DOI 10.17480/psk.2018.62.2.126
제2형 당뇨병성 말초신경병증을 치료하기 위한 항산화요법에 대한 고찰
박현배*,** · 김지성* · 한상배*,#
*충북대학교 약학대학, **가톨릭대학교 성빈센트병원
(Received February 28, 2018; Revised April 13, 2018; Accepted April 23, 2018)
Antioxidant therapy of type 2 diabetic peripheral neuropathy
Hyun Bae Park*,**, Ji Sung Kim*, and Sang-Bae Han*,#
*College of Pharmacy, Chungbuk National University, Cheongju, Chungbuk 28160, Republic of Korea
**The Catholic University of Korea St. Vincent’s Hospital, Suwon, Gyeonggi 16247, Republic of Korea
Abstract — Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is a nerve damage caused by chronically high blood glucose and dia- betes. It leads to loss of sensation and sometimes pain in feet, legs and hands. More than 50% of type 2 diabetic patients will develop this complication. To date, the pathogenesis of DPN remains unclear. However, hyperglycemia, metabolic imbal- ance, and oxidative stress appear in the neurons of DPN patients. In addition, oxidative stress results in the change of poly- ADP-ribose polymerase, advanced glycation end products, polyol, protein kinase C, and hexosamine and causes endothelial cell damage and vascular dysfunction, consequently causing peripheral nerve ischemia and hypoxia. According to the oxi- dative stress and related pathways of DPN, some drugs are used in clinical treatment, such as taurine, acetyl-L-carnitine, aldose reductase inhibitors (epalrestat, ranirestat), α-lipoic acid (ALA), protein kinase C inhibitor (ruboxistaurin), inhibitor of poly ADPribose polymerase (nicotinamide), angiotensin-converting enzyme inhibitor (trandolapril), and advanced gly- cation end product inhibitors (aspirin, benfotiamine). However, no drugs can completely cure it. In this review, we sum- marize the pathogenesis of DPN and suggest that amifostine, which is clinically used as an antioxidant, might be used for the treatment of DPN.
Keywords Diabetic peripheral neuropathy, Type 2 diabetes, Oxidative stress, Antioxidant therapy
2형 당뇨환자의 당뇨병성 말초신경병증(Diabetic peripheral neuropathy, DPN) 유병율은 50%이상인 것으로 보고되었다.1-5) 국내 당뇨병성 신경병증 진료지침에 의하면 당뇨병성 신경병증 (diabetic neuropathy)은 해부학적 구조나 병리기전보다는 임상 양상의 관점에서 분류한다.6)임상에서 가장 흔히 접하는 DPN은 만성 감각운동신경병증에 속한다. DPN은 50%까지 무증상일 수 있으나 말초신경병성 통증(Diabetic peripheral neuropathic pain) 이나 자율신경병증을 동반하기도 하며 진행되면 궤양, 샤르코 관
절, 절단의 위험이 증가한다.6) 당뇨병성 자율신경병증(diabetic autonomic neuropathy)은 중년 이상이거나 오래된 제1형 당뇨병 환자에서 흔하며 완치가 어렵고 삶의 질을 크게 떨어뜨린다.6)그 중 심혈관계 자율신경병증(cardiovascular autonomic neuropathy) 은 사망률과도 연관되어 특히 주의를 요한다.6) DPN 진행 초기 에는 말초신경의 small nerve fiber 소실이 일어나게 되고, 일부 환자들은 무해자극 통증을 느끼게 된다. 유병기간이 길어짐에 따 라 large nerve fiber가 손상되면서, 당뇨환자들은 손발이 저리거 나 무감각해지며 궁극적으로는 사지근육의 마비가 나타난다.4)미 국 당뇨병학회(ameriacan diabetes association, ADA)의 DPN에 대한 약물치료 가이드라인은 손발 저림이나 신경통증을 줄여주 기 위한 대증요법적인 접근을 하고 있다. Pregabalin이나 serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)가 DPN의 1차 처방약이지만 당뇨병성 말초신경병증을 치료하거나, 그 진행 을 늦추지는 못한다.4, 7)
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Corresponding Author Sang-Bae Han
College of Pharmacy, Chungbuk National University, 194-31, Osongsaengmyung-1, Heungdeok, Cheongju, Chungbuk 28160, Republic of Korea
Tel.: 043-261-2815 Fax.: 043-268-2732 E-mail: shan@chungbuk.ac.kr
Short Report
종설본 종설에서는 DPN에 대한 병태생리를 인슐린 저항성 및 oxidative stress의 관점에서 고찰하고, 당뇨합병증을 예방하거나 치료할 수 있는 약물을 제언하는데 목적이 있다.
