Received: December 1, 2015 Revised: December 15, 2015 Accepted: December 21, 2015
Corresponding Author: Yoon-Sok Chung, Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, 164, World Cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea
Tel: +82-31-219-5127, Fax: +82-31-219-4497, E-mail: yschung@ajou.ac.kr
Three Cases of Osteomalacia with Fractures Induced by Adefovir in Chronic Hepatitis B
Ah Reum Kim, Yong Jun Choi, Yoon-Sok Chung
Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea
Adefovir dipivoxil is used antiviral agent in the treatment of chronic hepatitis B virus infection. This drug is recommended for patients infected with lamivudine-refractory hepatitis B. Many studies of low-dose adefovir have shown little evidence of renal tubular dysfunction. However, hypophosphatemic osteo- malacia has recently been reported in patients treated with adefovir. We report three cases of low dose adefovir-induced hypophosphatemic osteomalacia with fractures. All three patients had been receiving adefovir due to lamivudine-refractory hepatitis B, presented multiple bone pain. The laboratory tests revealed hypophosphatemia and phosphaturia. Bone scintigraphy showed increased uptake in multiple lesions. They were diagnosed as adefovir induced hypophophatemic osteomalacia. Changing the antiviral agent and administration of calcitriol and phosphates improved hypophosphatemia and clinical symptoms. Patients with hepatitis B virus treated with adefovir should be monitored with the serum phosphate levels and presenting symptoms of diffuse bone pain, clinicians need to suspect this infrequent complication.
Key Words: Adefovir, Hypophosphatemia, Osteomalacia, Fracture
아데포비어(Adefovir dipivoxil, ADV)는 B형 간염 바 이러스(hepatitis B, HBV)의 역전사 및 DNA 중합과정 을 차단하며 HBV DNA에 융합되어 연쇄반응을 중단 시켜 HBV의 증식을 억제하는 약제로1 초치료 환자에 서 내성 발생률이 낮고 라미부딘(lamivudine, LAM) 내 성을 가진 환자에서도 라미부딘을 대체 혹은 추가하 여 사용하기에 효과적인 치료제로 알려져 있어 만성
B형 간염 환자의 치료를 위해 흔히 처방되는 약제이 다.2 아데포비어의 부작용으로 흔히 알려진 것은 신독 성으로 신장의 근위세뇨관에서 미토콘드리아 DNA 합성을 억제하여 근위 세뇨관의 재흡수 기능을 떨어 뜨려 소변으로 인산 배설이 증가되며, 심각한 경우에 는 단백뇨, 아미노산뇨, 당뇨를 동반한 판코니 증후군 (Fanconi syndrome)을 유발할 수 있는 것으로 알려져
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Fig. 1. (A) Simple x-ray showed fracture of right distal tibia and fibula, diffuse osteopenia, (B) After changing the antiviral agent and administration of calcitriol and phosphates, x-ray showed bone union (Case 1).
Fig. 2. Bone mineral density showed reduced bone density of spine and femur (Case 1).
있다. 소변으로의 인산 배설 증가로 인하여 혈청 내 인산 농도가 감소하면 뼈의 석회화가 저하되면서 골
연화증이 발생하고, 진행되면 골다공증, 골절을 유발 할 수 있다.3 본 저널에서는 다양한 연령대의 라미부딘
A B
Fig. 3. Bone scintigraphy showed multiple focal increased uptake in nasal bone, T9-T12 spines, sternum, both ribs, both scapula, both pubic superior ramus, both distal femur, both proximal tibia and right distal tibia (Case 1).
내성 만성 B형 간염 환자에서 하루 10 mg의 저용량 아데포비어를 사용하던 중 저인산혈증 및 알칼리성 포스파타제(alkalaine phosphatase (ALP) 증가와 동반 된 다발성 근육통, 관절통, 골절이 발생하여 혈액 검사 및 영상학적 검사 소견으로 골연화증으로 진단된 사 례를 소개하고자 한다.
