Vol. 12, No. 4, December, 2005
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＜접수일：2005년 8월 10일, 심사통과일：2005년 9월 30일＞
※통신저자：배 상 철
서울시 성동구 행당동 17번지
한양대학교 의과대학 류마티스병원 류마티스내과
Tel: 02) 2290-9203, Fax: 02) 2298-8231, E-mail: [email protected]
*염지연, 성윤경은 동등하게 연구한 제1저자임.
치료 불응성 루푸스 신염 환자에 대한 Rituximab 치료
한양대학교 의과대학 류마티스병원 류마티스내과
염지연*․성윤경*․엄완식․전재범․유대현․배상철
= Abstract =
Rituximab Treatment for the Patient with Refractory Lupus Nephritis
Ji-Youn Youm, M.D.*, Yoon-Kyoung Sung, M.D.*, Wan-Sik Uhm, M.D., Jae-Bum Jun, M.D., Dae-Hyun Yoo, M.D., Sang-Cheol Bae, M.D.
Department of Internal Medicine, The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To determine preliminary evidence for the safety and efficacy of B lymphocyte depletion therapy in refractory systemic lupus erythematosus (SLE).
Methods: Four female lupus nephritis patients who had been refractory to steroid and one or more immunosuppressive therapy were treated on an open-label basis. During a 4-week period, each patient received two 500-mg infusions of rituximab and two 750-mg infusions of cyclophosphamide.
Results: Patient 1, 2, and 3 were responded with rituximab treatment with improvements in SLEDAI and laboratory parameters such as C3/C4 and 24 hour urine protein. However, patient 4 had not improved with rituximab. The variation in the level of anti-double-stranded DNA antibody was different in individual patients. No significant adverse events were observed during follow-up.
Conclusion: This study provides an evidence for the safety and possible efficacy of B lymphocyte depletion therapy in refractory lupus nephritis. However a further randomized trial is needed to confirm the efficacy and durability of remission.
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서 론
전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, 루푸 스)는 자가항체 및 면역복합체에 의한 조직 손상을 특징으로 하는 자가면역질환으로서 중추신경계 및 심장, 폐, 신장을 비롯한 전 기관(organ)에 만성적이 고 반복적인 염증성 변화를 가져오며, 이로 인해 심 각한 기능 저하 및 상실을 야기할 수 있는 질환이 다. 그 중에서도 신장은 루푸스 환자에서 흔히 침범 되는 주요 장기로서, 초기 루푸스 환자의 25∼50%
에서 신장기능의 이상이 발생하며 성인 루푸스 환자 의 60%와 소아 루푸스 환자의 80%에서 현성 신장 질환으로 진행하게 된다1). 신장 침범에 따른 증상 및 징후는 무증상 혈뇨에서부터 전신부종을 동반한 신증후군에 이르기까지 다양하며, 상당수의 환자에 서는 말기신부전으로 진행하여 사망하기도 한다1). 따라서 진행성인 루푸스 신염에 있어서는 고용량의 스테로이드와 함께 azathiprine (AZA) 및 cyclophos- phamide (CYC)와 같은 세포독성약제를 복합적으로 사용하여 적극적인 치료를 해야 한다2).
그러나 Illei 등3)은 루푸스 신염 환자에 대한 이러 한 적극적 치료에도 불구하고 완전 관해 혹은 부분 관해에 이를 확률은 63.4% (145명 중 92명)이며, 치 료에 반응을 보이지 못한 53명(36.6%) 중에서 31명 (21.4%)은 치료 중에 사망하거나 말기신부전으로 진 행된 것으로 보고하였다. 약 12년간의 추적관찰에서 는 완전 혹은 부분 관해가 되었던 환자들 중에서 재 발한 환자의 빈도가 45% (완전 관해 환자의 40%, 부 분 관해 환자의 63%)에 이르는 것으로 보고하였다.
또한 기존의 면역억제제는 기회감염이나 난소부전, 골다공증 등의 부작용이 흔하여 젊은 여성이나 소아 에 적극적으로 투여하기에는 제한점이 있다2). 그러 므로 기존의 치료에 반응하지 않거나 재발한 루푸스 신염 환자에서 더 효과적이고 부작용이 적은 새로운 치료 약제의 개발이 요구되고 있다. 최근에 그 효과 가 증명된 mycophenolate mofetil (MMF)이 재발된 (relapsed) 혹은 불응성(refractory) 루푸스 신염 환자 에서 비교적 안전하고 효과적인 치료로서 추천되고 있으나4) 아직은 장기간의 추적 관찰이 필요한 상태 이다.
