Efficacy of 14 Day OBMT Therapy as a Second-line Treatment for

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대한소화기학회지 2004;44:136-141

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접수: 2004년 3월 25일, 승인: 2004년 7월 2일

연락처: 김용식, 136-705, 서울시 성북구 안암동 5가 126-1 고려대학교 의과대학 내과학교실

Tel: (02) 920-5565 Fax: (02) 953-1943 E-mail: [email protected]

2)

Correspondence to: Yong Sik Kim, M.D.

Department of Internal Medicine, Korea Universitiy Medical Center 126-1 Anam-dong, Sungbuk-gu, Seoul 136-705, Korea

Tel: +82-2-920-5565 Fax: +82-2-953-1943 E-mail: [email protected]

1차 제균치료에 실패한 Helicobacter pylori 양성인 환자에서 OBMT 사제요법의 2주 치료 효과

고려대학교 의과대학 내과학교실, 소화기연구소

박성철·전훈재·정성우·금보라·한우식·정록선·김용식·진윤태·이홍식·엄순호 이상우·최재현·김창덕·류호상·현진해

Efficacy of 14 Day OBMT Therapy as a Second-line Treatment for

Helicobacter pylori Infection

Sung Chul Park, M.D., Hoon Jai Chun, M.D., Sung Woo Jung, M.D., Bora Keum, M.D., Woo Sik Han, M.D., Rok Son Choung, M.D., Yong Sik Kim, M.D., Yoon Tae Jeen, M.D., Hong Sik Lee, M.D., Soon Ho Um, M.D., Sang Woo Lee, M.D., Jai Hyun Choi, M.D.,

Chang Duck Kim, M.D., Ho Sang Ryu, M.D., and Jin Hai Hyun, M.D.

Department of Internal Medicine, Institute of Digestive Disease and Nutrition, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Backgound/Aims: As a second-line treatment for H. pylori eradication in the case of first-line OAC (omeprazole, amoxicillin, clarithromycin) treatment failure, a minimum of one-week OBMT quadruple therapy composed of omeprazole, bismuth, metronidazole, tetracycline has been recommended in European countries and one or two weeks in USA. In Korea, one-week OBMT quadruple therapy is recommended for the case of first-line OAC treatment failure. Because H. pylori eradication rate of one-week OBMT therapy in Korea is about 80%, the eradication rate of one week therapy is not satisfactory. We analyzed the effect of two-week second-line OBMT therapy. Methods: Between June 2002 and June 2003, 107 patients who were H. pylori positive (44 males and 63 females: mean age 51.8 years) after primary eradication therapy received two-week OBMT therapy. Four weeks after completion of therapy,

¹³

C-urea breath test was performed to detect H. pylori. Results: After two weeks of OBMT therapy, eradication was achieved in 103 of 107 patients (96.3%) and in 68 of 71 peptic ulcer patients (95.8%). Conclusions: Two-week OBMT therapy should be considered as a retreatment regimen with the eradication rate more than 90%. (Korean J Gastroenterol 2004;44:136-141)

Key Words: Helicobacter pylori; Retreatment; Eradication

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박성철 외 14인. 1차 제균치료에 실패한 Helicobacter pylori 양성인 환자에서 OBMT 사제요법의 2주 치료 효과

서 론

국내에서는 Helicobacter pylori (H. pylori)의 제균치료제 로서 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 두 가지의 항생제를 병용 하는 삼제요법(omeprazole, amoxicillin, clarithromycin, 이하 OAC)을 권장하고 있다.¹ 국내에서 OAC 삼제요법의 제균율 은 보고자마다 차이는 있으나 80-90% 내외로 10-20%의 환 자가 1차 제균치료에 실패한다.^2-4또한 1997년부터 현재까지 의 H. pylori 제균율은 전반적으로 감소하는 추세이며 이는 제균치료에 사용하는 항균제의 내성률 증가와 연관이 있다.⁵ 1차 제균치료에 실패한 경우 2차 제균치료는, 유럽이나 미 국과 같이 국내에서도 omeprazole, bismuth, metronidazole, tetracycline (OBMT)을 병용 투여하는 사제요법을 권장하고 있다. 그러나 치료 지침마다 투약 기간에 차이가 있어서 유 럽은 최소 1주 이상, 미국은 1-2주 투약을 권고하고 있으며, 대한H. pylori연구학회에서는 1주 투약을 권장하고 있다.^1,6,7 국내에서 OBMT 7일 요법의 제균율은 소화성 궤양 환자에 서 70-81%이며, 14일 요법의 경우에는 제균율이 H. pylori 양성 환자에서 81.3%, 소화성 궤양 환자에서 88.9%라는 보 고가 있었으나 문헌 보고가 아직 충분하지는 않다.^8-11 본 연구에서는 1차 제균치료가 실패한 H. pylori 양성 환자에 서 2차 약제로 OBMT 사제요법을 2주간 투약한 후 그 제 균 효과를 알아보았다.

