 바가 있었으며
6), 2011 년 김경욱 등에 의해 비스포스포네이트 관련 악골괴사(BRONJ)의 진단과 치료 에 대한 단일기관 임상연구 결과 보고도 있었다.
7)2013년에는 이호경 등이 BRONJ 2기 환자에서의 외과적, 보존적 치료에 대 한 단일기관 임상연구 결과를 보고하였다.
8)2015년 J.-W.Kwon 등이 국내 건강보험공단 청구자료를 바탕으로 비스포스포네이 트와 악골괴사의 연관성을 보기 위한 Nasted Case-Control 연구 를 발표하기도 하였으며,
9)같은 해 김진우 등이 BRONJ에 대한 국내 의사들의 인식도 조사를 수행하여 보고하였다.
10)2016년에 는 김유리에 의해 MRONJ 환자의 특성과 약물, 발병위치, 치료 방법 등에 관한 단일기관 연구가 보고되었다.
11)2017년에는 김
#
Corresponding author
Mi-Hai Park, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, seobu-ro,jangan-gu,suwon-si, gyeong gi-do, Korea
Tel: +82-31-2907740, Fax: +82-31-2928800
E-mail: [email protected]
현기 등이 BRONJ의 임상학적 및 방사선학적 특성을 보고하였 고
12), 최근 2019년에는 골다공증 환자의 MRONJ에 대한 후향 적, 단일기관 연구 결과가 신혜란에 의해 보고되었다.
13)그러나 최근 사용 약제까지 포함한 국내 발생 현황과 국내 환자들을 대 상으로 치료 비용을 분석한 연구는 전무하여 MRONJ를 경험한 환자들의 치료 부담을 비용으로 산출하기에 어려움이 있다. 이 에 본 연구에서는 국민건강보험공단 표본코호트 데이터를 활용 하여 국내 약물관련 악골괴사의 현황과 약물관련 악골괴사의 치 료 비용을 분석하였다.
3-6)연구 방법(Research Methods)
본 연구는 국민건강보험공단의 표본코호트2.0DB를 활용하였 다. 표본 코호트 DB는 국민건강보험공단에서 학술연구용으로 제공하는 데이터셋으로, 전 국민의 2%인 약 100만명에 대한 2002년부터 2015년 사이의 진료정보를 제공한다.
14)악골괴사로 최초로 진료받은 날짜를 Index date로 정의하였 고, 연구기간은 2003년부터 2015년까지로 설정하였다. 대상 환 자는 ‘연구 기간 중 최소 1회 이상 명세서의 주상병 또는 제1 부상병에 악골괴사 코드 중 최소 한 개가 포함되어 있는 환자’
및 ‘연구 기간 중 Index date 기준 최대 과거 3년 이내에 약제 투여 이력이 있는 환자’로 정의하였다. 악골괴사는 선행 문헌과 전문가 자문을 통해 ‘약물에 의한 골괴사(ICD-10: M87.1)’ 또는
‘ 턱의 염증성 병태(ICD-10: K10.2)’로 정의하였다.
9)국민건강보험 공단 표본코호트 2.0DB의 청구자료가 2002년부터 수집되었기 때 문에, 2002년 이전의 약제 투여 기록을 확인할 수 없으므로 2002 년에 악골괴사로 진단된 환자들은 분석에서 배제하였다(Figure 1).
대상 약제는 선행 문헌과 전문가의 자문, 한국 국내 시장에서 의 급여 여부를 고려하여 Zoledronate, Pamidronate, Ibandronate, Alendronate, Risedronate, Denosumab, Bevacizumab, Sunitinib,
Sorafenib, Lenalidomide, Thalidomide 로 선정하였다.
15)기간 분석으로는 약제 시작일로부터 질병까지의 기간(Time to MRONJ; TTM), 질병 유지 기간(Duration of MRONJ; DOM)의 분석이 수행되었다. 환자별로 첫 약제 처방일, 첫 질병 진단일, 마지막 질병 진료명세서 날짜를 추출한 후에, 아래와 같이 TTM 과 DOM을 정의하였다.
TTM = 첫 약제 처방일로부터 첫 질병 진단일까지의 기간(일).
DOM = 첫 질병 진단일로부터 마지막 질병 진료명세서 날짜 까지의 기간(일).