Rituximab (RTX)은 B 세포의 특이 항원인 CD20에 높은 친화도를 보이는 키메라 단클론항체(chimeric monoclonal antibody specific for human CD20)로서5), 1997년에 낮은 등급의 B 세포 비호지킨림프종의 치 료제로 미국 식품 의약품 안전청(FDA)의 허가를 얻 은 이후로 많은 B 세포 림프종 환자에서 사용되고 있으며, 최근에는 림프종 이외에 자가반응 B 세포 를 특징으로 하는 자가면역질환에 사용되기 시작하 였다6). 가장 먼저 효과가 보고된 자가면역질환은 특 발혈소판감소자반병이며7), 이후 류마티스 관절염8,9) 과 루푸스10,11)에서도 좋은 효과들이 보고되고 있다.
루푸스에 대한 RTX의 투여는 Anolik 등12)에 의해 처 음 시도되었고, Leandro 등13)에 의해서 그 효과와 안 전성이 보고되었다.
국내에서는 신장이식 환자에서 발생한 이식 후 림 프세포증식질환에서 RTX를 사용한 예14)가 보고되었 으나 아직까지 루푸스 환자에서 사용한 RTX에 대한 보고는 없었다. 이에 저자들은 기존의 면역억제 치 료에 반응이 없거나 재발한 4예의 루푸스 신염 환자 를 대상으로 RTX을 투여하였고 2년간에 걸쳐 그 경 과를 관찰하였다.
대상 및 방법 1. 대상 환자
1997년에 개정된 미국류마티스학회(American Col- lege of Rheumatology, ACR)의 루푸스 진단기준을 만 족하는 루푸스 신염 환자로서15), 스테로이드와 CYC 를 비롯한 면역억제 치료에 대하여 반응이 없거나 재발한 환자들을 대상으로 하였다(표 1). 이 중에 RTX 투여에 동의한 4명의 환자에 대하여 2003년 2 월에서 6월 사이에 각각 2차례에 걸쳐 RTX을 투여 하였고, 투여 후 최장 2년간의 경과를 관찰하였다.
2. 투여 방법
대상 환자들에 대한 치료로서 RTX 500 mg (375 mg/m2)과 CYC 750 mg을 정주하였다. 정주된 약물 의 용량은 Leandro 등13)의 연구에서와 동일하게 투 여하였으나, 투여간격은 CYC를 기준으로 하여 4주 간격으로 각각 2회씩 투여하였다. 기존에 투여 중이 던 면역억제제는 중지하였고 RTX 투여기간 중의 스
테로이드와 hydroxychloroquine (HCQ)은 각 환자의 기존 용량을 유지하였다. 2차례의 RTX 투여 이후 3 개월까지는 다른 면역억제제의 사용 없이 환자 개인 의 상태에 따라 스테로이드 양을 조절하였고, 3개월 이후에는 개인의 약물 사용력, 활성도 및 전신 상태 에 따라 가장 적절한 시기에 유지요법을 시작하였 다. RTX 투여 중의 이상 반응을 방지하기 위하여 전처치로서 아세트아미노펜(1.3 g 경구), 클로페니라 민(4 mg 정주), 메토클로프라마이드(10 mg 경구)를 투여하였다.
3. 질환 상태에 대한 평가
1) Laboratory assessment: RTX 투여에 따른 활성 도, 혈액 내 림프구 변화 및 이상 반응 발생에 대하 여 검사실 검사를 통하여 추적 관찰하였다. 질환의 활성도 및 반응에 대한 평가16)를 위하여 24시간 소 변검사(크레아티닌 청소율, 단백양), 혈청 보체(정상 수치: 혈청 C3 90∼180 mg/dL, 혈청 C4 10∼40 mg/
mL), 그리고 항-dsDNA의 변화를 1개월 간격으로 측 정하였으며, 이와 함께 이상 반응 발생을 관찰하기 위하여 적절한 문진과 함께 일반 혈액검사, 적혈구 침강속도(ESR), 간 신 기능검사 등을 정기적으로 실 시하였다. RTX 투여에 따른 림프구와 면역글로불린 의 변화를 측정하기 위하여 투여 직전과 투여 1개월
후에 항-CD19 항체를 이용한 유세포 분석(flow cyto- metry)을 실시하였고, immunoturbidometry를 이용하여 면역글로불린(정상 수치: IgG 751∼1,560 mg/dL, IgA 82∼453 mg/dL, IgM 46∼304 mg/dL) 치를 측정하였 다.
2) Clinical outcome: 루푸스 활성도의 변화를 측정 하기 위하여 Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)17)를 이용하여 평가하였고, 질환 및 치료에 의한 손상 정도를 측정하기 위해서 는 SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics)/ACR Damage Index (SDI)18)를 이용하였다. 이 들을 이용하여 RTX 투여 전, 투여 3개월 후와 12개 월 후에 있어서의 활성도와 손상 정도의 변화를 평 가하였다.