제 2 형 당뇨병의 병태생리
당뇨합병증을 이해하기 위해서는 우선 제2형 당뇨병의 병태생 리를 살펴보는 것이 중요하다. 왜냐하면, 당뇨합병증이 만성화되 기까지, 인슐린 저항성은 계속 증가하고 고혈당 상태가 반복되 어 세포손상이 일어나기 때문이다.8-12) 2형 당뇨환자의 특징은 말 초조직의 인슐린 저항성, 베타세포의 인슐린 분비 조절이상, endogenous glucose output (EGO) 조절 장애, 비만 등이다.9) EGO 조절 장애의 경우는 한 사람의 normal glucose tolerance (NGT), impaired glucose tolerance (IGT), diabetes 로의 상태 변화에 따라 차이가 거의 없어, EGO 조절장애는 당뇨병이 오래 지속되어야 두드러지는 것으로 나타났다.13)
인슐린 저항성은 식후에 인슐린이 분비되더라도 말초조직(특 히, 지방조직과 근육)이 증가된 혈중 포도당을 제대로 이용하지 못하는 현상이다. 2형 당뇨환자는 정상 인슐린 농도에서 total glucose metabolism 능력이 감소되어 있다. 구체적으로 glucose oxidation 속도와 non-oxidative glucose disposal 속도 모두 정상 인보다 낮았으며. 특히, 인슐린 저항성에 의해 크게 좌우되는 것 은 non-oxidative glucose disposal인 것으로 보인다.13-14) 이러한 결과는 hyperinsulinemic euglycemic clamp test와 13C nuclear magnetic resonance (NMR) 검사를 결합시킨 근육 글리코겐 합 성속도 비교실험에 의해서 뒷받침 될 수 있다.13-14) 또한 2형 당 뇨환자들의 근육 글리코겐 대사에서는 hexokinase와 glycogen synthase의 활성 감소가 아닌 glucose transporter (GLUT) 4 발 현 감소가 인슐린 저항성의 주요 원인으로 보고되었다.15)
인슐린 분비 조절이상은 다음과 같이 정의할 수 있다. 식후에 증가된 혈중 포도당을 정상적인 인슐린 분비로는 효과적으로 낮 출 수 없게 되어 이자의 β세포에서 인슐린 분비량을 보상적으로 증가시킨다. 그러나 말초조직의 인슐린 저항성이 증가함에 따라, 인슐린 분비를 과도하게 한 β세포는 사멸하게 되고 궁극적으로 β세포 수는 줄어들어 인슐린 분비속도가 감소하게 되는 현상이 다. 보상적 인슐린 분비는 β세포의 양이 일시적으로 증가하는 것 뿐만 아니라 β세포 내의 hexokinase 활성이 증가하는 것을 수반 한다.16)인슐린 분비 조절이상이 지속되면 명백한 당뇨증상이 나 타나는 것으로 알려져 있다.9, 16)한편, NGT에서 IGT, 그리고 diabetes로 체내 상태가 변화할 때, 인슐린 분비 조절이상을 진 단하는 지표는 식후 30분의 혈중 인슐린농도와 acute insulin secretory response (AIR)이다.13, 16)
2형 당뇨환자의 병태생리는 아래와 같다. 비만인 사람이나 당 뇨환자는 정상인에 비해 혈중 유리지방산의 농도가 증가되어 있
다.14, 17-18)유리지방산은 지방조직과 골격근에 인슐린 저항성을
유발하는 중요물질이다. 실험동물에서 혈중 유리지방산 증가에 의해 나타나는 글리코겐 대사 장애는 2형 당뇨환자의 대사장애 와 유사한 것으로 보고되었다.15, 18)유리지방산에 의해 유도된 골격근의 인슐린 저항성 기전은 다음과 같다. 세포 내에 축적된 유리지방산 또는 그 대사체(diacylglycerol 등)는 protein kinase c (PKC)를 활성화시키고, 이어서 serine/threonine kinase cascade 가 활성화되어, insulin receptor substrate (IRS)-1 또는 IRS-2에 잘못된 인산화를 일으키게 된다. 따라서 근육세포의 인슐린 반응 성이 감소하고 궁극적으로 GLUT4의 발현이 감소된다고 한다.15) Zucker fatty rat과 Zucker diabetic fatty rat의 성장비교 연구에서 는, 생후 6주에서 12주 사이에 두 쥐의 이자 β세포의 양에서 큰 차이가 나타났다.16)그리고 당뇨병이 나타나기까지 β세포의 수 가 감소하는 기전으로는 인슐린 자극에 대한 세포 내 IRS-2의 기능 이상을 제시하고, 결과적으로 β세포에 대한 인슐린의 세포 증식 효과가 저하된다는 보고가 있다.9)한편으로는, 말초조직에 서의 인슐린 반응성이 감소함에 따라 보상적 인슐린 분비가 지 속되면, 랑게르한스섬의 β세포는 과다한 oxidative stress를 받을 것으로 보인다.8)인슐린 분비량을 증가시키기 위해 세포분열과 포도당대사를 촉진하고 이를 지속하기에는, 이자의 랑게르한스 섬 자체가 다른 조직에 비해 항산화효소 활성이 상당히 낮은 것 으로 보고되었다.8, 16)이 두 가지 내용을 종합해보면, 당뇨 증상 이 나타나기까지 β세포의 수가 특정 한계 이상으로 증가하지 못 하게 되는 이유는, 인슐린에 대한 β세포의 반응성 저하, 증식감 소, oxidative stress에 의한 사멸속도 증가로 요약할 수 있다.
당뇨병성 말초신경병증의 역학, 진단, 그리고 진행과정 Peripheral nerve system (PNS)는 고혈당에 취약한 대표적인 조직 중 하나이므로11-12), 1형 당뇨환자와 2형 당뇨환자 모두에 서 DPN이 유발된다. 미국 당뇨병학회에서는 가장 전형적인 DPN 인 distal symmetrical polyneuropathy (DSPN)을 다음과 같이 정의하고 있다.7) DSPN은 대칭적이고 사지에서부터 나타나는, 감각신경 및 운동신경의 병증으로서, 만성적인 고혈당에 노출되 고 심혈관계 위험인자를 갖고 있을 때 신체의 대사 변화와 미세 혈관 변화가 원인이 되어 발병하는 질환이다.
1형 당뇨환자의 DSPN 유병율은 적어도 20% 이상이고1), 2형 당뇨환자의 DSPN 유병율은 50% 이상인 것으로 알려져 있다.1-5) 이뿐만 아니라, 두 환자군 간에는 중대한 차이점이 있다. 당뇨합 병증을 예방하거나, 그 진행을 막기 위한 방법으로서 가장 근본 적인 것은 엄격한 혈당조절이다. 1형 당뇨환자에 대한 DPN의 유병율은 엄격한 혈당조절을 통해 상당하게 감소된다. 그러나, 2 형 당뇨환자의 경우는 그렇지 않다.4, 19-21)이러한 차이가 나타나 는 이유는 각 환자군이 당뇨를 진단받게 되는 시기와 연령대가 서로 다르기 때문일 것으로 사료된다. 2형 당뇨환자는 공복혈당 장애 또는 내당능장애라는 단계를 거쳐 당뇨병으로 진단받는다.
즉, 1형 당뇨환자보다 고혈당 조건에 오랫동안 노출되고, 그만큼 당뇨병의 치료개시가 늦어져서 인체의 손상 정도는 더 클 것으 로 보인다.