TTM은 SAS Enterprise Guide 7.13 내의 Kaplan-Meier analy- sis를 활용하여 분석 후 중앙값(Median)을 추출하였다. DOM은 평균값을 추출하였다.
비용 구분은 보건의료분야에서 보편적으로 사용하는 비용 산 출방법 중 사회적 관점 비용 분석을 따랐다.
16)크게 의료비용과 비-의료비용, 간접비용으로 구분하였고 의료비용은 다시 본인 부 담 비용, 보험공단 부담 비용, 비급여 비용으로 구분하였다. 약 제비를 포함한 전체 의료비용, 본인 부담 비용, 보험공단 부담 비용은 진료테이블 일반내역(T20)에서 각각 심결요양급여비용총 액(ED_RC_TOT_AMT), 심결본인부담금(EDC_SBA), 심결보험자 부담금(EDC_INSUR_BRDN_AMT)으로 산출하였다. 의료비용에 서 세부항목별로 비용을 구체적으로 보고자, 진료테이블 진료내 역(T30)에서 항코드(CLA_CD), 목코드(ITEM_CD) 별로, 처방내 역(T60)의 일반명코드(GNL_NM_CD) 별로 비용을 분석하였다.
명세서(T20)에서 수술유무(OPRTN_YN)에 따라 수술을 받은 환 자와 받지 않은 환자를 나누어 의료비용을 비교하였다. 비급여 비용은 국내 건강보험환자의 건강보험 보장률 및 비급여 본인 부담률을 참조하여 산출하였다.
20)보장률 데이터가 2006년 이후 만 있는 관계로, 그 이전 보장률은 2006년부터 2008년까지의 평 균 보장률을 적용하여 비급여 본인부담률을 21.5%로 적용하였
Figure 1. Study period
다. 교통비는 MRONJ 환자들의 외래 및 입원을 위한 병원 방 문 횟수를 산출한 후에, 한국의료패널 보고서에 근거하여 산정 하였다.
21)해당 보고서에 2008년 이후의 교통비만 분석 및 보고 가 된 관계로, 2003년부터 2007년 까지는 통계청 소비자물가지 수 보고에 근거하여 할인을 적용한 후 계산하였다.
22)소비자물 가지수 데이터가 2005년부터만 존재하므로, 2003년과 2004년은 2005년의 물가 상승률을 적용하였다. 간병비는 한국의료패널 보 고서에 근거하여 입원 시 하루 간병비를 산정하였다.
21)2008 년 이후의 간병비만 분석 및 보고가 된 관계로, 2003년부터 2007 년 까지는 통계청 소비자물가지수 보고에 근거하여 할인을 적 용하여 계산하였다.
22)이렇게 산출된 연도별 간병비에 입원 일 수를 곱하여 산출하였다. 기회비용의 경우, 연도별 일일평균임 금을 산출한 후에 고용률을 적용 후 환자들의 비-생산활동일 수 를 곱하여 산출하였다.
16,23)기회비용 = (일일평균임금) * (고용률) * (비 − 생산활동일 수) 연도별 일일평균임금은 고용노동통계조사에 근거하여 산출하 였다.
24)예를 들어, 2015년 전체임금총액은 2,991,329원이었으며 임시일용임금총액은 1,280,663원이었고 전체근로일수는 20.7일이 었다. 전체임금총액과 임시일용임금총액의 평균값을 산출 후, 전 체 근로일수로 나누면 2015년도의 일일평균임금은 103,188원이 다. 고용노동통계조사에 2011년도 이후의 자료만 있으므로, 2003 년부터 2010년까지는 통계청 소비자물가지수에 근거하여 할인 을 적용하였다.
22)고용률은 통계청 일반고용동향 자료를 참고하 여 산출하였다.
25)고용률 자료가 2005년부터 있었기 때문에, 2003 년과 2004년은 2005년의 고용률을 적용하였다. 비-생산활동일 수의 경우, 외래방문에 가중치를 1/3 적용하여 계산하였다.
분석에는 국민건강보험공단 원격연구 시스템 내의 SAS Enterprise Guide 7.13 을 사용하였다.
결 과(Results)
2003년부터 2015년까지 약 100만명 중 183명의 약물관련 악 골괴사 환자가 추출되었다. 남성이 23명 여성이 160명으로 여성 이 많았으며, 진단 시 평균 연령은 72세였다. 2012년에 29명으 로 가장 많았으며, 약물관련 악골괴사를 유발한 빈도는 Alendronate, Risedronate, Ibandronate, Pamidronate, Zoledronate, Bevacizumab 순이었다(Table 1).