결 과 1. 환자의 병력과 경과
1) 환자 1: 37세 여자 환자로, 1998년 9월에 다발관 절염과 고열로 내원하여 시행한 검사에서 범혈구감 소증, 항핵항체와 항-dsDNA 항체의 양성소견, 낮은 C3/C4 수치 등을 보여 루푸스로 진단되었다. 진단 1 년 후에 단백뇨와 혈뇨가 발생하였고, 임상적으로 루 푸스 신염으로 진단되어 고용량의 prednisolone (PDS) Table 1. Characteristics of the SLE patients at baseline
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Disease Disease manifestations
Patient Age Previous medications
duration at baseline
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CyA, CYC (13th) Oral ulcers,
↑ANA, ↑anti-dsDNA, ↓C3/C4 2 32 yrs 17 yrs PDS, HCQ, MMF Nephritis (V)*, Serositis, Lymphopenia,
Mizoribine, CYC (6th) ↑ANA, ↓C3/C4
3 24 yrs 12 yrs PDS, HCQ, CyA Nephritis (III+V)*, Fever, Oral ulcers, CYC (19th) Malar/discoid rash, , Photosensitivity
↑ANA, ↑anti-dsDNA, ↓C3/C4 4 22 yrs 8 yrs PDS, HCQ, MTX, Nephritis (IV)*, Arthritis, Fever, Rash,
AZA, CyA, MMF Pancytopenia,
CYC (14th) ↑ANA, ↑anti-dsDNA, ↓C3/C4 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ PDS: prednisolone, AZA: azathioprine, HCQ: hydroxychloroquine, MTX: methotrexate, MMF: mycophenolate mofetil, CYC: cyclophosphamide, CyA: cyclosporine A. *Nephritis was classified according to the World Health Organization criteria
와 HCQ, AZA 등으로 치료를 시작하였다. 그러나 백혈구감소증이 심해져 AZA을 중단하였고, 이후 cyclosporine A (CyA)을 투여하였으나 반응을 보이지 않아 2000년 9월부터 13차례에 걸쳐 CYC 정주요법 을 시행하였다. 이후 PDS (10 mg/일)와 MMF로 치 료를 유지하였고, 단백뇨는 1 g/일 미만으로 감소하 였다. 그러나 2002년 12월에 급성 신우신염과 동반 되어 단백뇨와 전신부종이 발생되었다. 신우신염 치 료 후에 시행한 신생검에서 루푸스 신염 WHO class IV로 확진되었다. 신우신염 호전 후에도 3∼4 g/일 이상의 단백뇨가 지속되어 PDS (50 mg/일)와 MMF (1,000 mg/일)를 증량하였으나 불면증과 손떨림, 어 지럼증 등의 부작용이 발생하였고 단백뇨도 지속되 어, 2003년 2월과 3월에 RTX과 CYC를 함께 투여하
였다. 1차 투여와 함께 전신부종은 현저히 호전되었 고, 1차 투여 1개월 후에 시행한 검사에서 빈혈, 림 프구감소증, 저알부민혈증, 단백뇨의 호전을 보였으 며 ESR은 감소하였다. 혈청 C3와 C4는 투여 전 45 g/dL와 8 g/dL에서 투여 3개월 후에 62.2 g/dL와 12.3 g/dL로 상승소견을 보였다. 항-dsDNA 항체의 역가는 감소하였으나 항핵항체의 역가에서는 변화가 없었다. SLEDAI는 투여 전 12에서 3개월에 8로, 12 개월에 7로 평가되어 활성도가 감소하였고(그림 1), SDI는 세 차례 모두 0으로 평가되어 투여 후 1년 사이에 비가역적 손상이 증가되지 않았다(표 2).
RTX 투여 전에 4%로 측정된 총 CD19양성 B 세포 수는 투여 1개월 후에 측정되지 않았으나, B 세포의 소실에도 불구하고 투여 1개월 후에 측정한 면역글 로불린 수치에서는 유의한 변화는 없었다(표 3).
2005년 6월에 단백뇨는 0.5 g/일 미만으로 감소하여 유지되고 있으며, 유지요법으로 PDS (7.5 mg/일)와 MMF (500 mg/일)를 사용하고 있다(그림 2A, 3A).
Fig. 1. The SLE disease activity index (SLEDAI) scores at baseline and during follow-up.
Table 3. The change of serum immunoglobulins after rituximab therapy
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Months after rituximab therapy
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Patient 1 Patient 2 Patient 3
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0 1 0 1 0 1
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Serum IgG (mg/dL) 879 822 851 1,080 734 618
Serum IgA (mg/dL) 249 223 110 134 139 130
Serum IgM (mg/dL) 92.2 85.7 80.2 76.8 115 107
CD19+B cell (%) 4% 0% 18% 0% 3% 0%
CD19+B cell (109/L) 0.014 0 335 0 0.053 0
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Table 2. SLICC/ACR Damage Index (SDI) score at base-
line and during follow-up
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0 3 12
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Patient 1 0 0 0
Patient 2 2 2 2
Patient 3 0 0 0
Patient 4 1 1 2
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Fig. 2. Serum levels of C3, C4 and anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA) antibody at baseline and during follow-up.
(A) In patient 1, (B) in patient 2, (C) in patient 3, and (D) in patient 4.
