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책임저자: 장연수, 서울시 강동구 상일동 149
134-727, 경희대학교 동서신의학병원 외과 Tel: 02-440-6277, Fax: 02-440-6295
E-mail: [email protected]
접수일：2008년 3월 14일, 게재승인일：2008년 7월 17일
위암 환자에서 수술 전 혈청 CEA, CA19-9, AFP의 예후 인자로서의 의의
경희대학교 의과대학 외과학교실
나국영ㆍ장연수ㆍ김용호ㆍ주선형ㆍ이석환
The Prognostic Significance of the Preoperative Serum CEA, CA19-9 and AFP Levels in Gastric Cancer Patients
Kuk-Young Na, M.D., Yeon Soo Chang, M.D., Yong Ho Kim, M.D., Sun Hyung Joo, M.D., Suk-Hwan Lee, M.D.
Department of Surgery, Kyung Hee University College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: No tumor-specific markers for gastric cancer are currently known, although various tumor markers have been utilized. CEA, CA19-9 and AFP are the most commonly used tumor markers for gastric cancer. The aim of this study is to evaluate the prognostic significance of the preoperative CEA, CA19-9 and AFP levels in patients with gastric cancer.
Methods: A total of 366 patients who underwent curative surgery for gastric cancer were analyzed. The clinico- pathologic characteristics and disease-free survival rate of the patients were compared between the positive and negative CEA, CA19-9 and AFP groups of patients, respectively. Also, the prognostic significance of each tumor marker was assessed by multivariate analysis.
Results: The CEA, CA19-9 and AFP levels were elevated in 14.2%, 7.9% and 19.1% of the patients, respectively.
Serosal invasion and advanced cancer were more frequently found in the groups of patients who were positive for CEA and CA19-9 (P＜0.05). More lymph node metastasis and an advanced tumor stage were found in the group of patients who were positive for CA19-9 (P＜0.05). On univariate analysis, the disease-free survival rate was significantly lower in the CA19-9 positive group (P＜0.05). Serosal invasion and lymph node metastasis were the only significant prognostic factors on multivariate analysis.
Conclusion: CEA, CA19-9 and AFP have proved unhelpful for the early detection of gastric cancer due to the low positive rate. CEA and AFP have no prognostic significance and only CA19-9 can be useful for estimating the severity of gastric cancer and as a limited prognostic factor for gastric cancer patients. (J Korean Surg Soc 2008;75:302-306)
Key Words: Gastric cancer, Tumor marker, CEA, CA19-9, AFP 중심 단어: 위암, 종양표지자, CEA, CA19-9, AFP
서 론
종양 표지자는 1938년 Gutman과 Gutman(1)이 전이성 전 립선암 환자에서 acid phosphatase가 증가되었다고 보고한 후, 최근까지 여러 종류의 암에서 다양한 종양 표지자들에
Table 1. Number of patients and mean value of preoperative CEA, CA19-9, AFP in each positive or negative group
N (%) Mean value
CEA ＋ 52 (14.2) 12.63 (ng/ml)
− 314 (85.8) 1.18
CA19-9 ＋ 29 (7.9) 183.5 (U/ml)
− 337 (92.1) 6.07
AFP ＋ 70 (19.1) 8.69 (ng/ml)
− 296 (80.9) 1.96
*cutoff value: CEA = 4.1 ng/ml; CA19-9 = 37 U/ml; AFP = 8.4 ng/ml.
대한 연구가 이루어졌으며 암의 진단 및 예후와 재발의 예 측, 치료 효과 판정 등에 이용되고 있다. 이 중 CEA (Carci- noembryonic antigen), CA19-9 (Carbohydrate antigen), AFP (Alfa-fetoprotein)는 대장암, 췌장암을 비롯한 여러 소화기암 의 종양 표지자로 흔히 사용되고 있으며 임상 적용에 대해 서 많은 연구가 이루어져 왔다.(2-7) 그러나 아직 위암에 특 이적인 종양 표지자는 없으며 CEA, CA19-9, AFP가 가장 보편적으로 이용되고 있지만 양성률이 낮아 원발성 병변의 진단보다는 재발 여부 및 예후 판정에 주로 사용되고 있다.