CASE 1
48세 남자가 1년 전부터 시작된 전신 통증 및 보 행 장애를 주소로 내원하였다. 환자는 15년 전부터 만성 B형 간염으로 인한 간경변증으로 라미부딘을 투여 중이었으나 이에 내성이 발생하여 2년 전부터 아데포비어(10 mg/day)로 변경하여 복용 중인 상태 였다. 과거력으로 만성 B형 간염으로 인한 간경변증 으로 항바이러스제 복용 이외의 병력 없었으며 가족 력 상 어머니 및 3명의 누나가 간경변증을 진단 받 은 바 확인되었다. 계통적 문진 및 신체 검진 상 다 발성 관절통 및 전신 근육통 있었으며 우측 경골 하 부 위치에 압통과 변형이 관찰되었다. 내원 당시 혈 액 검사 상 혈청 요소 질소 16.3 mg/dL, 혈청 크레아 티닌 1.02 mg/dL, 혈청 칼슘 9.6 mg/dL (8.2-10.2 mg/dL), 인산 1.2 mg/dL (2.7-4.5 mg/dL), ALP 605
U/L, (20-120 U/L), 25-OH-vitamin D (25-OH-VD) 21 ng/mL, 부갑상선호르몬 (PTH) 18 pg/mL로 혈청 인 산이 저하되어 있고 ALP가 증가한 것을 알 수 있었 다. 소변 검사 상 단백뇨, 당뇨, 아미노산뇨가 있었 고 인산 배설이 1425.6 mg/day로 증가되어 있었으며, N-telopeptide (NTx)가 118 nMBCE/mMCr (14-81 nMBCE/mMCr)로 증가되어 있었다. 단순 엑스선 검 사 상 경골 및 비골 원위부에 골절이 발견되었다 (Fig. 1-A). 골밀도 검사 상 요추 1~4번 골밀도 0.821 g/cm2 및 T-score -3.0, Z-score -2.6, 대퇴골 경부 골밀 도 0.477 g/cm2 및 T-score -3.6, Z-score -2.9, 대퇴골 전체 골밀도 0.508 g/cm2 및 T-score -3.3, Z-score -2.8 이었다(Fig. 2). 전신 골스캔에서 흉골, 양측 늑골 및 견갑골, 흉추 9-12번, 양측 치골 및 원위부 대퇴골, 경골 부위에 골절을 시사하는 섭취 증가가 관찰되었 다(Fig. 3).
아데포비어 투여력 및 저인산혈증과 혈청 ALP 상 승 및 영상 소견으로 미루어 아데포비어에 의해 신 장에서 인산 재흡수가 억제 되어 배설이 촉진되면서 발생한 저인산혈증으로 유발된 골연화증 및 이로 인 한 골절로 진단하였으며 치료를 시작하였다. 골절에 대하여 부목 치료를 하였으며, 아데포비어 약제를 중단하고 엔테카비어(entecavir) 1 mg/day로 변경 및
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Fig. 4. Bone mineral density showed improved bone density of spine and femur after the treatment (Case 1).
calcitriol 및 phosphate (Joulie’s) oral solution을 투여 하였다. 치료 이후 점차 전신 통증 감소하고 보행이 가능하게 되었으며 보폭 및 보행 속도도 호전되었 다. 치료 10개월 후에 혈액 검사상 혈청 칼슘과 인산 수치 증가 및 ALP 감소 등 호전 소견 보였으며 단순 엑스선 추적 검사 결과, 우측 경골 및 비골 골절 부 위에 골유합이 이루어졌음을 확인할 수 있었다(Fig.
1-B). 또한 골밀도 추적 검사 상 호전 소견 관찰되었 다(Fig. 4).
CASE 2
환자는 59세 남자로 눈을 치우고 난 후에 발생한
허리 통증 및 늑골 통증을 주소로 내원하였다. 외상 의 병력은 없었으며 기침을 하면 통증을 더 심하게 호소하였다. 과거력 상 만성 B형 간염으로 인한 간 경변증으로 6년 전부터 라미부딘을 복용 중이었으 나 3년 전 내성 확인되어 아데포비어(10 mg/day)를 추가하여 라미부딘(100 mg/day)과 함께 병합 치료 중이었다. 또한 6년 전부터 당뇨로 경구 혈당 강하 제 복용 중이었으며 5년 전 관상 동맥 협착 질환으 로 관상동맥 우회술 받은 바 있었다. 가족력 상 어머 니가 골다공증 진단 받은 과거력 있었으며 계통적 문진 및 신체 검진 상 기침할 때 허리 및 늑골 통증 의 악화 및 해당 부위의 압통이 확인되었다. 혈액 검 사 상 혈청 요소 질소 12.2 mg/dL, 혈청 크레아티닌
Fig. 5. Bone mineral densimetry showed low bone density (Case 2).
1.4 mg/dL, 혈청 칼슘 9.5 mg/dL로 정상이었으나 인 산 1.8 mg/dL로 저하되어 있었으며 ALP 230 U/L으 로 증가 소견 및 25-OH-VD 4.6 ng/mL로 저하 소견 보였다. 부갑상선 호르몬은 36 pg/mL으로 정상 소견 이었다. 소변 검사상 단백뇨 및 당뇨 및 인산뇨를 확 인할 수 있었으며 NTx는 66 nMBCE/mMCr으로 정 상이었다. 골밀도 검사 상 요추 1-4번 골밀도 0.770 g/cm2 및 T-score -3.4, Z-score -2.3, 대퇴골 경부 골밀 도 0.687 g/cm2 및 T-score -2.0, Z-score -0.8, 대퇴골 전체 골밀도 0.775 g/cm2 및 T-score -3.3, Z-score -0.3 이었다(Fig. 5). 전신 골스캔에서 오른쪽 5번째 늑-연 골 접합부 및 양측 9번째 늑골의 섭취 증가 보였다 (Fig. 6).