2) 환자 2: 32세 여자 환자로, 1989년에 흉막염, 림 프구감소증, 항핵항체 양성 등으로 루푸스로 진단되 었으며 항-dsDNA 항체는 음성이었다. 1992년부터
전신부종과 단백뇨가 발생하여 CYC 정주요법을 수 회 시행 후 증상의 호전을 보였고, 1996년부터는 임 의로 치료를 중단한 과거력이 있었다. 2001년 11월 Fig. 3. Daily requirements of steroid (prednisolone) and 24 hour urine protein at baseline and during follow-up. (A)
In patient 1, (B) in patient 2, (C) in patient 3, and (D) in patient 4.
에 전신부종과 단백뇨가 다시 발생하여 본원에 내원 하여 고용량의 PDS와 MMF로 치료를 시작하였다.
이에 대한 반응이 만족스럽지 않아 2002년 3월부터 6차례의 CYC 정주요법을 시행하였다. 그러나, 2002 년 11월부터 크레아티닌이 상승하기 시작하였고 크 레아티닌은 2.0 mg/dL까지, 단백뇨는 6 g/일까지 증 가하였다. 2003년 2월에는 루푸스 신염의 급성악화 로 인한 급성신부전이 발생하였고 이에 대한 치료방 법의 결정과 예후를 평가하기 위하여 신생검을 시행 하여, 루푸스 신염 WHO class V로 진단하였다. 4.3 mg/dL까지 상승했던 크레아티닌은 2.0 mg/dL까지 감소하였으나 PDS (50 mg/일)와 mizoribine 치료에도 불구하고 단백뇨가 4∼5 g/일로 지속되어 2003년 5 월과 6월에 RTX과 CYC를 정주하였다. 1차 투여 3 개월 후에 단백뇨는 2 g/일까지 현저히 감소소견을 보였다. 그러나 이미 만성신부전으로 진행된 상태여 서 크레아티닌은 2.0∼2.5 mg/dL로 유지되었고 더 이상의 감소소견은 없었다. 혈청 C3/C4, 항핵항체 역가의 변화는 없었으며, SLEDAI도 RTX 투여 전 9 에서 투여 3개월 및 12개월 후에 8로 평가되어 활성 도에 큰 변화는 없었다(그림 1). RTX 투여 전에 이 미 SDI는 2로서 신장 손상으로 인한 비가역적 손상 이 존재하는 상태였으나 투여 후 1년간의 변화는 없 었다(표 2). RTX 투여 전에 총 CD19양성 B 세포 수 가 총 림프구의 18%였으며 1차 투여 1개월 후에는 관찰되지 않으나, B 세포의 소실에도 불구하고 투여 1개월 후에 측정한 면역글로불린 수치에는 유의한 변화는 없었다(표 3). 2004년 12월까지 단백뇨는 1.5 g/일 수준까지 감소하였고 현재 유지요법으로 PDS (10 mg/ day)와 HCQ을 사용하고 있다(그림 2B, 3B).
3) 환자 3: 24세 여자 환자로, 1994년 9월에 고열, 뺨발진, 원반모양발진, 광과민성, 구강궤양 및 단백 뇨 소견, 그리고 양성인 항핵항체와 항-dsDNA 항체 로서 루푸스로 진단 받았으며, 1998년 10월에 시행 한 신조직 검사를 통하여 루푸스 신염 WHO class III+V로 진단되어 CyA 투여를 시작하였다. 그러나 위장장애로 CyA의 투여를 중단하였으며, 1998년 12 월부터 19차례에 걸쳐 CYC 정주요법을 시행하였다.
치료에 대한 반응은 만족스럽지 않았고 단백뇨는 감 소소견을 보이다 다시 증가하여 7 g/일까지 증가하 였다. 이에 대하여 2003년 3월과 4월에 RTX과 CYC
정주요법을 시행하였다. 1차 투여 1개월 후부터 단 백뇨의 호전이 관찰되었고, 투여 전에 65 g/dL와 13.1 g/dL였던 혈청 C3와 C4가 투여 3개월 후에 78.8 g/dL와 22 g/dL로 증가되었다. 그러나 항핵항체 역가의 변화는 없었고, 항-dsDNA 항체는 장기간의 CYC 정주요법 후 관찰되지 않는 상태로서 RTX 투 여에 의한 변화는 평가할 수 없었다. RTX 투여 후 SDI로 측정한 손상은 새로이 발생하지 않았고(표 2), SLEDAI는 투여 전 12에서 투여 후 3개월과 12개월 에 각각 4로 평가되어 활성도는 현저하게 감소하였 다(그림 1). RTX 투여 전의 총 CD19양성 B 세포 수 가 총 림프구의 3%였으며 투여 1개월 후에는 관찰 되지 않았으나, B 세포의 소실에도 불구하고 투여 1 개월 후에 측정한 면역글로불린 수치는 약간의 감소 소견만 보였다(표 3). 이후 유지요법으로 PDS (15 mg/일)와 HCQ을 투여하였고 단백뇨는 3 g/일까지 감소하였다. 그러나 RTX 투여 8개월 후에 단백뇨가 5 g/일로 갑작스런 증가소견을 보여 mizoribine을 추 가하였다. 이후 다시 감소하기 시작하였고 2005년 5 월에는 단백뇨가 1.5 g/일까지 감소되었다. 현재 유 지요법으로 PDS (15 mg/일), HCQ, mizoribine을 사용 중이다(그림 2C, 3C).