대상 및 방법

1. 대상

2002년 6월부터 2003년 6월까지 고려대학교 안암병원 에 내원하여 상부위장관 내시경검사 및 ¹³C-요소호기검사 를 통해 H. pylori 감염을 확인하였고 OAC 삼제요법으로 제균에 실패한 H. pylori 양성인 환자들 중에서 2차 약제로 OBMT 사제요법을 2주간 투약받은 107명을 대상으로 후 향적 연구를 시행하였다. 질환별로는 위궤양 환자 41명 (38.3%), 십이지장궤양 환자 26명(24.3%), 위궤양과 십이 지장궤양이 모두 있는 환자 4명이었으며(3.7%), 위염 29명 (27.2%), 조기 위암, 위용종 등 기타 환자가 7명(6.5%)이었 다. 대상 환자 중 검사 전 4주 이내에 PPI, H2 수용체 차단 제, bismuth 제제, 항생제 등¹³C-요소호기검사 결과에 영향 을 줄 수 있는 약제를 복용한 환자는 제외하였으며, 비스테 로이드성 소염진통제를 복용한 경우도 제외하였다. 총 107 명의 환자가 H. pylori 제균치료를 받고 추적 검사를 하였 으며 남자가 44명, 여자가 63명이었고, 평균 연령은 51.8세 였다. 연령별, 성별 분포를 보면 남자는 40대, 여자는 50대 가 가장 많았으며, 1차 제균치료로는 OAC 7일 요법을 받

은 경우가 17명, OAC 14일 요법이 90명이었다.

2. 방법

H. pylori 제균치료로 1-2주의 OAC 삼제요법을 시행하 였으나 제균에 실패한 환자들을 대상으로 omeprazole 20 mg을 1일 2회, bismuth citrate (De-Nol) 120 mg을 1일 2회, metronidazole 500 mg을 1일 3회, tetracycline 500 mg을 1일 4회씩 14일간 복용하도록 하였고, H. pylori 제균 여부는

13C-요소호기검사로 판정하였다. ¹³C-요소호기검사는 제균 치료 종결 후 모든 약제의 투여를 중단하고 최소 4주 이상 이 경과된 후 하였다.

3. 통계 분석

H. pylori 제균율은 per-protocol analysis (이하 PPA)로 분석하였으며, 제균된 총 환자의 수를 규정에 따라 치료를 마친 환자의 수로 나누어 계산하였다. 모든 결과는 평균±

표준편차로 표기하였으며, 통계 처리는 SPSS (version 9.0) 으로 하였다. 각 군의 연령, 성별, 기저질환 비교는 t-test를 이용하여 검증하였고, H. pylori 제균율의 비교는 χ² 검정을 이용하여 분석하였다. p값이 0.05 이하인 경우 통계적 유의 성이 있는 것으로 판정하였다.

결 과

전체 107명의 환자 중 103명이 제균에 성공하여 제균율 은 96.3%였다. 이러한 제균율을 성별로 비교해 보면 통계 적 유의성은 없었으며, 연령별로도 유의한 차이는 없었다.

기저 질환별로는 위궤양이 있는 경우 제균율이 92.7%, 십 이지장궤양이 100%, 위궤양과 십이지장궤양이 모두 있는 경우 100%, 위염이 96.6%, 조기 위암, 위용종 등 기타 경우 가 100%였다. 위궤양만 있는 경우와 그렇지 않은 경우들 간의 제균율을 비교하였을 때 위궤양만 있는 경우의 제균 율이 유의하게 낮았다(p=0.004). 대상 환자 107명 중에 소 화성 궤양 환자만을 고려하면 모두 71명 중 68명이 제균에 성공하여 제균율은 95.8%였다.

이전에 시행한 1차 제균치료별로는 OAC 7일과 14일 요 법 간에 제균율의 차이는 없었다(Table 1).