Alendronate로 인한 약물관련 악골괴사의 경우 2002년부터 꾸 준하게 발생이 많이 되다가, 2010년 이후 많이 감소하였다.
Risedronate로 인한 약물관련 악골괴사의 경우 2003년부터 약물 관련 악골괴사 발생이 되기 시작하여 2006년에 가장 많이 발생 되었다가 이후 적은 빈도이기는 하나 꾸준하게 발생되었다(Figure 2).
2002년부터 2015년까지 악골괴사 유발 약제들의 처방을 받은 환자들 중에서 약물관련 악골괴사 환자의 비율은 Alendronate (0.208%, 80/38407), Bevacizumab (0.870%, 1/115), Ibandronate (0.341%, 16/4688), Pamidronate (0.205%, 11/5357), Risedronate (0.248%, 67/27014), Zoledronate (0.662%, 8/1208) 로 약제별로 조 금씩 다르지만, 약제를 처방받은 환자들 중 0.2 - 0.9% 환자들에 게서 약물관련 악골괴사가 나타났던 것으로 볼 수 있다(Table 2).
약물관련 악골괴사 환자의 마지막 치료까지의 1인당 보험 청 구된 의료비용은 평균 934,422원이었으며 이 중 본인부담비용은 평균 256,765원이었고 보험공단부담비용은 675,027원이었다. 약 물관련 악골괴사 치료 방법 중 수술 요법을 시행 받았던 환자
Table 1. Characteristics of patients
Category Sub-category Value; N (%) Category Sub-category Value; N (%)
Sex Male 23 (13%)
ONJ-induced drug
Alendronate 80 (44%)
Female 160 (87%) Bevacizumab 1 (1%)
Age, mean, min-max 72, 37-91 Ibandronate 16 (9%)
Year of first occurrence
2003 2 (1%) Pamidronate 11 (6%)
2004 1 (1%) Risedronate 67 (37%)
2005 3 (2%) Zoledronate 8 (4%)
2006 6 (3%)
Number of treated drugs
1 135 (73.8%)
2007 12 (7%) 2 47 (25.7%)
2008 19 (10%) 3 1 (0.5%)
2009 14 (8%)
Previous drug prior to ONJ-induced drug
Alendronate 33 (67%)
2010 20 (11%) Ibandronate 1 (2%)
2011 15 (8%) Pamidronate 3 (6%)
2012 29 (16%) Risedronate 12 (24%)
2013 18 (10%) 2014 27 (15%)
2015 17 (9%)
는 107명이었고, 이들의 1인당 비용은 평균 1,534,121원으로 수 술 요법을 시행 받지 않았던 환자 76명의 비용 평균 90,109원 보다 현저히 많았다. 청구 항목별로는 입원료가 가장 높았고 다 음으로 주사료와 처치 및 수술료 순이었다.
환자 당 약물관련 악골괴사 치료를 위해 외래를 방문한 횟수 와 입원일수는 각각 약 4일 및 7일이었으며, 의료비용과 비-의 료비용, 간접비용을 모두 합한 약물관련 악골괴사 환자 1명 당 약물관련 악골괴사 치료를 위한 비용은 1,891,808원이었다.
약물관련 악골괴사 발생까지의 시간(Time to MRONJ; TTM)
의 중앙값은 886일로 약제 첫 투여일로부터 약 2.43년 경과 후 약물관련 악골괴사가 발생한다고 볼 수 있다. TTM을 다 빈도 약제인 Alendronate, Risedronate, 그리고 기타 약제로 층화 분석한 결과, 각각 957.5일, 845일, 638일이었다. 기타 약제들에 비해 Alendronate 또는 Risedronate가 MORNJ발생까지 조금 더 긴 경향을 보였다(Figure 3).
약물관련 악골괴사 치료 기간인 Duration of MRONJ는 전체 환자 평균 229.93일(7.6개월)이었다. 남성의 경우 183.11일, 여성 은 237.73일로 여성에서 더 긴 경향을 보였다.