4) 환자 4: 22세 여자 환자로 1998년에 다발관절 염, 구강궤양과 단백뇨가 발생하였고 항핵항체와 항- dsDNA가 양성으로 나타나 루푸스로 진단되었다. PDS, HCQ와 함께 methorexate (MTX) 혹은 AZA로 초기 관해를 유도하였으나 실패하였다. 1999년 2월에 시 행한 신생검에서 루푸스 신염 WHO class V+III로 진단되었으며, 이후로는 PDS, HCQ와 함께 CyA을 투여하였으나 반응이 없어 MMF로 치료를 유지하였 다. 그러나 단백뇨와 전신부종은 더욱 악화되어 2001년 1월부터 CYC 정주요법을 14차례에 걸쳐 시 행하였다. 이후 단백뇨는 1 g/일 내외로 비교적 안정 화되어 부분 관해로 판단되었다. 그러나 2003년 1월 부터 단백뇨의 급격한 증가가 관찰되었으며, 루푸스 신염의 재발로 판단되어 2003년 3월과 4월에 RTX과 CYC 정주요법을 시행하였다. 투여 3∼4개월 후에는 단백뇨의 감소와 혈청 C3/C4의 증가가 관찰되었다.
그러나 항핵항체와 항-dsDNA 항체의 변화는 관찰되 지 않았다. RTX 투여 전에 총 CD19양성 B 세포 수 가 총 림프구의 10%였고 IgG은 603 mg/dL, IgA은
194 mg/dL, IgM은 44.2 mg/dL였으나 이후에 추가검 사는 시행되지 않았다. 이전에 대부분의 경구약제에 저항성을 보였던 환자였기 때문에, 유지요법으로 PDS (30 mg/day)와 mizoribine을 사용하였다. 그러나 RTX 투여 7개월 후에 항-dsDNA 항체의 역가가 급 격히 상승하면서 단백뇨도 10 g/일까지 증가하였고 혈청 C3/C4 치도 감소되기 시작하였다. 유지요법을 PDS (30 mg/day)와 MMF로 전환하였고 이후에 단백 뇨는 6 g/일까지 감소하였다. 그러나 투여 1년 후에 경련을 동반한 루푸스 혈관염이 발생하였고 단백뇨 도 11 g/일까지 증가되었다. SLEDAI는 투여 전 16 에서 3개월 후 12로 감소하였다가, 1년 후 다시 16 으로 증가하였고(그림 1), SDI도 6개월 이상의 치료 를 필요로 하는 경련의 발생으로 인하여 투여 전 1 에서 1년 후에 2로 증가되었다(표 2). 이후에도 단백 뇨가 지속되어, 2004년 6월(RTX 투여 14개월 후)에 말초혈액조혈모세포이식(peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)을 시행하였다(그림 2D, 3D).
2. RTX 투여에 따른 활성도 및 손상의 변화
4명의 환자에 대한 RTX 투여 전후의 활성도 변화 를 SLEDAI로 평가하였다. 환자 1과 환자 3에서는 투여 후 3개월에 현저한 활성도 저하가 관찰되었고, 이는 투여 후 12개월까지도 유지되었다. 반면, 환자 2에서는 약간의 활성도 저하가 관찰되었으며, 환자 4에서는 3개월에 저하된 활성도가 12개월에는 기존 수치로 회복된 것을 볼 수 있다(그림 1). 한편 검사 실 검사를 통한 활성도 평가에 있어서는 항-dsDNA 항체가 환자 2∼3에서 RTX 투여 전부터 검출되지 않아 이를 통한 평가는 어려움이 있었다. 환자 1에 서는 RTX 치료에 따른 항-dsDNA 항체 역가의 저하 가 관찰되었고, 환자 4에서는 변화가 관찰되지 않았 다(그림 2). 혈청 C3/C4에 있어서는 환자 2에서는 의 미 있는 변화가 없었으나 환자 1과 환자 3에서는 상 승소견이 관찰되어 SLEDAI를 통한 평가 결과와 일 치하는 소견을 보였다. 반면, 환자 4에 있어서는 C3/C4가 일시적으로 증가하였다가 7개월 후에는 다 시 감소하였는데, 이 또한 SLEDAI의 변화와 유사한 양상이었다(그림 2). 24시간 단백뇨 양은 환자 1∼3 에서는 지속적인 감소를 보였으며, 환자 4에서는 초 기 5개월까지는 일시적으로 감소하던 중 다시 증가
하였다(그림 3). 또한 1일 스테로이드 처방 양에 있 어서도 환자 1∼2가 지속적으로 요구량이 감소한 것 에 비해, 환자 3은 1일 15 mg으로 일정하게 유지되 었으며 환자 4는 지속적으로 30 mg 이상의 PDS를 필요로 하였다(그림 3). 이러한 결과를 종합하여 볼 때, 환자 1과 환자 3에서는 활성도의 상당한 감소가 있었으며 기존의 신장 손상을 갖고 있는 환자 2의 경우에는 약간의 활성도 감소가 있었던 것으로 판단 할 수 있었다. 반면, 환자 4의 경우에는 일시적인 활 성도의 감소 효과가 오래 지속되지 못하고 7개월경 에 심한 재발 소견으로 나타냈다.