고 찰

H. pylori의 치료에는 다양한 종류의 항생제와 bismuth 제제 및 강력한 산분비 억제제인 PPI 등을 사용하나, 단독 약제에 의한 치료 효과는 미미하며 세균의 내성이 증가될 수 있으므로 다제 병용 치료를 권장하고 있다. 현재 H.

pylori 1차 제균요법으로 가장 많이 사용하고 있는 PPI와 137

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The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 44, No. 3, 2004

두 가지의 항생제를 병용 투여하는 삼제요법의 제균율은 80-90%이지만, 최근 H. pylori 제균율이 감소하는 추세이므 로 1차 제균치료에 실패한 경우 2차 제균치료에 대한 중요 성이 커지고 있다.¹¹

H. pylori 제균치료의 성공을 위해서는 나이, 흡연, 순응 도, 기저 질환, 위산 분비 억제제의 사용, 항생제에 대한 내 성 등이 중요한 요소이다. 특히 제균 실패의 가장 중요한 원인은 metronidazole과 clarithromycin 등의 항생제 내성이 다. Metronidazole은 nitroimidazole계의 항생제로 타액과 위 액 내로 능동적으로 분비되어 고농도로 존재하고 활성도가 위산에 의하여 영향을 받지 않아 H. pylori 제균 치료제로 오랫동안 사용되어 왔지만 H. pylori에 대한 내성률이 점차 증가하고 있는 추세이다. 국내에서 metronidazole에 대한 내성률을 보면 1997년 55%로 처음 보고하였는데¹² 내성률 의 연도별 변화를 보여주는 연구에 의하면 1987년 분리 균 주에서 52.9%, 1994년 분리 균주에서는 61.1%, 2003년 분리 균주에서는 66.2%로 꾸준히 증가하고 있는 경향이며, 내성 균주의 metronidazole에 대한 평균 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)도 1987년 22.67 µg/mL, 1994 년 23.27 µg/mL, 2003년 62.45 µg/mL로 증가하는 추세였

다.^13,14 국내의 다른 연구에서도 metronidazole에 대한 내성

률은 1996-1997년 43.7%, 1998년 61.1%, 1999년 55.6%, 2000년 55.6%였으나¹⁵ 또 다른 연구에서는 1996년 41.8%,

1998년 37.5%, 2000년 35.9%로 큰 변화가 없었다.¹⁶미국에 서는 1993년부터 1999년까지의 기간 동안 39.0%의 내성률 을 나타낸 보고가 있었고,¹⁷유럽에서는 2001년 33.1%의 내 성률을 보고한 바 있으며,¹⁸ 이스라엘에서는 2002년 분리 균주 중 내성률이 제균치료를 시행한 군에서 60.7%, 시행 하지 않은 군에서는 38.2%였다.¹⁹Nitroimidazole 내성에 따 른 제균 효과는 메타 분석 결과 bismuth 기본 삼제요법의 경 우 제균율이 감수성 균주와 내성 균주에서 각각 89% (80- 97%)와 64% (52-77%)로서 내성의 유무가 제균 결과와 연 관성이 있다.²⁰ 한편 OBMT 사제요법의 경우에는 1-4일 치 료한 군과 7일 이상 치료한 군으로 나누어 보았을 때 1-4일 치료군에서는 nitroimidazole에 대한 내성이 제균 결과에 영 향을 주었으나 7일 이상 치료한 군에서는 nitroimidazole 내 성에 따른 제균 효과에 차이가 없었다.²¹ 따라서 내성 균주 의 경우 투여 기간의 연장으로 제균율을 높일 수 있을 가능 성이 있으므로, 치료 기간을 연장할수록 이러한 내성을 극 복하고 제균율을 향상시키는데 도움이 될 수 있다.