DSPN은 신체의 원위부(특히, 하지)가 저리거나 무감각해지거 나 찌르는 듯한 통증이 있으면서, 신경전도 이상이 나타날 때 명 백하게 진단된다고 한다.7)하지만, 찌르는 듯한 통증인 당뇨병성 신경통증은 DSPN이 있는 당뇨환자의 최대 25%에게서만 나타 나는 것으로 알려져 있다.4, 7)그리고 DSPN이 있으나 무증상인 당뇨환자도 최대 50%에 육박하기 때문에4), DSPN을 진단할 경 우에는 신경전도이상을 측정하는 것이 권고된다.7)
DSPN이 진행됨에 따라, 통각이 예민해진 상태에서 감각이 무 뎌지는 상태로 변화한다.4)이 때부터는 자세변화에 따른 근육반 사가 제대로 이루어 지지 않게 되어, DSPN이 없는 당뇨환자에 비해 2배 내지 3배는 더 쉽게 넘어진다고 한다.5)또한, 발목부위 의 관절에 염증이 생기게 되어 발바닥이 평평한 구조가 되고, 지 면과의 마찰이 증가하게 되어 족부궤양 발생위험이 더 높아지게 된다고 한다.4)중증의 DSPN을 갖는 환자에게 족부궤양이 발생 할 확률은 15%로 알려져 있다.5)그리고, 명백하게 DSPN으로 진단된 당뇨환자에게 1년 내에 처음으로 족부궤양이 발생할 확 률은 7.2% 정도인 것으로 보고되었다.22)족부궤양이 발생한 후 에 감염예방 및 치료를 철저히 하지 않으면, 해당되는 하지를 절 단해야 할 수 있다.4)
당뇨병성 말초신경병증의 병태생리
기본적으로 PNS는 다음과 같은 구조적 특징이 있다. 신경절 로부터 뻗어 나오는 신경다발은 수초로 감싸져 있으며 endoneurium, perineurium, 그리고 epineurium이라는 순차적인 보호층으로 둘러싸인다.12, 23) epineurium에 존재하는 세동맥은 perineurium으로 파고 들어가 endoneurium의 안쪽에서 모세혈 관을 형성한다. 그런데, 신경다발의 길이에 비해서 모세혈관이 드문드문 분포하기 때문에, transperineurial arteriole의 직경을 조절하는 노르아드레날린성 신경세포의 기능이 손상되면 신경다 발은 저산소증에 놓일 수 있다.23)
당뇨환자의 PNS에서는 endoneurial microangiopathy와 감각신 경섬유의 퇴행이 특징적으로 나타난다고 한다.23)당뇨환자의 말초 신경조직을 생검했을 때, 높은 수준의 endoneurial microangiopatic change가 나타난 경우에는 추후에 명백한 말초신경병증으로 발전 하게 된다는 보고가 있다.23)이 변화는 PNS에 분포하는 혈관의 내피세포 과다증식과 내피세포 기저막의 비후를 의미한다.12, 23) 결과적으로는, PNS를 구성하는 신경세포로의 산소공급이 느려 지게 되어 세포 손상이 올 수 있다.
DPN을 앓는 환자의 신경조직을 생검하면, 축삭이 퇴행되는 신 경세포군과 축삭이 재생되는 신경세포군 모두 발견된다. 그러나, 유병기간이 길어질수록, 축삭이 재생되는 신경세포의 수는 점점
줄어드는 것으로 나타났다.11) PNS의 재생능력이 결핍되면서 신 경 섬유가 손실되는 데에는 여러 가지 요인들이 관여하며, neurotrophin 결핍과 oxidative stress가 요인으로서 포함된다.11) 당뇨에 걸린 쥐는 각질세포와 근육세포에서 신경성장인자 및 neurotrophin 3 (NT-3)의 합성량이 감소한다고 한다.11)이에 따라, 피부와 근육조직에 분포하는 감각신경 말단에서는 neurotrophin 의 흡수량이 줄어들고, 신경세포체로 수송되는 양도 줄어들게 된 다. 최근에는, PNS에서 가장 풍부하게 존재하는 Schwann cell 에 대한 연구가 수행되었다. Schwann cell은 축삭에서 분비되는 neurotrophin (β-nerve growth factor, brain-derived growth factor, NT-3 등)에 의한 신호전달이 계속되지 않으면, 세포자멸 사가 일어난다고 한다.12)그리고, Schwann cell도 신경성장인자 및 NT-3를 분비하여 신경세포의 이동과 생존을 촉진시킨다.12) 그러나, 중추신경계에 존재하는 별아교세포와는 달리, Schwann cell은 PNS를 구성하는 신경세포를 고혈당으로부터 보호해주지 못하는 것으로 보인다.12, 24) Schwann cell을 고농도 포도당 조건 에서 배양하면, caspase-9과 BAX의 과활성화 및 Bcl-2의 활성 감소가 나타나므로 세포자멸사가 촉진될 수 있다.12) 또한, Schwann cell을 고농도 포도당 조건에서 배양했을 때, 인지질 합 성능력이 감소된다는 보고도 있다.11-12)결과적으로, Schwann cell 의 기능이 손상되어 신경세포의 탈수초화가 일어나면, 신경전도 속도가 감소하게 된다.11-12) 신경전도속도는 신경퇴행을 판단하 는 지표이다.12)
당뇨병성 말초신경병증에 대한 약물요법
미국 당뇨병학회의 DPN에 대한 약물치료 가이드라인은 손발 저림이나 신경통증을 줄여주기 위한 대증요법을 제시하고 있다.
현재, pregabalin이나 SNRI가 DPN의 1차 처방약에 해당한다.4) Pregabalin과 gabapentin은 임상적으로 우수한 진통 효과가 입증 된 의약품으로 알려져 있다.4, 25)이 gabapentinoid의 작용부위는 두 곳으로 추정된다 첫 번째는 lumbar spinal dorsal horn에서 시냅스를 이루는 구심성 뉴런 말단이다. 두 번째 장소는 중뇌의 locus coeruleus에서 endogenous noradrenergic descending inhibitory system의 활성을 조절하는 GABAnergic neuron의 시 냅스 말단이다.25-26) Gabapentinoid는 두 장소에 공통적으로 존 재하는 voltage gated Ca2+ channel에 결합하여 세포 내 Ca2+
유입을 억제하는 것으로 생각되고 있다.27)당뇨 동물모델에 대 한 통증 유도 연구에서, 당뇨 쥐의 다리에 formalin을 주입할 때 나타나는 acute phase의 통증 반응과 tonic phase의 통증 반응 은 정상 쥐의 다리에 formalin을 주입할 때보다 더 심한 것으로 나타났다. 전자를 spinal sensitization, 후자를 noradrenergic descending inhibitory system의 활성저하라고 해석한다면11), pregabalin과 gabapentin은 당뇨병성 신경통증을 경감시키기 위 해 아주 이상적으로 작용하는 약물임을 알 수 있다. 하지만, 신
체의 인슐린 저항성이 높아진 상태가 지속되는 한, DPN의 진행 을 늦추거나 이 합병증을 치료할 수 있는 약은 아닌 것으로 보 인다. Table 1에는 당뇨병성 신경통증을 경감시키기 위해, 미국 당뇨병학회, 미국 신경학회(american academy of neurology, AAN), 그리고 european federation of neurological societies task force (EFNS)에서 권고하는 약물에 대해 정리되어 있다.4-5, 7)
당뇨병성 말초신경병증과 산화적 스트레스의 연관성