RTX 투여 후에 발생한 손상 정도의 변화는 SDI로 측정하였는데, 환자 1∼3에서는 RTX 투여 후 12개월 까지 변화가 없었던 반면에 환자 4에서는 루푸스의 재활성과 함께 경련 등의 증상이 발생하여 SDI가 증 가한 것을 보여 주었다(표 2).
3. 유해 작용
4명의 환자에서 RTX 투여 전에 전 처치가 이루어 졌으며 RTX에 의한 주입반응은 나타나지 않았다.
또한 RTX 투여 1개월 후에는 환자 1∼3에서 circu- latory B lymphocyte (CD19양성)의 소실이 모두 발생 하였으나 혈청 면역글로불린 수치의 유의한 감소는 보이지 않았고, 모든 환자들에게 심각한 기회감염이 나 추가적인 치료를 필요로 하는 유해 반응은 발생 하지 않았다.
고 찰
루푸스는 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으 로 작용하여 발생하는 다인자성 자가면역질환이다.
특히 ‘B 세포 관용의 이상’이 특징적이며, 자가항원 을 인식하는 B 세포가 소실되지 못하고 남아있게 되어 자가항체를 분비하는 형질세포로 분화하게 된 다19). 루푸스 B 세포는 자가항체를 직접 생성하고 분비할 뿐 아니라, MHC class II와 CD80이나 CD86 과 같은 costimulatory molecules를 통하여 CD4양성 T 세포에 대한 항원 전달, 자가반응 T 세포의 활성화 와 증식, 그리고 IL-4나 IL-10과 같은 사이토카인의 분비 등에 관여한다20,21). 따라서 자가반응 B 세포의 제거는 자가면역질환의 악순환의 연결고리를 끊을
수 있는 기회를 제공해 줄 수 있다.
B 세포의 파괴 및 기능 억제를 목표로 하는 치료 들이 연구 및 임상 시험 중에 있으며, RTX과 같이 B 세포의 표면 항원에 대한 항체를 통하여 B 세포 의 파괴를 유도하는 방법, costimulatory molecule을 차단하는 방법(eg. Anti-CD154 (CD40L), CTLA4IgG) 이나 사이토카인을 억제하는 방법(eg. BLyS에 대한 LymphoStat-B), 그리고 자가항체와 직접 반응하는 면 역허용원(tolerogens)을 이용하는 방법(eg. LJP394, LJP- 1082) 등이 있다22). 그러나 현 시점에서 효과 및 안 전성이 가장 잘 알려진 약제가 RTX이다. RTX은 CD20을 공격하여 자가항체의 생성을 억제하나, 기 존의 세포독성약물과는 달리 전반적인 면역억제를 일으키지 않는다. 또한 미국 FDA에서 B 세포 비호 지킨림프종의 치료제로 승인된 이후 연인원 약 50 만 명 이상에서 사용됨으로써 안전성도 확보되어 있다23,24).
RTX에 의해 B 세포가 소실(B cell depletion)되는 과정은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. CD20은 B 세포의 세포막에 있는 인단백질로 B 세포의 활성과 분화에 중요한 역할을 한다25,26). 따라서 RTX이 CD20 에 들러붙게 되면 다양한 과정을 통하여 B 세포의 파괴가 일어난다. 이 과정은 보체와 함께 작용할 경 우에는 보체매개 세포독성을 통하여, 작동세포-특히 Fcγ receptor IIIa가 있는 세포-와 함께 작용할 경우 에는 항체의존 세포매개 세포독성을 통하여 일어난
다27,28). 또한 B 세포의 세포자멸(apoptosis)을 일으키
는 세포 내 경로를 직접 유도하기도 한다27,28). 그러 나 pro-B 세포나 형질세포, 기억세포에서는 CD-20이 발현되지 않는다. 그러므로 CD20양성 B 세포가 완 전히 소실되었다고 하더라도 CD20이 없는 B 세포는 남아 있어, 자가항체가 지속적으로 생성된다. 항핵항 체, 항-Sm와 같은 자가항체는 수명이 긴 형질세포나 기억세포와 같은 전구 B 세포에서 유래된 형질세포 에서 생성되므로 장기간 유지된다29). 반면, 항-dsDNA 항체는 수명이 짧은 형질세포에서 생성되기 때문에 치료에 잘 반응하며 치료 후 수개월 내에 소실되는 경우도 있다29). 이와 같이 자가항체가 지속됨에도 불구하고, RTX 투여 후에 루푸스 환자들에서 임상 이나 혈청학적 호전을 보이는 경우가 많다. 이에 대 한 기전으로 아직 밝혀진 바는 없으나, RTX이 B 세
포의 소실뿐 아니라 분포를 재조정하여 ‘B 세포의 항상성30),을 향상시키기 때문으로 생각하고 있다. 한 연구31)에서는 루푸스 환자에서 나타나는 naïve B 세 포의 감소, 기억세포와 IgD/CD27 이중음성 세포의 증가, 혈중 CD38high B 세포의 증가 소견이 RTX을 투여한 후에 CD38high B 세포를 제외하고는 모두 정 상화되었다고 보고하였다.