저자들은 위암 환자에서 수술 전 측정한 CEA, CA19-9, AFP 의 예후 인자로서의 의의를 알아보고자 하였다.
방 법
2002년 1월부터 2005년 12월까지 경희대학교 의과대학 부속병원 외과에서 위암으로 근치적 절제술을 시행받은 366명을 대상으로 수술 전 CEA, CA19-9, AFP 각각의 양성 군과 음성군으로 나누어 위암 환자의 임상병리학적 특징과 종양 표지자와의 상관관계, 양성군과 음성군의 무병 생존 율, 각 종양 표지자의 예후 인자로서의 의의 등을 조사하였다.
혈청 내 CEA, CA19-9, AFP는 수술 3∼7일 전에 환자의 말초 혈액을 채취하여 방사선 면역 측정법으로 검사하였 다. 진단검사의학과의 보정결과를 참고로 하여 CEA는 5.0 ng/ml, CA19-9는 37 U/ml, AFP는 4.0 ng/ml를 기준으로 하여 그 이상을 양성군, 미만을 음성군으로 정의하였다. 위절제 환자의 무병 생존율 분석을 위한 평균 추적 검사기간은 21 (1∼55)개월이었으며, 통계처리는 SPSS 12.0 for window (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)를 사용하여 chi-square test와 student t test로 각각의 종양 표지자의 양성군, 음성군 간의 임상병리학적인 상관관계를 비교하였고, 무병 생존율 분석 은 Kaplan-Meier법에 따른 누적 생존율을 구하여 log-rank test로 검정하였다. 환자의 연령, 성별, 암의 위치, 장막 침윤 여부, 림프절 전이, 수술 전 혈청 종양 표지자의 양성 여부 등의 예후 인자로서의 의의를 알아보기 위하여 Cox’s pro- portional hazards regression analysis를 이용하여 다변량 분석 을 시행하였다.
결 과
환자의 남녀 비는 244：122 (2：1)였으며, 평균 연령은 57.5 (24∼85)세였다. 수술은 위 아전절제술을 287예(78.4%)
에서 시행하였고, 전절제술을 79예(21.6%)에서 시행하였으 며 전 예에서 D2 이상의 림프절절제를 시행하였다.
각 종양 표지자에 대한 양성군은 CEA 52예(14.2%), CA19-9 29예(7.9%), AFP 70예(19.1%)였으며 양성군의 평균 값은 CEA 12.63 ng/ml, CA19-9 183.5 U/ml, AFP 8.69 ng/ml 였다(Table 1). 각 종양 표지자의 양성군과 음성군의 성별, 연령, 종양의 크기, 육안적 소견, 장막 침윤 여부, 림프절 전 이, 병기 등의 임상병리학적 소견을 조사한 결과 두 군 사이 에 성별, 연령, 종양의 크기는 유의한 차이가 없었으며 CEA 와 CA19-9의 양성군에서 진행성 위암이 조기 위암보다 유 의하게 많았고(P＜0.05), 장막을 침윤한 경우가 음성군보다 유의하게 많았다(P＜0.05)(Table 2). 림프절 전이는 CA19-9 의 양성군에서 통계학적으로 유의하게 많았다(P＜0.05). 병 기와 각 종양표지자의 관계는 CA19-9의 양성군에서 병기 가 증가할수록 음성군에 대한 비율이 유의하게 증가하였다 (P＜0.05).
3년 무병 생존율은 CEA 양성군이 73.4%, 음성군이 76.8%
였고, AFP 양성군은 81.5%, 음성군은 75.7%로 두 군 간의 유의한 차이가 없었으나, CA19-9의 경우 양성군은 53.6%, 음성군이 75.6%로 양성군에서 유의하게 낮은 생존율을 보 였다(P＜0.05)(Fig. 1). 무병 생존율에 영향을 미치는 예후 인자에 대한 다변량 분석 결과 각 종양 표지자는 예후에 영향을 미치지 못하였으며, 장막 침윤 여부(R.R.=1.952, 95% C.I. 1.034∼3.684, P=0.039)와 림프절 전이(R.R=2.237, 95% C.I. 1.496∼3.345, P=0.001)만이 독립적인 예후 인자였다 (Table 3).