최근 clarithromycin에 대한 내성 균주도 다양하게 보고되 고 있다. 국내의 보고에서 1987년 분리 균주에서는 clarithro- mycin에 대한 내성 균주가 전혀 발견되지 않았으나 2003년 분리 균주에서는 13.5%에서 내성이 나타났다.^13,14 다른 연 구에서도 1996년 1.6%, 1998년 12.5%, 2000년 4.8%로 증 가하는 양상이었다.¹⁶ 또 다른 연구에서는 clarithromycin에 대한 내성률이 1996-1997년 6.3%, 1998년 0%, 1999년 11.1%, 2000년 5.6%로 나타났다.¹⁵ 최근 미국에서는 1993 년부터 1999년까지의 기간 동안 12.0%의 내성률을 보고한 연구가 있었으며,¹⁷ 유럽의 경우 2001년 9.9%의 내성률을 보고하였다.¹⁸이스라엘에서도 제균치료를 시행한 군에서는 46.4%, 시행하지 않은 군에서는 8.2%의 내성률이 나타났 다.¹⁹ Clarithromycin의 경우 내성과 치료 효과에 대한 연구 는 아직 nitroimidazole에 비해 자료가 부족하나 대부분의 연구들에서 내성과 제균율 간에 밀접한 관계가 있는 것으 로 보고하였다. Tetracycline에 대한 내성률은 국내의 경우 1987년 분리 균주의 0.5%이었으나, 1994년에는 내성균을 검출하지 못하였다가 2003년 분리 균주에서는 12.3%로 내성 률이 증가하는 양상이었다.^13,14 이스라엘에서는 내성 균주는 검출되지 않아서 clarithromycin이나 metronidazole에 비해 내 성률이 낮았다.¹⁹ 따라서 clarithromycin이나 metronidazole에 내성을 가진 환자에게서 대체 항생제로 권장할 수 있는 것 으로 생각한다.

이러한 항생제 내성으로 인하여 H. pylori 1차 제균치료 에 실패한 경우 2차 제균치료 때에는 일반적으로 1차 치료 에 사용한 항생제와는 다른 약제를 사용하고, clarithro- mycin과 metronidazole을 동시에 사용하지 않을 것을 권장 하고 있다.²² 제균 실패 후 감수성 검사의 유용성과 시기에 Table 1. H. pylori Eradication Rate of OBMT according to

Clinical Factors

Factors Eradication rate (%) p value Age (years)

>60

≦60

28/29 (96.6)

75/78 (96.2) 0.892 Sex

Male Female

43/44 (97.7)

60/63 (95.2) 0.509 1st line regimen

OAC 7 OAC 14

17/17 (100.0)

86/90 (95.6) 1.000 Disease

GU DU GU, DU Gastritis EGC, etc

38/41 (92.7) 26/26 (100.0)

4/4 (100.0) 28/29 (96.6) 7/7 (100.0)

0.004

OAC, omeprazole 20 mg bid, amoxicillin 1 g bid, clarithromycin 500 mg bid; GU, gastric ulcer; DU, duodenal ulcer;

EGC, early gastric cancer.

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Park SC, et al. Efficacy of 14 Day OBMT Therapy as a Second-line Treatment for Helicobacter pylori Infection

대해서는 아직 논란이 있으나, 시간과 경비가 많이 들고 경 험적으로 2차 약제를 선택하여도 높은 제균율을 보이기 때 문에 1차 제균치료에 실패한 후 바로 항생제 감수성 검사 를 시행할 필요는 없으며 2차 제균치료에도 실패한 경우 시행하는 것을 권장하고 있다.²³

현재 H. pylori 감염의 2차 치료로 OBMT 사제요법을 권 장하고 있으나 치료 기간에 대해서는 논란이 있다. 외국의 경우 보고에 의하면 OBMT 7일, 10일, 14일에 대한 평균 제균율이 각각 77%, 72%, 82%로 기간에 따라 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았으나 14일을 사용한 경우 제균 율이 다소 높은 경향이었다.²⁴ 다른 보고에서도 TMBR (tetracycline, metronidazole, bismuth, rabeprazole) 7일, 14일 에 대한 제균율이 각각 per protocol analysis에서 69%와 80%로 14일의 경우가 제균율이 높은 경향이었다.²⁵ 한편 국내에서는 2차 제균치료로서의 OBMT 사제요법의 제균율 에 대한 문헌 보고가 많지 않으며 대상 환자 수도 적은 실 정이다. 한 연구에서는 소화성 궤양 환자에서 2차 치료로 OBMT 7일 요법의 제균율이 per protocol analysis에서 70.4%라고 보고하였으며⁸ 다른 연구에서는 81.3%였다.⁹ OBMT 14일 요법의 경우에는 16명 중 13명에서 제균에 성 공하여 per protocol analysis에서 81.3%의 제균율을 보고한 연구가 있었다.¹⁰또한 소화성 궤양 환자에서 7일 요법과 14 일 요법을 시행 후 비교한 결과, 제균율이 7일의 경우 73.1%, 14일의 경우 88.9%로서 14일 요법의 제균율이 높았 으나 통계적으로 유의하지는 않았다.¹¹ 본 연구에서는 H.