고혈당이 PNS를 구성하는 신경세포, Schwann cell, satellite glial cell 등의 세포에 가하는 공통적인 손상 기전은 다음의 3가 지로 요약할 수 있다. 미토콘드리아의 electron transport chain (ETS)에서의 superoxide 생성, polyol pathway, 그리고 세포 내 AGE축적 및 AGE-receptor for AGE (RAGE) 상호작용이다. 미 토콘드리아에서는 세포가 섭취한 O2의 일부가 물로 환원되지 않 고 superoxide가 되는 것으로 알려져 있다. 이 현상을 electron leakage라고 하는데, 주로 ETS의 complexI 및 coenzyme Q- complexIII 계면에서 일어나는 것으로 보고되었다.28)세포 내 고 혈당 상태가 지속되면 [NADH]/[NAD+] 값도 높게 유지되므로, 해당작용 속도와 ETS에서의 전자흐름이 감소되는 것으로 생각 되고 있다.1-2, 28) 이 때, ETS의 구성성분인 ubiquinone이 semiquinone형태에서 전자를 O2로 전달하게 되어 superoxide가 생성된다고 한다.2)소의 혈관 내피세포를 이용한 in vitro 실험 을 통해, 미토콘드리아로 수송된 pyruvate는 대사되어 NADH와 FADH2를 생성하고, 이 중 NADH가 proton motive force를 형 성하는데 사용되지 못할 경우에 ETS complexI 부위에서 ROS 를 생성시키는 주요 기질임이 밝혀졌다.29)그리고, 쥐의 등쪽 신 경절 신경세포를 고농도 포도당 조건에서 배양했을 때, 시간에 따른 ROS의 생성 패턴과 미토콘드리아 내막에 존재하는 NADH
oxidase의 활성 패턴이 일치하는 것으로 나타났다.30)이 두 가지 연구결과로 미루어보면, 실제로는 세포 내 고혈당이 지속될 때 electron leakage현상과 NADH oxidase의 활성화가 복합적으로 나타나서 ROS형성에 기여하는 것으로 사료된다. 또한, 최근에 Schwann cell을 고농도 포도당 조건에서 배양한 연구에서는, 미 토콘드리아 내 adenosine triphosphate (ATP) synthase의 α, β subunit 발현량이 증가했으나 ATP생성효율은 오히려 감소하고, O2소모량만 증가하는 것으로 보고되었다.12)이와 같이, 세포 유 형에 따라 메커니즘의 다양성이 존재할 수 있지만, 세포 내 고혈 당은 결과적으로 superoxide의 생성을 증가시킨다.12, 30-31)
한편, 신경세포는 성장하는 축삭 말단으로 세포체의 미토콘드 리아를 수송한다.32)그리고, 성장이 멈추면 새롭게 신장된 축삭 부위의 미토콘드리아는 신경세포 전체에 고르게 분포되고, 미토 콘드리아의 총 수는 성장이 활발하게 일어날 때보다 줄어드는 것 으로 나타났다.32)이 내용들을 종합해보면, PNS의 신경섬유가 세포 내 고혈당에 의해 발생하는 ROS에 의해 손상되면, 손상부 위에서는 퇴행을 선호할 것으로 보인다. 왜냐하면, 축삭이 재생 될 때의 에너지요구량과 ROS생성량이, 축삭이 퇴행될 경우의 양 보다 각각 더 많기 때문이다.3, 32)
Polyol pathway는 세포 내 고혈당 조건에서만 의미 있게 활성 화되는 대사경로로 생각되고 있다. 왜냐하면 hexokinase의 Km (Michaelis constant)값이, polyol pathway의 첫 번째 대사과정 매개효소인 aldose reductase보다 낮기 때문이다.11) aldose reductase에 의해 포도당이 sorbitol로 환원되면서 NADPH가 소 모되므로, 세포 내에서 항산화제로서 중요하게 작용하는 glutathione (GSH)의 재생속도가 느려지게 된다.1-2, 28)따라서, 잉여의 과산화수소가 발생하고 Fenton reaction이 일어날 수 있 다. 이 반응의 생성물인 hydroxyl radical에 의해 생체고분자 (DNA, 지질, 단백질 등)들이 변형되고 그 기능이 손상될 것으로 보인다.3, 33)
과잉의 포도당 (또는 포도당의 auto-oxidation으로 생성된 glyoxal)과 단백질 또는 아미노산의 자유 아미노기 (예. lysine의 R group)가 결합하여 imine을 형성하는 반응 (Maillard reaction) 으로 부터 advanced glycation end-product (AGE)가 생성되는 것으로 제시되고 있다.28) AGE는 특정한 configuration을 갖는 분 자를 의미하는 것은 아니고, 중간산물에 계속적인 친핵성 첨가 반응이 일어나서 만들어질 수 있는 물질을 총칭한다.3) AGE가 생성되기까지 과량의 ROS가 세포 내에서 발생한다고 알려져 있 으며28), 생체고분자가 AGE형성을 위한 반응물이 되었을 때 그 기능이 변형되거나 손상되기 때문에, 궁극적으로는 세포자멸사 나 괴사가 일어날 수 있다.2)한편, polyol pathway에서 잉여의 포도당이 sorbitol로 전환된 후에는 sorbitol dehydrogenase에 의 해 fructose로 환원될 수 있는데, fructose자체도 AGE형성에 참 여한다는 보고가 있다.3, 11) AGE가 세포 내에 축적되어 세포 손
Table I − Pharmacological treatment of diabetic neuropathic pain
Drug class Agent Effective dose
Anticonvulsants Pregabalin 300-600 mg/d Gabapentin 900-3600 mg/d
SNRIs Duloxetine 60-120 mg/d
Venlafaxine 75-225 mg/d Tricyclic
antidepressants (TCAs)
Amitriptylline 25-100 mg/d
Opioids
Tramadol Mean 210 mg/d Dextromethorphan 400 mg/d Tapentadol extended release 100 mg/d Oxycodone 10-100 mg/d - First line drug - pregabalin, gabapentin, duloxetine, venlafaxine, amitriptyline
- Second line drug – tramadol, dextromethorphan, tapentadol,
oxycodone
상을 일으키는 것 외에, 세포의 원형질막에 존재하는 RAGE (receptor for AGE)와 결합하여 세포 내 신호전달 경로를 활성 화시키는 것으로 나타났다. 이 경로를 통해 NF-κB가 활성화되 어 proinflammatory cytokine의 생성 및 분비가 촉진된다고 알 려져 있으며1-3, 11-12, 28), RAGE는 Schwann cell과 신경세포에서 도 발현되는 것으로 보고되었다.11-12) Proinflammatory cytokine 이 분비되는 조직으로 면역세포가 이동하고 침투하면, 해당조직 의 손상이 가속화될 수 있다. 만성적인 NF-κB의 활성화에 의해 서 혈관 내피세포와 신경세포, 그리고 Schwann cell에서 proinflammatory cytokine이 분비되면 말초 신경으로의 대식세 포의 침투가 촉진되는 것으로 보고되었다.3)이 대식세포들이 분 비하는 protease나 ROS는 미엘린수초를 파괴하고 신경세포에 산화적 손상을 주며, 손상된 축삭의 재생을 방해하는 것으로 생 각되고 있다.3)이와 같은 NF-κB의 활성화에 대한 내용 외에도, AGE-RAGE 상호작용에 의해 세포막 결합 효소인 NADPH oxidase (Nox)의 발현이 유도된다는 보고가 있다.2-3) Nox는 병 원체에 대한 면역세포의 선천적 방어에 기여하는 중요한 효소이 지만, 그렇다고 해서 면역세포에만 발현되어 있지는 않다. 고혈 당 환경에 놓인 세포들의 redox state는 Nox의 활성 증가에 의 해 더 악화될 수 있다.