CASE 3
73세 남자가 명치 부위의 늑골 통증을 주소로 내 원하였다. 환자는 30여년 전 만성 B형 간염 보균자 로 진단 받았으며 20여년 전 간 낭종 있다고 들은 바 있어 경과 관찰 중에 7년 전부터 라미부딘 투여 시작하였으나 약 2년 간 복용 중 내성 발현되어 라 미부딘(100 mg/day), 아데포비어(10 mg/day) 병합 투 여 중이었다. 주 5회, 매번 소주 1-2병 가량을 음주 하는 만성 알코올 의존 환자로 50갑년의 흡연력으로 만성 폐쇄성 폐질환의 진단 받았으며 십이지장 궤양 및 염증으로 약물 투여 과거력이 있었다. 두 명의 동 생이 간세포암을 진단 받은 가족력 있었다. 환자는 명치부위 근처의 통증을 호소하여 골다공증 의심 하 에 내분비 내과에 의뢰되었다. 내원 당시 혈액 검사
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Fig. 6. Bone scintigraphy reveals focal increased uptake in anterior arc of right 5-7th, left 2-7th ribs and posterior arc of right 9th, 11th & left 7-9th, 11-12th ribs and left iliac bone (Case 2).
Fig. 7. Bone scan showed small focal uptake in proximal sternum and left 4th costosternal junction (Case 3).
상 혈청 요소 질소 7.6 mg/dL, 혈청 크레아티닌 1.45 mg/dL, 혈청 칼슘 9.1 mg/dL, 인산 2.2 mg/dL, ALP 78 U/L, 25-OH-VD 18.2 ng/mL, PTH 18 pg/mL로 혈 청 인산이 저하되어 있었다. 소변 검사 상 단백뇨 소 견 및 인산 배설의 증가가 확인되었으며 NTx는 61 nMBCE/mMCr으로 정상이었다. 단순 엑스선 검사상 흉추 및 요추에서 골절이 발견되지는 않았다. 골밀도
검사 상 요추 1~4번 골밀도 0.857 g/cm2 및 T-score -2.7, Z-score -0.9, 대퇴골 경부 골밀도 0.588 g/cm2 및 T-score -2.8, Z-score -1.1 대퇴골 전체 골밀도 0.593 g/cm2, T-score -2.7, Z-score -1.3이었으며 전신 골스캔 에서 왼쪽 4번째 늑-연골 접합부 및 흉골 근위부 섭 취 증가 보였다(Fig. 7).
은 후천성 면역 결핍증의 치료를 위해 약제를 고용량 으로 사용한 환자에서 발생하였으며(60-120 mg/day) 만성 B형 간염을 치료를 위해 사용되는 일반적인 용 량인 10 mg/day에서는 발생이 드문 것으로 알려져 있다.3,5 하지만 최근 특히 동아시아에서 저용량의 아 데포비어 사용으로 유발된 신장의 근위세뇨관의 재 흡수 기능 저하로 인한 판코니 증후군, 저인산혈증 을 동반한 골연화증 사례 보고가 늘어나고 있다.4,7 근위세뇨관 손상은 인산염의 재흡수 저하를 유발하 며 이에 따라 저인산혈증이 발생하며, 심한 저인산 염혈증은 뼈의 석회화를 저해하고 골연화증을 발생 시키며 진행되면 골절을 유발할 수 있다.6 본 증례에 서는 40대, 50대, 70대의 다양한 연령에서 발생한 아 데포비어 사용으로 인한 저인산혈증과 골절을 동반 한 골연화증 사례를 소개하였다. 증상을 호소하는 환자에게 시행한 혈액 검사 상 다양한 정도의 저인 산혈증 및 고인산뇨, 전신 골스캔 상 골절 및 골밀도 검사에서 골밀도 감소 소견을 확인할 수 있었다. 본 첫번째 증례와 같이, 여타 보고된 증례들에서도 약 제 중단 및 적절한 칼슘 및 인산 투여를 통해 증상 및 혈액 검사 소견, 영상학적 소견이 대부분 호전을
보였다.3,4,6-8 이는 아데포비어에 의해서 근위세뇨관
이 비가역적 손상을 받지 않을 가능성을 시사한다.
따라서 조기 진단 및 치료가 예후에 매우 중요하다 할 수 있겠다. 하지만 만성 간염 환자의 50% 에서 골다공증이 동반되며 골연화증으로 인한 근골격계 통증이 기타 다른 질환과의 감별이 어려워 감별 진 단은 쉽지 않다.8 아데포비어 투여로 인한 저인산혈 증을 동반한 골연화증의 증례는 동아시아에서 월등 히 높은 비율로 보고되고 있으며, 실제로는 보고된 사례보다도 더 많을 것으로 추정된다.9 만성 B형 간 염 환자의 경우 항 바이러스제를 시작하면 오랜 기
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