제제균일성
“ (KP IX) 시험법 ” 및 의약품등의질량 용량 편차기준및시험방법 “ ( ) ” 실시방법요약
1. KP IX: 제제균일성 시험
가. 함량균일성 또는 질량편차 선택방법
허가증 기준및시험방법 에
“ “
질량편차 규정에
의약품등의질량 용
“ (
량 편차 기 준 및 시험) 방 법 식 약 청 고시( ) ” 를 따른다.
허가증
표지 의 기준및시험방법에
“ ” 약전XXX정
허가증
표지 의 기준및시험방법에
“ ” 별첨
“ ” 별첨 에
“ “ 약전XXX정
허가증
기준및시험방법 에
“ “
제제균일성 항목
KP “ ”
규정시
허가증 허가증
기준및시험방법 에
“ “ “기준및시험방법 에“
질량편차 항목
KP KP함량균일성 항목
질량편차 적용가능한 경우
모든 성분이 완전하게 녹아 균질하게 된 액을 개별 용기 또는 흡입용기에 넣은 제제 연질
(1) (
캡슐 포함한다.) USP <905> W1
다른 주성분 및 첨가제를 함유하지 않고 한 성분으로만 된 제제 중 산제 과립제 및 쓸 때
(2) ,
녹여 쓰는 주사제 등의 고형제제를 개별용기에 넣은 제제. USP <905> W2
모든 성분이 완전하게 녹은 액을 최종용기 내에서 동결 건조하여 쓸 때 녹여 쓰는 주사제 (3)
등의 고형제제로 제법이 라벨 또는 첨부문서에 기재되어 있는 제제 USP <905> W3 경질캡슐제 나정 또는 필름코팅정으로 주성분의 함량이 이상이고 동시에 제제 중 주
(4) , 25mg
성분의 비율이 질량비로서25%이상인 경우 해당성분 다만 주성분을 함유하지 않은 코팅, 층 공캡슐 등을 제외하고 계산하며 주성분이, 2개 이상일 때는 각각의 성분에 대하여 계 산한다. USP <905> W4
표1.함량균일성시험 및 질량편차시험의 각 제제에의 적용
제형 세부
사항 세세부사항 25mg이상
및25%이상
미만 25mg 또는25%미만
정제
나정 - MV CU
코팅정 필름코팅정 MV CU
그 외 제형 CU CU
캡슐제
경질 MV CU
연질 현탁제 유화제, ,겔제 CU CU
액제 MV MV
개별용기에 들어 있 는 제제 분포제제( , 동결건조제제 등)
단일조성 MV MV
혼합물
최종용기내에서 용액
을 동결건조한 제제 MV MV
그 외 제형 CU CU
개별용기에 들어 있는 제제 완전하게 녹은 액제 주( [ 11] MV MV
그 외 주[ 12] CU CU
주성분의 함량기준이 표시량에 대한 허용편차 를 벗어나는 제제 중 해당성분
(5) 10%
의약품 각조에 질량편차시험방법을 적용하는 제제 (6)
질량편차 함량균일성
질량 용량 편차( )
***
기준 및 방법은 의약품등의질량
“
용량 편차기준및 ( ) 시험방법 식약청( 고시)⇨ p4
아래 원칙에 따라
및 로
CU MV 분류한다.
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나. 판정치 적용하는 경우 : 1 회용 제제 (unit dose) 개념 및 주의사항
※
▶ 평균과 표준편차 (s) 를 이용한다 .
▶ ※ 총질량 나정 또는 필름코팅정 ( ), 내용량 경질캡슐제 연질캡슐제 정제와 경질캡슐제 ( , , 이외의 고형제제 액제 으로 시험한다 , ) .
1) 판정치 기준
AV(20)
판정치 기준값 함량균일성의 평균 질량편차에서는 함량
AV(Acceptance value): , M: , X: , (A), L1:
※
차 기준 각조 미규정시 차 기준 각조 미규정시 상수로 개시 개시
1 15%, L2:2 25%, k: 10 2.4, 30
개개함량의 표준편차 함량균일성 또는 함량추정치의 표준편차 질량편차
2.0, s: ( ) ( )
2) 판정치 계산
| |
주 ) 평균 (
X) 밒 표준편차 (s) 계산시 개
개함량의 표준편차 함량균일( 성) 또는 함량추정치의 표준편차 질량편차 를 사용( ) . Excel(R)에서 는stdev함수.xi는 개개 함량,wi는 개개 질량이며 개개 질량 및 평균질량을 이용한 함량 추정계산식은, 아래와 같다.
목표 함량 각조에 따로 규정할 때를 제외하고 로 한다
T: . T=100.0% .
※
구분 제형 비고 공식 측정
차 (1 )
판정 차 (1 )
측정 차
(2 ) 판정 차(2 )
CU ① 고형제제 -
AV=
|M-X|
+ ks
10 AV(10)≤ L1%
20 총 ( 30)
§ AV(30)≤L1% and
§ N(x1<75.0% or x1
>125.0%)<0
CU ② 액제 -
MV ③ 나정 또는 필름코팅정 총질량 MV ④ 경질캡슐제 내용 질 량( ) MV ⑤]연질캡슐제 내용 질 량( ) MV ⑥ 정제와 경질캡슐제 이
외의 고형제제 내용 질 량( )
MV ⑦ 액제 내용 질 량( )
n 1 2 … 9 10 평균 표준 편차
CU 함량(xi) x1 x1 … x9 x10 X s
MV
질량(wi) w1 w2 … w9 w10 W
함량추정(xi) x1=w1/WⅹA x2=w2/WⅹA … x9=w9/Wⅹ
A x10=w10/WⅹA X=A s
변수 정의 조건 M AV
M 기준값 98.5% ≤ X≤101.5% M=X AV = ks
일때 적용
T≤101.5 X < 98.5% 98.5 AV = 98.5 - X + ks X > 101.5% 101.5 AV = X - 101.5 + ks
M 기준값 98.5% ≤ X≤T M=X AV = ks
일때 적용
T>101.5 X < 98.5% 98.5 AV = 98.5 - X + ks X > 101.5% 101.5 AV = X - T + ks
함량추정치
평균질량
개개질량
× 함량
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다. 판정치 적용안 되는 경우 : 1 회용 제제 (unit dose) 질량편차 적용제제의 (5) 에 해당하는 경우
주성분의 함량기준이 표시량에 대한 허용편차 를 벗어나는 제제 중 해당성분
(5) 10%
평균과 개별간의 차이 즉 평균편차 - , (%) 를 이용한다 .