당뇨병성 말초신경병증을 치료하기 위한 항산화제의 응용 인슐린 저항성이 증가하면서 나타나는 임상적 특징, 그리고 세 포 내 고혈당 환경에서의 조직손상 기전에 대한 연구결과로 미루어 볼 때, 반복적인 oxidative stress는 당뇨합병증과 연관되어 있는 것 으로 사료된다.11-12, 28, 34) Oxidative stress는 염증반응에 의해 나타 날 수 있고35)세포의 지질과산화를 가속화시킬 수 있으므로, 이에 따라 생성된 물질(예. 8-iso-PGF2α, acrolein, malondialdehyde)의 소 변함량이나 oxidized low density apolipoprotein에 간접적으로 반영 되어 있다.36-39)특히, 정량적인 통계분석이 가능한 전자만 oxidative stress의 척도로 선호되는 것으로 보인다. 소변 중 acrolein adduct 함량을 변수로 하여, 인슐린 저항성에 대한 adjusted odd ratio를 분석한 대규모 통계 연구가 있다. 소변 중 acrolein adduct 함량 이 평균 이상인 사람들에서는 acrolein adduct 함량이 최하 25%
내의 사람들에서 보다 인슐린 저항성을 갖는 사람의 수가 훨씬 더 많은 것으로 나타났다.39)또한, 2형 당뇨환자와 정상인 표본 을 합쳐서 측정한 fasting plasma glucose-urinary 8-iso-PGF2α rate의 상관계수는 0.62로 보고되었다.40)만약, 이 실험에 IGT군 을 추가하여 재실시한다면, 표준편차는 감소하고 상관계수는 더 높아질 가능성이 있다. 따라서, 두 실험결과를 종합해보면, 인슐 린 저항성이 나타나는 것도 oxidative stress와 연관되어 있는 것 으로 보인다.
당뇨합병증을 치료하거나 그 진행을 늦추기 위해, 항산화효과 를 갖는 다양한 물질들을 탐색하고 연구에 사용하는 것은 문제
해결에 대한 근본적인 접근일 수 있다. 그러나, 불행하게도 임상 시험에서 나타난 치료효과가 동물실험에서 나타난 극적인 치료 효과에 미치지 못하는 약물들이 있었다. α-lipoic acid와 aldose reductase inhibitor가 이에 해당된다고 할 수 있다. α-lipoic acid 투여는 DPN에 대한 대체요법으로서, 대규모 임상시험에 가장 많이 사용되었다.2, 41-44)임상시험 결과를 종합해보면, 확실한 효 과가 나타나는 것으로 볼 수 있는 용량 용법은 α-lipoic acid 600 mg qd i.v 3weeks이고, 약물의 유효성 평가 항목에서는 neuropathy symptoms and change (NSC), neuropathy impairment score (NIS)에서만 의미 있는 결과가 도출된 것으로 사료된다.42-44)그러나, 임상시험기간 동안 placebo군과 약물 경 구투여군 각각의 NSC 변화값 및 NIS 변화값에서는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.42-44)따라서, α-lipoic acid가 체내 작용시 간이 짧음에도 불구하고 γ-glutamyl cysteine ligase (GCL)의 발 현을 유도한다는 내용45)이 인체에도 적용된다고 볼 수는 없다.
α-lipoic acid가 그 자체의 항산화효과와 더불어, 항산화효소의 발 현유도효과까지 있었다면, NCV나 vibration perception threshold같은 신경기능 지표도 유의하게 향상되어야 하는데, α- lipoic acid의 장기투여는 이러한 결과를 나타내지 못했다.44)한 편, α-lipoic acid처럼 대규모 임상시험을 통해 유효성 검증이 이루 어지지는 않았으나, DPN의 치료약물로서 주목 받았던 taurine도 임상시험에서는 치료효과가 경미하게 나타날 가능성이 있다.46-47)
Aldose reductase inhibitor는 DPN의 주요 병인을 polyol pathway의 활성화로 간주하여, 이를 억제하고자 개발된 약물이 다. 면역 세포화학적 실험을 수행한 결과, PNS에서는 aldose reductase가 주로 epineurial arteriole epithelium, perivascular sympathetic axon, Schwann cell, 그리고 satellite glial cell에 존재하는 것으로 보고되었다.12) 이러한 aldose reductase의 조직 분포는, 신체 환경의 변화에 민감한 PNS의 해부학적 문제 그리 고 고혈당에 의한 Schwann cell 손상 및 demyelination과 접점 을 형성한다고 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, aldose reductase inhibitor의 임상시험 결과는 동물실험에서 나타난 결과에 비해 그 유효성이 경미한 수준으로 보고되었다.3, 11-12)그 중 zenarestat 는 임상 2상에서 어느 정도 약효를 보여주었으나, 임상 3상에 이 르러서는 약물 투여군에서 신기능부전을 일으켜 임상시험이 중 단된 것으로 알려져 있다.2)
그 밖에도 acetyl-L-carnitine, benfotiamine, vitamin B12, vitamin B complex, vitamin E 등의 물질이 DPN에 대한 대체 요법으로서 임상시험을 거쳤다. 이 약물들은 증상을 경감시키는 효과나 신경전도속도를 향상시키는 효과가 있는 것으로 나타났
다.31, 41, 48-50)이들 중 vitamin E의 경우만 항산화제로서 기능한
다. Vitamin E 투여군에서는 팔에 분포하는 말초신경의 NCV만 향상되었고, 다리나 엉덩이에 분포하는 말초신경의 NCV에는 유 의한 변화를 주지 못했다. 또한, 이 임상시험 자체는 피실험자의
수가 많이 부족하다. Table 2에는 현재까지 DPN을 치료하기 위 해 임상시험을 거친 대체요법제가 정리되어 있다.
항산화제인 Amifostine의 당뇨병성 말초신경병증 치료제로의 repurposing
DPN에 대한 종래의 항산화요법들은 대부분 ‘체내에 이미 존 재하는 물질’을 치료약물로 사용하기 때문에, 이 약물들이 특정 조직으로 잘 분포되지 않거나, 분포 후 대사가 잘 되어 의도했던 치료효과를 나타내지 못했을 가능성이 있다. 따라서, amifostine 과 같이 임상적으로 유효성과 안전성이 입증된 ‘항산화물질’을 DPN 치료를 위해 사용해볼 가치가 있다.