Figure 2. Drug prescription in MRONJ patients by year
Table 2. The number and the percentage of patients prescribed for MRONJ-induced drugs by year (N)
Drug Year
MRONJ MRONJ 2002~2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 All rate
All 42,548 7,512 7,372 6,029 5,650 4,962 4,512 78,585 183 0.23%
Alendronate 27,661 2,919 2,278 1,897 1,510 1,238 904 38,407 80 0.21%
Bevacizumab 40 75 115 1 0.87%
Ibandronate 1,390 809 148 1,313 1,028 4,688 16 0.34%
Lenalidomide 16 12 28 - -
Pamidronate 2,702 412 393 433 521 456 440 5,357 11 0.21%
Risedronate 11,962 4,090 3,161 2,680 1,997 1,736 1,388 27,014 67 0.25%
Sorafenib 8 4 64 41 55 54 50 276 - -
Sunitinib 38 7 9 4 11 6 14 89 - -
Thalidomide 20 7 9 12 13 8 14 83 - -
Zoledronate 157 73 68 153 75 95 587 1,208 8 0.66%
Figure 3. Time To MRONJ per drugs
Table 3. The billing costs for MRONJ patients from 2003 and 2015
N Billing cost (Total)
Billing cost per patient (mean, Total/N)
Total billing costs 183 170,999,260 934,422
Medical costs 183 217,393,302 1,187,942
Non-medical costs 183 48,987,047 267,689
In-direct costs 183 77,512,684 423,567
Out-of-pocket costs 183 46,993,410 256,795
Insurance covered costs 183 123,529,960 675,027
Costs from surgery patients 107 164,151,000 1,534,121 Costs from non-surgery patients 76 6,848,260 90,109
Examination costs 181 16,495,970 91,138
Hospitalization costs 59 46,408,560 786,586
Dosage costs 64 3,839,544 59,993
Injection costs 106 25,197,254 237,710
Anesthesia costs 104 7,260,288 69,810
Physical therapy costs 5 27,330 5,466
Treatments costs 121 19,774,847 163,428
Test costs 102 18,186,534 178,299
Imaging and radiation costs 141 7,669,299 54,392
Special equipment costs 75 11,468,052 152,907
고 찰(Discussion)
본 연구에서는 국민건강보험공단 표본코호트 version2를 사용 하였으며 2003년부터 2015년 사이 약 100만명의 환자 중 약물 관련 악골괴사로 진단받은 환자는 183명이었는데 국민건강보험 청구자료에서 2004년부터 2010년까지 84명의 약물관련 악골괴 사환자가 발생한 것으로 보고하였던 선행 연구와 비교하면, 환 자 추출 기간이 6년 길어졌고 약물관련 악골괴사환자는 99명이 더 확인되어 기간 대비 발생 수준은 유사하게 도출되었다.
5)본 연구에서는 약제의 마지막 사용일로부터 악골괴사 발병 까지의 기간을 3년으로 제한한 점에서 선행 연구와 차이를 보인다.
5)본 연구에서는 약물관련 악골괴사 발생빈도는 0.205% - 0.870% 인 것으로 산출되었는데 Dodson 등은 BPs를 투여 받은 환자들 중 골다공증 환자들에서 0.004% - 0.2%, 암환자에서는 6.7% 정도로 상당히 많이 발생한 것으로 보고하였다. 본 연구에서는 골다공 증 환자와 암환자를 구분하지 않고 분석하였으므로 조금 상이 한 결과를 얻을 수 있었던 것으로 보인다.
17)질병 유지 기간의 경우 전체 평균 230일(7개월), 남성과 여성 의 경우 각각 평균 183일(6.1개월) 및 238일(7.9개월) 이었다.
Schiodt 등의 연구에서는 악골괴사 환자에서 회복까지의 기간을 평균 7.3개월로 보고하였는데
18)본 연구와 추적 관찰한 환자군 이 상이하여 직접적인 비교를 하기는 어려우나 본 연구의 질병 유지 기간과 유사한 것으로 보인다.
약제를 2가지 이상 투여한 환자들이 48명으로 전체 183명의 환자들 중 약 26%이었다. 약제 별 악골괴사 위험도 또는 약제 의 누적 용량 별 악골괴사 위험도를 분석한 연구들은 수행되었 으나, 약제를 1가지, 2가지, 또는 그 이상으로 투여 받았을 때의 악골괴사의 위험도에 관한 연구 결과는 찾을 수 없었다. 본 연 구의 결과를 보면 국내에서도 적지 않은 환자들이 2개 이상의 악골괴사 유발 약제들을 투여 받고 있는 것으로 나타났으므로 추후 투여된 약제 개수 별 및 약제 사용 기간에 따른 악골괴사 의 발생 위험에 관한 연구가 수행되기를 기대한다.