※
실험시 총질량과 내용량을 반드시 구분하면서 시험하여야 한다.
※
총질량평균편차
×
내용량평균편차
×
l n(10%<md% ≤ 25%) ≤ 2: 평균편차 10% 를 초과하고 25% 이하인 검체가 2 개 이하 이면 적합하다.
l n(d%<md% ≤ 2d%) ≤ 1, n(md%>2d%)<0: 평균편차가 d% 초과 2d% 이하인 것이 1 개 이하 , 2d 초과인 것이 없을 때 적합하다 .
구분 제형 검체량 시험 판정
UD 1 )과 립 제․ 산 제 ․
시럽제 분포( ) 20 1차 총질량 차 내용량 2
§ tmd(20)%≤10%⇨ 2nd
§ n(10% < md(20)%≤25%)≤2 and n(md(20)% > 25%) < 0
UD 2)정제 20 총질량
§ n(d% < md(20)%≤2d%)≤2 and n(md(20)% > 2d%) < 0
평균질량(g) 편차(d%)
m < 0.12 g 10
0.12≤m < 0.3 g 7.5
m≥0.3 g 5
UD 3)좌제 20 총질량 § md(20)%≤5% orn(5%<md(20)%≤7.5%)≤2
UD
주사제 4)
쓸 때 녹이거 (
나 현탁하는 주 사제)
10 내용량
n(d% < md(20)%≤2d%)≤1 and n(md(20)% > 2d%)< 0
평균질량(g) 편차(d%)
m < 0.015 g 15
0.015 g≤m < 0.12 g 10 0.12g≤m < 0.3 g 7.5
m≥0.3 g 7
UD 가)경질
캡슐제 20 1차 총질량
차 내용량 2
§ tmd(20)%≤10%⇨ 2nd
§ n(10%<md(20)%≤25%)≤2 and n(md(20)% > 25%)< 0 UD
나)연질 캡슐제
20 40
차 총질량 1
차 내용량 2
§ n(10% < md(20)%≤25%)≤2 and n(md(20)% > 25%)< 0;
3~6=n(10% < md(20)%≤25%)≤2⇨ 2nd
§ n(10% < md(20)%≤25%)≤6 and n(md(20)% > 25%) < 0 UD 6)트로키제 20 총질량 § md(20)%≤10% or
§ n(10% < md(20)%≤20%)≤2or n(md(20)% > 20)< 0
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2. 의약품등의질량 용량 편차기준및시험방법 제 ( ) ( 2007-61 ) 호 회용 제제 는 평균 과 개별간의 차이 즉 평균편차
1 (unit dose) (m) - , (md
※ % 를 여러 번 사용 ) ,
하는 제제 (multi dose) 는 표시량
(Labeled Amount)에 대한 평균 및 개개 질량 용량 백분 ( ) 율을 사용한다.
평균 표시량 평균편차
m: , LA: , md: (UD)
l m LA, n(≥ wi ≤90%LA) ≤1ea/30ea: 평균(m)은 표시량(Labeled Amount)이상이고 개개, (wi) 중 표시량의90%이하 인 것은30개중1개 이하이다.
구분 제형 검체량 기준 비고
150g/mL
이 하 제 품
MD
과립제 산제․ ․ 시럽 제 분 포( 제제 제외), 겔제, 로션 제 액제 연, , 고제, 유제, 점안제 크림, 제 및 현탁 제 등
LA ≤ 60g/mL
차 1
10 m≥LAand wi(10)≥90%LA 평균(m) 및 개개 (wi)의 표 시 량
백 (LA) 분 율 이 기준 2차
20
m≥LA and
n(wi(30)≤90%LA)≤1ea/30ea
60<LA 150g/mL
≤
차 1
10 m≥LAand wi(10)≥95%LA 차
2 20
m≥LAand
n(wi(30)≤95%LA)≤1ea/30ea
UD 액제 겔제 및 현탁제 등, 분포제제
( )⇨내용량 20
m≥LAand
n(10% < md(20)% ≤25%)≤2 and n(md(20)% > 25%) < 0
평균(m) 과 개개 의 평균 편 차 백
분 율
(md%) UD 환제 표시량이( 1.5g이상
인 환제) 20
n(d% < md(20)%≤2d%)≤2and n(md(20)%>2d%)<0
평균질량(mg) 편차(d%) 1.5≤m < 3.0 g 8 3.0≤m < 6.0 g 7 6.0≤m < 9.0 g 6
m 9 g≥ 5
UD 환제 분포제제( ) 10 n(10% < md(10)% ≤25%)≤2and n(md(10)% > 25%)<0
초과 제품
150g/mL (LA>150g/mL) 3 wi≥LA