고 찰
종양 표지자는 암의 조기 진단 및 치료 효과 판정, 재발
Table 2. Comparison of clinicopathologic characteristics of patients between positive and negative groups of each tumor markers
CEA P-value CA19-9
P-value AFP
P-value
(＋) (−) (＋) (−) (＋) (−)
Gender (M：F) 38：14 177：98 NS 17：12 185：91 NS 49：21 159：75 NS
Mean age 59.3 56.9 NS 55.3 57.2 NS 56.7 57.6 NS
Mean tumor size (cm) 4.97 3.99 NS 6.00 3.95 NS 3.93 4.19 NS
Gross type (%)
Early 11 (8.9) 112 (91.1) 1 (0.9) 114 (99.1) 27 (23.3) 89 (76.7)
P＜0.05 P＜0.05 NS
Advance 40 (21.0) 150 (79.0) 26 (14.9) 149 (85.1) 40 (22.9) 135 (77.1)
Serosal invasion (%)
− 17 (9.8) 156 (90.2) 0 162 (100.0) 40 (24.4) 124 (75.6)
P＜0.05 P＜0.05 NS
＋ 35 (22.7) 119 (77.3) 27 (19.1) 114 (80.9) 30 (21.4) 110 (78.6)
LN metastasis (%)
− 23 (12.8) 156 (87.2) 5 (2.9) 166 (97.1) 40 (23.7) 129 (76.3)
NS P＜0.05 NS
＋ 29 (19.9) 117 (80.1) 41 (27.5) 108 (72.5) 30 (22.6) 103 (77.4)
Stage (%)
I 13 (4.9) 142 (95.1) 2 (1.2) 144 (98.8) 35 (23.6) 113 (76.4)
II 10 (25.6) 29 (10.5) 3 (7.5) 37 (92.5) 8 (22.9) 27 (77.1)
NS P＜0.05 NS
III 19 (21.3) 70 (25.5) 13 (16.5) 66 (83.5) 17 (21.3) 63 (78.7)
IV 10 (22.7) 34 (12.4) 11 (27.5) 29 (72.5) 10 (24.4) 31 (75.6)
Fig. 1. Disease-free survival curves of tumor marker positive and negative gastric cancer patients. (A) CEA, (B) CA19-9, (C) AFP.
Table 3. Multivariate analysis of various factors for prognostic sig- nificance
Variables P-value Risk ratio 95% C.I.
Age 0.204 1.020 0.989∼1.052
Sex 0.690 1.158 0.562∼2.388
Tumor location 0.146 1.376 0.895∼2.115 Serosal invasion 0.039 1.952 1.034∼3.684 LN metastasis 0.001 2.237 1.496∼3.345
CEA 0.613 0.798 0.333∼1.912
CA19-9 0.697 1.200 0.479∼3.009
AFP 0.198 1.640 0.772∼3.487
여부와 예후 판정 등에 널리 사용되고 있다. 이 중 임상적으 로 많이 사용되고 있는 CEA (Carcinoembryonic antigen)는 1969년 Thomson 등(8)에 의해 대장 및 직장암 환자의 혈청 에서 방사선면역측정법에 의해 검출된 이후, 다양한 위장 관 악성 질환의 종양 표지자로서 예후 결정인자, 암 치료효 과 판정, 재발의 조기 발견 등에 사용되고 있다. 특히 대장 암의 진단, 수술 후 재발여부 평가에 유용한 것으로 알려져 있으며, 그 외에 위암, 갑상선암, 유방암, 자궁경부암, 방광 암, 흑색종, 림프종 등에서도 유용하다고 보고되고 있 다.(4,8,9) 1979년 Koprowski 등(7)에 의해 알려진 CA19-9 (Carbohydrate antigen19-9)은 췌장암의 종양 표지자로 잘 알 려져 있으며, 담도암, 담관암, 췌장암에서 높은 양성률을 보 여 유용한 종양 표지자로 이용되고 있다.(10) 또한 양성 질 환인 간경화나 간염 등의 질환에서도 정상 이상으로 상승 되며 위양성률은 7%로 보고하고 있다.(11) AFP (Alfa-feto- protein)는 간세포암의 종양 표지자로 알려져 있으며, 그 밖 에도 난소암, 자궁암 등에서 증가될 수 있으며 정상적인 임 신, 간염 등에서도 증가한다.(12)
CEA는 위암 환자의 16∼38%에서 양성으로 보고되는 데,(2,13-15) 저자들의 경우 14.2%로 Ye 등(16)과 같이 비교 적 낮은 양성률을 보였다. 이는 본 연구의 대상 환자 중 조 기 위암환자의 비율이 CEA군에서 39.3%로 다른 연구들에 비해 높았기 때문으로 생각된다. CA19-9은 위암에서 16∼
60%의 양성률이 보고되고 있는데,(17-19) 국내에서 Kwon 등(20)은 15.8%, Baek 등(21)은 8.3%의 양성률을 보고하였 으며 저자들의 경우 7.9%의 양성률을 보였다. AFP의 경우 Jalanko 등(14), Kuusela 등(22)은 위암에서 양성률을 얻지 못 한 것으로 보고하였지만, 저자들의 경우 19.1%의 양성률을 보였으며 이는 Ye 등(16)의 결과와 유사하였다.