인체 내에서 단시간에 많은 ROS (특히, hydroxyl radical)를 생성시킬 수 있는 유해자극으로 2가지를 꼽을 수 있다. 하나는 방사선이고, 다른 하나는 항암제이다. 암세포를 사멸시키기 위해 이러한 유해자극을 가하게 되면 ROS로부터 정상세포가 입는 손 상도 매우 커지기 때문에, 항암요법 실시 전에 투여하는 chemoprotectant가 개발되었다. chemoprotectant로 사용되는 약 물 중, 우수한 임상적 유효성이 입증된 것으로 amifostine이 있 다. 미국 FDA에서 1995년에 승인한 이 약물의 적응증은 다음과 같다. 진행성 난소암을 치료하기 위한 cisplatin 반복투여 시의 신 장 독성 경감, 두경부암(Head and neck cancer) 수술 후 방사선 요법을 받는 환자의 중등도 이상의 구강건조증 발생위험 경감이 다. 첫 번째 적응증에 대한 amifostine 910 mg/m2 i.v infusion qd 15 min 용법의 경우는, cisplatin의 반복투여에 의한 누적적 신장 손상뿐만 아니라 PNS 손상도 예방 또는 경감시켜주는 효 과가 있는 것으로 보고되었다.51-52) 두 번째 적응증에 대한 amifostine 200 mg/m2 i.v infusion qd 3 min 용법은 grade2 이
상의 급성 또는 만성 구강건조증 발생빈도를 상당히 감소시킨다 는 보고가 있다. 그리고 상기 적응증 외에, 폐암 수술 후 단독 방 사선 요법에 대해 amifostine 340 mg/m2 i.v infusion qd 용법은 식도염과 폐렴 발생빈도를 극적으로 감소시켰다는 보고도 있다.51) amifostine의 new drug approval (NDA) 서신에 의하면, 임상시험 시에 나타나는 약물 이상반응은 저혈압과 오심·구토인 것으로 보고되었다. amifostine의 정맥 주입 후 15분 정도에 저혈압이 발생하여 약 6 분정도 지속되는 것으로 나타났다. 오심·구토의 경우, 항암제 투여에 의해 발생할 수도 있기 때문에 amifostine 의 부작용인지는 추가로 연구해야 한다. 난소암 환자들을 대상 으로 한 임상시험에서는, cyclophosphamide-cisplatin 요법 1일 째에 대조군과 amifostine 투여군에서의 중증의 오심·구토 발생 비율은 각각 10%, 19%로 보고되었다. 이 약물은 혈중에서 말초 조직으로 빠르게 분포되는데, 일반 조직이 암 조직보다 흡수율이 50~100배 정도 더 좋은 것으로 나타났다.51-52) 910 mg/m2 i.v infusion qd 15 min 용법 시의 혈중 반감기는 2.7분으로 알려져 있 다. 기타 약동학적 내용에는, 분포용적이 7.4 L이며 amifostine 및 그 대사체가 신배설되는 분율은 약 6%인 것으로 보고되었다.51-52)
Amifostine은, 앞서 언급한 α-lipoic acid와 약동학적 특징에서 큰 차이가 나타날 가능성이 있다. 두 약물은 thiol group containing compound로서 radical scavanger의 역할45, 51)을 수행 한다는 공통점이 있다. 다만 amifostine의 혈중 반감기가 짧은 이 유는, 세포막에 존재하는 alkaline phosphatase의 작용 후에 조 직으로 빠르게 확산되거나, 혈액에서 약물 2분자가 disulfide bond 를 형성하기 때문인 것으로 추정된다.51) α-lipoic acid는 disulfide bond를 갖는 산화형으로 존재하다가 체내에서 환원될 수 있다.
산화형과 환원형이 antioxidant로 작용하는 것으로 알려져 있지
Table II − Alternative drug used in clinical trial for the treatment of diabetic neuropathy
Clinical trials Intervention drug Mechanism Results
ALADIN III α lipoic acid 600 mg qd i.v 3 weeks, followed by tid
p.o 6 months Antioxidant NIS reduction in the i.v treatment groups SYDNEY II α lipoic acid 600 mg or 1200 mg or 1800 mg qd p.o 5
weeks after 1 week placebo Antioxidant NIS reduction in the treatment groups NATHAN I α lipoic acid 600 mg qd p.o 4years Antioxidant No significant difference between the treatment group and the placebo group Tütüncü NB et al
(total subjects: 21) Vitamin E 900 mg/day 6 months Antioxidant Median motor nerve NCV increase Tibial motor nerve DL decrease Stracke H et al
(total subjects: 133) Benfotiamine 300 mg or 600 mg/day 6 weeks Supplement NSS reduction in the treatment groups Fonseca VA et al
(total subjects: 214) Metanx qd p.o 24 weeks Supplement NTSS-6 reduction in the treatment groups Sima AA et al Acetyl-L-carnitine 500 mg or 1000 mg/day p.o 52 weeks Supplement Pain reduction in the group with Acetyl-L-
carnitine 1000 mg/day NSS stands for neuropathy symptom score
NTSS-6; 6-item neuropathy total symptom score
Metanx: complex of methylfolate 3 mg, methylcobalamin 2 mg, pyridoxal phosphate 35 mg
만45), 환원형이 분자 내에 2개의 thiol group을 갖고 있으므로 실 질적인 항산화효과를 나타낼 것으로 보인다. 그러나, 세포로 흡 수된 α-lipoic acid는 산화·환원 형태를 가리지 않고 세포 외로 빠르게 배출될 뿐만 아니라, 세포 내에서 기능해야 할 분자는 주 로 β-oxidation 후 carbon skeleton으로 분해되며 thiol group은 메틸화된 형태로 존재하는 것으로 보고되었다.45) lipoic acid가 내 인적으로 합성된 후에 pyruvate dehydrogenase의 cofactor인 lipoamide로 변형 및 이용된다는 사실과 위의 보고로 미루어볼 때, lipoic acid라는 물질 자체는 생체 내 대사를 받기 쉬우므로, 의도한 치료효과가 제대로 나타나지 못할 것으로 사료된다.