루푸스 환자에 대한 RTX 투여는 Anolik 등32)에 의 해 처음 시도되었고 이후 다양한 연구들이 이루어졌 다. Leandro 등13)은 B 세포 소실에 대한 공개연구를 시행하였으며, 불응성의 루푸스 환자 6명에게 RTX 500 mg과 CYC 750 mg, 고용량의 경구용 스테로이 드를 2주 간격으로 2회씩 투여하였다. 그 결과 Bri- tish Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index치가 6개월 후 14에서 6으로 향상되었고 피로감, 관절염, 장막염 등의 증상이 호전되었다. 헤모글로빈, ESR, C3는 증가하였으나 항-dsDNA 항체의 변화는 환자마 다 차이가 있었다. 이 연구에서는 RTX을 CYC, 스테 로이드와 복합적으로 사용함으로써 기존의 치료에 반응이 없던 루푸스 신염에 효과적인 치료임을 제시 하였다. 본 연구에서의 RTX 투여용량은 이 연구방 법을 기준으로 하여 시행하였으나, 투여간격은 CYC 를 기준으로 하여 4주 간격으로 2회씩 시행하였다.
4명 중 1명(환자 2)은 CYC 정주요법에 완전 관해가 되었다가 재발한 환자이고 2명(환자 1, 4)은 부분 관 해 후 재발한 환자로서, 재치료에 불응성을 보였던 환자들이었다. 그리고 1명(환자 3)은 처음부터 치료 에 전혀 반응이 없던 환자였다. 이들에 대한 RTX과 CYC의 정주요법을 시행한 결과, 2명(환자 1, 2)에서 는 스테로이드 요구량과 단백뇨 양이 감소하는 등의 좋은 효과를 보였고, 2년 경과 후에도 재악화는 없 었다. 반면 1명(환자 3)은 투여 8개월 후에 단백뇨가 상승하여 유지요법을 변화시킨 후 다시 감소소견을 보였으며, 나머지 1명(환자 4)에서는 투여 4개월부터 약간의 호전을 보이기 시작하였으나 7개월 후에 악 화되어 14개월 후에는 PBSCT를 시행하였다. 투여 및 관찰 기간 중에 주입반응이나 기회감염과 같은 부작용은 관찰되지 않아 비교적 안전한 치료로서 판 단되었으나, CD19양성 B 세포와 면역글로불린의 측 정이 RTX 투여 후 1개월로 한정되었던 점은 아쉬움 이 있다. 본 연구만을 통하여 불응성 루푸스 신염에
대한 RTX 치료의 효과를 정의하기에는 어려움이 있 으나 대상 환자들이 기존 치료에 대한 반응이 매우 좋지 않았던 환자들이었던 점에 비추어 보면 치료에 대한 반응은 비교적 양호했던 것으로 생각된다.
이러한 좋은 효과와 장점에도 불구하고 루푸스 환자를 비롯한 자가면역질환에 대한 RTX 치료에 있어서 아직 해결해야 할 몇 가지 문제점이 있다.
첫 번째로, 부작용에 관한 문제이다. 가장 흔한 부작 용은 주입반응으로 RTX 투여 20분 이내에 나타난 다. RTX 정주 시 열이나 오한, 심한 경우에는 호흡 곤란, 쇼크가 발생할 수 있으며, 이는 B 세포가 파 괴되면서 사이토카인이 분비되어 발생되는 현상으로 자가면역질환에서보다 림프종에서 더 빈번히 발생된 다24). 그러나 대부분 정주 속도를 조절하는 것으로 예방할 수 있으며, 전 처치로 항히스타민제, 스테로 이드, 파라세타몰(paracetamol) 등의 사용이 효과적일 수 있다24,33). 또 다른 부작용으로서는 기회감염의 가 능성이다. 그러나 RTX을 사용한 대부분의 연구에서 는 기존의 세포독성약제와는 달리 심각한 기회감염 은 나타나지 않았다24,33). 이는 수명이 긴 형질세포들 이 면역글로불린을 지속적으로 분비하여 혈액 내에 일정한 수준으로 유지해 주기 때문으로 생각한다.