CEA는 위암에서 대장암에 비해 양성률은 낮지만 암의
진행 정도, 즉 위벽 침윤도 및 림프절 전이 등과 상관관계가 있으며 남자와 고령자에서 양성률이 높다고 보고되었는 데,(13,16,21,23) 저자들의 경우 진행성 위암 및 장막 침윤이 된 경우 CEA의 양성률이 유의하게 높았으며 림프절 전이 와는 상관관계가 없었고, 양성군에서 남자와 고령자가 많 았으나 유의한 차이는 없었다. Ye 등(16), Baek 등(21), Ishigami 등(23)은 CA19-9의 양성률은 위벽 침윤도, 림프절 전이, 원격 전이, 병기와 밀접한 상관관계가 있다고 하였으 며, 저자들의 경우 CA19-9의 양성률은 진행된 병변, 장막 침윤, 림프절 전이, 병기와 밀접한 상관관계를 보여 위암의 진행 정도를 파악하는데 유용한 종양 표지자임을 알 수 있 었다. AFP의 양성률과 위암의 림프절 전이와 상관관계가 있다는 보고가 있으나,(16) 저자들의 경우 AFP의 양성률은 림프절 전이를 포함한 임상병리학적 특징과 상관관계가 없 었다.
위암 환자에서 종양 표지자의 예후 인자로서의 가치에 대해서는 상반된 보고가 많다. CEA 또는 CA19-9 단독으로 서 의의가 있다는 보고도 있으며,(13,22,24-26) 두 가지 모두 예후 인자로서 의의가 없다는 보고도 있다.(5,20,27) Ye 등 (16)은 간 전이가 있는 경우 AFP가 CEA, CA19-9보다 의의 가 있었으나 위암의 예후 인자로서는 의의가 없었다고 하 였다. 저자들의 각 종양표지자에 따른 3년 무병 생존율 분 석에서 CA19-9만이 음성군 75.6%, 양성군 53.6%로 유의한 차이가 있었다. 다변량 분석을 시행한 결과 CEA, CA19-9, AFP은 독립적 예후 인자로서 의의가 없었으며, 장막 침윤 여부, 림프절 전이만이 독립적 예후 인자로서 의의가 있었 다. 이와 같이 CEA, CA19-9, AFP 모두 위암의 예후 인자로 서는 의미가 없었으나, 무병 생존율 분석과 임상병리학적 특성과 종양 표지자의 양성률과의 상관관계를 고려했을 때 CA19-9이 위암의 진행 정도를 예측할 수 있는 종양 표지자 임을 알 수 있었다.
결 론
위암 환자에서 수술 전 혈청 CEA, CA19-9, AFP의 측정은 비교적 낮은 양성률로 암의 조기 진단에 유용하진 못하였 다. CEA, AFP는 위암의 예후 인자로서의 의미가 없었으나, CA19-9의 경우 위암의 진행 정도를 평가하는 데 도움을 줄 수 있을 것이며 양성군에서 낮은 생존율을 보이는 것으로 보아 제한적인 예후 인자로서의 역할을 할 수 있을 것이라 생각한다.
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