Amifostine의 항산화제로서의 잠재력은, 이 약물에 대한 미국 FDA의 승인 이후에 실시된 in vitro 및 in vivo 연구를 통해서도 나타나는 것으로 보인다. human umbilical vein endothelial cell (HUVEC)을 amifostine 함유 배지에서 배양했을 때, 세포 증식 효과와 항 혈관신생 효과가 보고되었다.53)또한, C3H mouse에 amifostine을 복강주사 한 후 일정시간이 경과했을 때의 각 장기 별 항산화효소 함량을 측정한 연구 결과54)에서는, 이자와 소장, 그리고 비장에서 유의하게 항산화 효소함량이 증가한 것으로 보 인다. 다만, 세포증식 효과나 항 혈관신생 효과는 amifostine의 약동학적 성질을 고려하지 않은 in vitro 실험 조건에서 나타난 것이므로, 사람에게서는 이 효과들이 경미하거나 전혀 나타나지 않을 수 있다. 그러나, in vivo 연구를 통해 amifostine의 혈중 반 감기가 짧음에도 불구하고, 이 약물이 특정한 세포 내 신호전달 경로를 활성화시켜 유전자발현에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알 수 있었다.
결 론
DPN은 제2형 당뇨환자의 50% 이상에서 발생하는 합병증이다.
제1형 당뇨환자에서와는 달리, 엄격한 혈당조절을 통해서는 이 합 병증을 예방하거나 그 진행을 막기 어렵다. 현재, DPN을 치료하 기 위해 산화적 스트레스를 주요 병리기전으로 연구하고 있으며, 이를 기반으로 많은 항산화제가 임상적으로 사용되고 있다. 그러 나 이들 항산화제의 DPN 예방 및 치료 효과는 기대에 못 미치고 있다. Amifostine은 미국 FDA의 희귀의약품으로 등록되어 있고, 항암치료 시 발생할 수 있는 합병증 예방에 사용되고 있는 항산 화제이다. 임상적 안전성 및 항산화효과가 증명된 amifostine은 DPN의 예방 및 치료에 효과적일 수 있다고 사료된다.
감사의 말씀
This study was supported by grants funded by the Korean Government (NRF-2017R1A5A2015541 and NRF-2017M3A9B4
050336).
References
1) Feldman, E.L.: Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old problem. J. Clin. Invest. 111, 431 (2003).
2) Vincent, A.M., Russell, J.W., Low, P., Feldman, E.L.: Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocr. Rev.
25, 612 (2004).
3) Figueroa-Romero, C., Sadidi, M., Feldman, E.L.: Mechanisms of disease: the oxidative stress theory of diabetic neuropathy.
Rev. Endocr. Metab. Disord. 9, 301 (2008).
4) Pop-Busui, R., Boulton, A.J., Feldman, E.L., Bril, V., Freeman, R., Malik, R.A., Sosenko, J.M., Ziegler, D.: Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 40, 136 (2017).
5) Callaghan, B.C., Cheng, H.T., Stables, C.L., Smith, A.L., Feldman, E.L.: Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol. 11, 521 (2012).
6) Chun, S.W., Ko, K.S.: Summary of the Update to the Diabetic Neuropathy Management Guidebook J. Korean Diabetes 13, 115 (2012).
7) Tesfaye, S., Boulton, A.J., Dyck, P.J., Freeman, R., Horowitz, M., Kempler, P., Lauria, G., Malik, R.A., Spallone, V., Vinik, A., Bernardi, L., Valensi, P., Toronto Diabetic Neuropathy Expert, G.: Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 33, 2285 (2010).
8) Robertson, R.P., Harmon, J., Tran, P.O., Poitout, V.: Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes 53 Suppl 1, S119 (2004).
9) Kahn, B.B.: Type 2 diabetes: when insulin secretion fails to compensate for insulin resistance. Cell 92, 593 (1998).
10) Gross, J.L., de Azevedo, M.J., Silveiro, S.P., Canani, L.H., Caramori, M.L., Zelmanovitz, T.: Diabetic nephropathy:
diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 28, 164 (2005).
11) Tomlinson, D.R., Gardiner, N.J.: Glucose neurotoxicity. Nat.
Rev. Neurosci. 9, 36 (2008).
12) Goncalves, N.P., Vaegter, C.B., Andersen, H., Ostergaard, L., Calcutt, N.A., Jensen, T.S.: Schwann cell interactions with axons and microvessels in diabetic neuropathy. Nat. Rev.
Neurol. 13, 135 (2017).
13) Weyer, C., Bogardus, C., Mott, D.M., Pratley, R.E.: The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest.
104, 787 (1999).
14) Groop, L.C., Bonadonna, R.C., DelPrato, S., Ratheiser, K.,
Zyck, K., Ferrannini, E., DeFronzo, R.A.: Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Evidence for multiple sites of insulin resistance. J.
Clin. Invest. 84, 205 (1989).
15) Shulman, G.I.: Cellular mechanisms of insulin resistance. J.
Clin. Invest. 106, 171 (2000).
16) Cavaghan, M.K., Ehrmann, D.A., Polonsky, K.S.: Interactions between insulin resistance and insulin secretion in the development of glucose intolerance. J. Clin. Invest. 106, 329 (2000).
17) Goldberg, I.J.: Clinical review 124: Diabetic dyslipidemia:
causes and consequences. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 965 (2001).
18) Shoelson, S.E., Lee, J., Goldfine, A.B.: Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest. 116, 1793 (2006).
19) Writing Team for the Diabetes, C., Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes, I., Complications Research, G.:
Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 287, 2563 (2002).
20) Group, A.C., Patel, A., MacMahon, S., Chalmers, J., Neal, B., Billot, L., Woodward, M., Marre, M., Cooper, M., Glasziou, P., Grobbee, D., Hamet, P., Harrap, S., Heller, S., Liu, L., Mancia, G., Mogensen, C.E., Pan, C., Poulter, N., Rodgers, A., Williams, B., Bompoint, S., de Galan, B.E., Joshi, R., Travert, F.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 358, 2560 (2008).
21) Duckworth, W., Abraira, C., Moritz, T., Reda, D., Emanuele, N., Reaven, P.D., Zieve, F.J., Marks, J., Davis, S.N., Hayward, R., Warren, S.R., Goldman, S., McCarren, M., Vitek, M.E., Henderson, W.G., Huang, G.D., Investigators, V.: Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 360, 129 (2009).
22) Abbott, C.A., Vileikyte, L., Williamson, S., Carrington, A.L., Boulton, A.J.: Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration.
Diabetes Care 21, 1071 (1998).
23) Yagihashi, S., Mizukami, H., Sugimoto, K.: Mechanism of diabetic neuropathy: Where are we now and where to go? J.
Diabetes Investig. 2, 18 (2011).
24) Belanger, M., Allaman, I., Magistretti, P.J.: Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation.
Cell. Metab. 14, 724 (2011).
25) Schmidt, P.C., Ruchelli, G., Mackey, S.C., Carroll, I.R.:
Perioperative gabapentinoids: choice of agent, dose, timing, and effects on chronic postsurgical pain. Anesthesiology 119, 1215 (2013).