pylori 감염의 1차 제균치료에 실패한 107명의 환자를 대상 으로 2차 치료 약제인 OBMT를 14일간 투여한 후의 제균 율이 96.3%였고 소화성 궤양 환자만을 고려한 경우에는 95.8%였으며, 이전의 보고들과 단순히 비교할 수는 없으나, 그 동안 보고된 OBMT 7일 요법의 제균율보다 높은 경향 이었다. 따라서 2차 제균치료로 7일 요법보다는 14일 요법 을 권장할 수 있을 것으로 생각한다.

H. pylori의 제균치료에 있어서 제균율 외에도 탈락률 및 순응도가 중요하며 부작용을 줄이고 순응도를 높이기 위해 가능한 약물의 개수를 줄여서 투여하는 것이 좋다. 2차 치 료로 사제요법을 1주간 투여한 경우 13.5%의 탈락률이 보 고된 바 있다.⁸ 본 연구에서는 후향적 연구의 제약으로 인 해 치료 후 더 이상 외래를 방문하지 않은 환자들이 포함되 어 정확한 탈락률을 구할 수 없었다. 탈락률의 감소와 순응 도의 증가를 위해서는 약의 개수를 줄이거나 치료 기간을 단축하는 것이 중요하지만, 1차 치료가 실패한 후이므로 항 균제에 대한 내성 발현의 가능성이 큰 2차 치료라는 측면 에서, 치료 기간이 길더라도 충분한 환자 교육을 통해 치료 에 대한 순응도를 높이는 것이 더욱 중요하다고 생각한다.

최근 PPI, amoxicillin과 rifabutin 혹은 levofloxacin을 병

합한 삼제요법이 2차 요법으로 제균 효과가 우수하다고 보 고되어 향후 새로운 대안으로 주목받고 있으나, rifabutin은 비싸고 백혈구와 혈소판의 저하를 유발할 수 있다는 단점 이 있다.^24-27특히 결핵의 유병률이 높은 우리나라에서는 결 핵균의 내성을 증가시킬 수 있어 더욱 주의가 필요하다.

국내에서 H. pylori 제균치료의 효과에 관한 다양한 연구 가 있었으나 재치료에 대한 축적된 결과는 아직 충분치 않 다. 본 연구에서 2차 치료로 사용한 OBMT 14일 요법의 제 균율은 96.3%로 높았으므로 2차 치료로 권장할 수 있을 것 으로 생각하며, 앞으로 2차 치료로서 OBMT 7일 요법과 14 일 요법의 비용 효과 및 환자의 순응도, 부작용 등을 비교 한 전향적 다기관 연구가 필요할 것으로 생각한다.

요 약

목적: H. pylori의 OAC (omeprazole, amoxicillin, clarithro- mycin) 삼제요법의 1차 제균치료 실패 후 이차 제균요법으 로 유럽에서는 OBMT (omeprazole, bismuth, metronidazole, tetracycline) 사제요법의 1주 이상 투여, 미국에서는 1주 내 지 2주 투여를 권고하고 있으며, 대한H. pylori연구학회의 치료 지침에서는 OBMT 사제요법의 1주 치료가 권장되고 있다. 그러나 국내에서 OBMT 1주 치료의 제균율은 80%

내외로 보고되고 있다. 저자들은 OAC 1차 제균치료 후에 도 H. pylori 양성을 보이는 환자에서 OBMT를 2주간 투여 한 후 제균 효과를 알아보았다. 대상 및 방법: 고려대학교 안암병원에서 2002년 6월부터 2003년 6월까지 OAC 삼제 요법으로 제균치료 후에도 H. pylori 양성인 환자 107명(남:

44, 여: 63, 평균연령 51.8세)을 대상으로 OBMT 사제요법의 2주 치료를 시행하고 제균치료 1개월 후 ¹³C-요소호기검사 로 제균 여부를 판정하였다. 결과: OBMT 사제요법의 2주 치료의 제균율은 96.3% (103/107)였으며 소화성 궤양 환자 에서는 95.8%였다. 결론: H. pylori의 재치료로 OBMT 2주 치료의 제균율은 96.3%로 높았다.

색인단어: Helicobacter pylori, 재치료, 제균율

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