약물관련 악골괴사 치료에 소요되는 비용 중 고비용 항목들 은 약제비가 아닌 대부분 수술료, 입원료, 처치료, 주사료 등이
었다.
11,13)2017년 미국에서 보고된 연구는 임상전문의와 교육 간
호사들의 인건비를 참고하여, 약물관련 악골괴사를 예방하기 위 해 환자에게 요구되는 병원 방문 기간과 교육 시간, 치료 등을 분석하여 예방적 목적 치료비용을 $132,700으로 산출하였다.
19)본 연구에서는 치료에 직접적으로 소요되는 단기간에 발생한 비 용만을 산출하였기 때문에 악골괴사 치료에 지출되는 전체 비 용보다 다소 적게 산출되었을 가능성도 배제할 수 없으며 Chang 등의 연구 결과와 상당한 차이를 보였다. Chang 등의 연구 결 과는 7년 동안 소요된 비용이었고 임상전문의와 간호사들의 인 건비로 산출된 비용이었으며 예방적 목적의 처치와 교육에 드 는 비용을 모두 포함한 비용이었다. 국내 의료 환경과의 차이로 인해 본 연구에서 산출된 결과와 상당한 차이를 보이고 있으나 노년기의 치아의 중요성이 더욱 부각되면서 환자에 대한 치료
뿐 아니라 예방 및 교육까지 고려할 경우 약물관련 악골괴사에 소요되는 비용은 더 증가할 수도 있을 것이다. 약물관련 악골괴 사의 경우 장기적으로 약물관련 악골괴사 유발 약제를 사용해 야 하는 환자들, 특히 고령의 환자들에게서 발생 가능성이 높은 부작용인 점을 고려하면 약물관련 악골괴사의 관리 및 예방에 적지 않은 비용이 소요되고 있을 것으로 추측할 수 있다.
19)본 연구에는 몇 가지 제한이 있다. 약물관련 악골괴사의 발생 까지의 시간이나 심각성, 치료 결과에 영향을 주는 인자들에 따 라 치료 기간 혹은 치료 비용이 달라질 수 있겠으나 해당 요인 들을 고려할 수 없었다. 또한 본 분석에 최근 사용이 증가되는 약제들이 포함되었으나, 건강보험공단 표본코호트가 2015년까지 의 청구자료를 포함하고 있어 최근 도입된 약제의 결과를 파악 할 수 없었다. 추후 악골괴사의 진단 시점 병기 또는 진행 정도 와 치료 기간에 따른 환자들의 삶의 질 변화를 볼 수 있는 전 향적, 후향적 연구가 진행되면 유익할 것으로 생각한다
결 론(Conclusion)
이번 연구를 통해 환자들의 투여 약제들을 비롯한 약물관련 악골괴사의 국내 질병 현황과 함께 비용을 분석하였다. 본 연구 의 비용 분석 결과는 다음과 같이 요약할 수 있다. 하나, 2003 년부터 2015년까지 국내 약 100만명의 환자 중 약물관련 악골 괴사는 183명이발생하여 발생빈도는 0.205% - 0.870%였으며 가 장 많이 발생한 약물은 Alendronate였다. 둘, 약물관련 악골괴사 로 인한 치료비용은 환자 당 1,891,808원이었으며, 보험공단 청 구비용은 환자 당 934,422원이었고, 수술 요법을 시행 받은 107 명 환자들에게서 환자 당 1,534,121원으로 수술 요법을 시행 받 지 않은 환자들보다 더 높게 나타났다. 국내 약물관련 악골괴사 의 현황에 대한 결과는 아래와 같이 요약할 수 있다. 다빈도 유 발 약제로는 Alendronate (80건), Risedronate (67건), Ibandronate (16 건) 등이 있었으며, 183명 중 48명은 2가지 이상의 약제를 투 여 받았었다. 약제 처방일로부터 약물관련 악골괴사까지의 시간 은 중앙값 886일이었다.
Conflict of Interest
모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.
References