26) Tanabe, M., Takasu, K., Takeuchi, Y., Ono, H.: Pain relief by gabapentin and pregabalin via supraspinal mechanisms after
peripheral nerve injury. J. Neurosci. Res. 86, 3258 (2008).
27) Field, M.J., Cox, P.J., Stott, E., Melrose, H., Offord, J., Su, T.Z., Bramwell, S., Corradini, L., England, S., Winks, J., Kinloch, R.A., Hendrich, J., Dolphin, A.C., Webb, T., Williams, D.:
Identification of the alpha2-delta-1 subunit of voltage- dependent calcium channels as a molecular target for pain mediating the analgesic actions of pregabalin. Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A. 103, 17537 (2006).
28) Forbes, J.M., Coughlan, M.T., Cooper, M.E.: Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes. Diabetes 57, 1446 (2008).
29) Nishikawa, T., Edelstein, D., Du, X.L., Yamagishi, S., Matsumura, T., Kaneda, Y., Yorek, M.A., Beebe, D., Oates, P.J., Hammes, H.P., Giardino, I., Brownlee, M.: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 404, 787 (2000).
30) Vincent, A.M., McLean, L.L., Backus, C., Feldman, E.L.:
Short-term hyperglycemia produces oxidative damage and apoptosis in neurons. FASEB J. 19, 638 (2005).
31) Fonseca, V.A., Lavery, L.A., Thethi, T.K., Daoud, Y., DeSouza, C., Ovalle, F., Denham, D.S., Bottiglieri, T., Sheehan, P., Rosenstock, J.: Metanx in type 2 diabetes with peripheral neuropathy: a randomized trial. Am. J. Med. 126, 141 (2013).
32) Morris, R.L., Hollenbeck, P.J.: The regulation of bidirectional mitochondrial transport is coordinated with axonal outgrowth.
J. Cell Sci. 104 (Pt 3), 917 (1993).
33) Wu, L.L., Chiou, C.C., Chang, P.Y., Wu, J.T.: Urinary 8-OHdG:
a marker of oxidative stress to DNA and a risk factor for cancer, atherosclerosis and diabetics. Clin. Chim. Acta 339, 1 (2004).
34) Coward, R.J., Welsh, G.I., Yang, J., Tasman, C., Lennon, R., Koziell, A., Satchell, S., Holman, G.D., Kerjaschki, D., Tavare, J.M., Mathieson, P.W., Saleem, M.A.: The human glomerular podocyte is a novel target for insulin action. Diabetes 54, 3095 (2005).
35) Reuter, S., Gupta, S.C., Chaturvedi, M.M., Aggarwal, B.B.:
Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radic. Biol. Med. 49, 1603 (2010).
36) Uchida, K., Kanematsu, M., Sakai, K., Matsuda, T., Hattori, N., Mizuno, Y., Suzuki, D., Miyata, T., Noguchi, N., Niki, E., Osawa, T.: Protein-bound acrolein: potential markers for oxidative stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95, 4882 (1998).
37) Daimon, M., Sugiyama, K., Kameda, W., Saitoh, T., Oizumi, T., Hirata, A., Yamaguchi, H., Ohnuma, H., Igarashi, M., Kato, T.:
Increased urinary levels of pentosidine, pyrraline and acrolein adduct in type 2 diabetes. Endocr. J. 50, 61 (2003).
38) Medina-Navarro, R., Duran-Reyes, G., Diaz-Flores, M., Hicks, J.J., Kumate, J.: Glucose-stimulated acrolein production from unsaturated fatty acids. Hum. Exp. Toxicol. 23, 101 (2004).
39) Feroe, A.G., Attanasio, R., Scinicariello, F.: Acrolein metabolites, diabetes and insulin resistance. Environ. Res.
148, 1 (2016).
40) Monnier, L., Mas, E., Ginet, C., Michel, F., Villon, L., Cristol, J.P., Colette, C.: Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 295, 1681 (2006).
41) Head, K.A.: Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies. Altern. Med. Rev. 11, 294 (2006).
42) Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, K.J., Hasche, H., Lobisch, M., Schutte, K., Kerum, G., Malessa, R.: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha- Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 22, 1296 (1999).
43) Ziegler, D., Ametov, A., Barinov, A., Dyck, P.J., Gurieva, I., Low, P.A., Munzel, U., Yakhno, N., Raz, I., Novosadova, M., Maus, J., Samigullin, R.: Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial.
Diabetes Care 29, 2365 (2006).
44) Ziegler, D., Low, P.A., Litchy, W.J., Boulton, A.J., Vinik, A.I., Freeman, R., Samigullin, R., Tritschler, H., Munzel, U., Maus, J., Schutte, K., Dyck, P.J.: Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 34, 2054 (2011).
45) Shay, K.P., Moreau, R.F., Smith, E.J., Smith, A.R., Hagen, T.M.:
Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim. Biophys. Acta 1790, 1149 (2009).
46) Obrosova, I.G., Fathallah, L., Stevens, M.J.: Taurine counteracts oxidative stress and nerve growth factor deficit in early experimental diabetic neuropathy. Exp. Neurol. 172, 211
(2001).
47) Pop-Busui, R., Sullivan, K.A., Van Huysen, C., Bayer, L., Cao, X., Towns, R., Stevens, M.J.: Depletion of taurine in experimental diabetic neuropathy: implications for nerve metabolic, vascular, and functional deficits. Exp. Neurol. 168, 259 (2001).
48) Sima, A.A., Calvani, M., Mehra, M., Amato, A., Acetyl, L.C.S.G.:
Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy:
an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care 28, 89 (2005).
49) Stracke, H., Gaus, W., Achenbach, U., Federlin, K., Bretzel, R.G.: Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP):
results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 116, 600 (2008).
50) Tutuncu, N.B., Bayraktar, M., Varli, K.: Reversal of defective nerve conduction with vitamin E supplementation in type 2 diabetes: a preliminary study. Diabetes Care 21, 1915 (1998).
51) Culy, C.R., Spencer, C.M.: Amifostine: an update on its clinical status as a cytoprotectant in patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy and its potential therapeutic application in myelodysplastic syndrome. Drugs 61, 641 (2001).
52) Links, M., Lewis, C.: Chemoprotectants: a review of their clinical pharmacology and therapeutic efficacy. Drugs 57, 293 (1999).
53) Giannopoulou, E., Papadimitriou, E.: Amifostine has antiangiogenic properties in vitro by changing the redox status of human endothelial cells. Free Radic. Res. 37, 1191 (2003).
54) Grdina, D.J., Murley, J.S., Kataoka, Y., Baker, K.L., Kunnavakkam, R., Coleman, M.C., Spitz, D.R.: Amifostine induces antioxidant enzymatic activities in normal tissues and a transplantable tumor that can affect radiation response. Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 73, 886 (2009).