그러나 RTX의 지속시간이 6∼12개월 전후로 매우 길고 유지요법으로 장기간 사용할 경우에 면역글로 불린 변화와 그에 따른 부작용에 대해 연구된 바가 없다. 또한 소아에서 일시적인 면역글로불린의 감소 로 심각한 감염이 발생한 경우가 있어34) 소아에게 RTX을 투여하는 경우에는 예방적인 IVIG의 투여가 필요하며35), 상대적으로 감염에 취약한 환자군에 대 해서도 독립적인 연구가 반드시 필요하리라 생각된 다.
두 번째로, 자가면역질환에 RTX을 투여할 경우에 정형화된 요법(regimen)이 없다는 것이다. Looney 등은 루푸스 환자에 대한 RTX 투여에 있어 phase I/II dose-escalation trial을 시행하였다32). 즉, 스테로이 드나 CYC를 투여 받은 적이 없는 17명의 루푸스 환 자를 대상으로 하여, 스테로이드와 함께 1군은 RTX 100 mg/m2 1회, 2군은 RTX 375 mg/m2 1회, 그리고 3군은 RTX 375 mg/m2을 1주마다 4회 투여하였고 그 결과를 평가하였다. 저용량의 RTX 투여는 B 세 포 감소 효과 및 임상적 이익이 많지 않았고, 제3군
의 경우에서도 그 효과가 일정치 않고 유전자다형성 및 인종 등에 따라 그 임상반응에 차이가 있는 것으 로 나타났다. 오히려, 본 증례에서와 같이 RTX과 CYC, 그리고 스테로이드를 함께 투여하는 경우에 비교적 일정한 임상반응을 나타내었다. 따라서 다양 한 연구를 통하여 임상효과는 최대화시키면서 부작 용은 최소화시킬 수 있는 투여방법이 결정되어야 할 것이다.
마지막으로, ‘약제반응의 다양성(variability)'이다. 아 직까지 치료효과에 영향을 미치는 요인으로서는 명확 히 밝혀진 것은 없으나, FcγRIIIa의 유전자다형성12), 루푸스 B 세포 내부기전의 이상28), 자가면역질환의 활동성 정도, 형질세포와 기억세포의 분포 정도 등 이 기여할 것으로 추정하고 있다. 또한 부적절한 용 량의 사용, 흑인, 활동성이 높은 질환에서는 RTX에 대한 human antichimeritic antibody (HACA)가 발생되 는 것으로 알려져 있으며, 이를 예방하기 위해서는 적절한 용량과 간격으로 RTX을 투여하고 전 처치로 스테로이드를 사용하는 방법이 제시되고 있다32). 한 연구31)에서는 RTX 치료에 의해 소실되지 않는 CD- 38high B세포를 RTX에 대한 저항성의 예측인자로 제 시하였다. CLL을 대상으로 한 최근 연구에서는, 정 상인에서 검출되지 않는 혈장 유리 단백형태의 CD- 20이 발견되었으며 이러한 유리 CD20은 B 세포 표 면에 존재하는 CD20와 경쟁하여 치료실패의 원인이 될 수 있다고 밝혔다36). RTX 치료 후 재발한 B 세 포 비호지킨림프종 환자에서 CD20음성 B 세포로 나 타나는 경우가 종종 있는데, 이는 RTX을 이용한 재 치료의 실패 원인으로 여겨지고 있다37). 아직도 RTX의 약제 저항성에 대해서는 림프종과 자가면역 질환에서 많은 연구들이 이루어지고 있으며, 여러 요 인들이 복합적으로 영향을 미치는 것으로 판단된다.
림프종을 대상으로 한 RTX 치료에 대해서는 많은 연구가 이루어졌고 부작용이나 투여방법도 정립되었 다. 그러나 루푸스 환자에서의 RTX 치료는 아직 시 작 단계에 있다. 따라서 루푸스에 대한 RTX의 정확 한 치료효과와 용법, 부작용, 저항성에 대해 알기 위 해서는 루푸스 환자를 대상으로 하여 대규모의 무작 위 대조군 연구가 필요할 것이다.
결 론
저자들은 루푸스의 새로운 치료법인 RTX을 재발 성 또는 불응성의 루푸스 신염 환자 4명에게 투여하 였다. 그 결과 3명의 환자에서 임상 양상과 루푸스 활성도의 호전을 관찰할 수 있었고, 심각하게 우려 할 만한 부작용은 나타나지 않았다. 그러나 루푸스 환자에서 RTX 치료의 효과와 부작용, 용법 등을 명 확히 정립하기 위해서는 장기간의 대규모 대조군 연 구가 이루어져야 할 것으로 생각한다.
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