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Academic year: 2021

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230 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009

DOI : 10.3947/ic.2009.41.4.230 NOTE

치료 경험이 없는 HIV 감염자에서의 항바이러스제 일차 내성 분석: 한국HIV/AIDS 코호트 연구

고려대학교 의과대학 내과학교실1, 인하대학교 의과대학 내과학교실2, 충북대학교 의과대학 내과학교실3, 이화여자대학교 의과대학 내과학교실4, 한림대학교 의과대학 내과학교실5

송준영1․ 이진수2․ 정혜원3․ 최희정4․ 이진서5․ 이재갑5․ 엄중식5․ 정희진1․ 정문현2․ 김우주1

Pr i ma r yAn t i - r e t r o v i r a lRe s i s t a n c ei nTr e a t me n t - n a i v eHI V- i n f e c t e dPa t i e n t s : A Ko r e a nHI V/ AI DSCo h o r tSt u d y

Joon Young Song, M.D.1, Jin Soo Lee, M.D.2, Hye Won Jung, M.D.3, Hee Jung Choi, M.D.4, Jin Seo Lee, M.D.5 Jacob Lee, M.D.5, Joong Shik Eom, M.D.5, Hee Jin Cheong, M.D.1, Moon Hyun Jung, M.D.2, and Woo Joo Kim, M.D.1

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine1, Korea University College of Medicine, Seoul, Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine2, Inha University College of Medicine, Incheon,

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine3, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine4, Ewha University College of Medicine, Seoul,

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine5, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea

Primary anti-retroviral resistance is considered one of the major problems of HIV treatment. Contrary to reports from western countries, prior Korean studies have reported a relatively low primary resistance rate (less than 5%).

Based on Korean HIV/AIDS cohort data, we estimated the primary resistance rate among treatment-na¨ıve HIV- infected patients. According to the results, the primary resistance rate was higher (8.8%) than reported previously in Korean studies. However, the major PI mutation was not found.

Key Words : HIV, Antiretroviral therapy, Drug resistance

1)

1997년 Highly active antiretroviral therapy (HAART) 가 도입된 이래로 HIV/AIDS 환자의 기회 감염이 현저히 줄 고, 생존 기간이 연장되어 왔다. 따라서, 18세 이상의 성인이 HIV 감염을 진단받는 경우에 적절한 치료를 받는다면 평균 적으로 20-35년의 여명이 기대된다고 보고한 바 있다(1).

최근까지도 지속적인AIDS 치료제 개발이 이어져 2008년까 지 대략 25종의 항바이러스제가 상용화되어 있지만, 미국과 유럽에서는 일차내성 HIV 감염률이 10-20%이상으로 꾸 준히 증가한다는 보고가 있어 왔다(2-4). 따라서, 2003년 도 International AIDS society-USA 합의지침이 발표된 이후부터는 초치료 이전에 항바이러스제 내성검사가 널리 시행되고 있지만, 일부 국가에서는 2005년을 전후로 일차

Submitted : 5 April, 2009, Accepted : 10 June 2009 Corresponding author : Woo Joo Kim, M.D.

Division of Infectious Dieases, Department of Internal Medicine, Guro Hospital, Korea University College of Medicine, Guro-dong-gil 97, Guro- gu, Seoul, 152-703, Korea

Tel : +82-2-2626-3051, Fax : +82-2-2626-1105, E-mail : wjkim@medimail.co.kr

내성률이 오히려 감소했다는 결과들이 최근에 발표 되고 있 다(5, 6). 국내의 경우에 HAART 치료력이 없는 HIV/AIDS 감염자에서 항바이러스제 내성은 최근까지 매우 낮게 보고 되어왔지만 기존의 치료환자에서의 내성뿐만 아니라 초치료 환자에서의 약제내성 변화에 대해서도 지속적인 관심이 요 구된다.

본 연구에서는 2006년 10월부터 2008년 8월 사이에 Korean HIV/AIDS HAART 코호트에 등록된 과거 치료력 이 없는 HIV 감염인을 대상으로 일차내성의 빈도 및 종류를 분석하였다. 유전형 내성(genotypic resistance)은 In- ternational AIDS society-USA의 2008년 3월 합의 지침 을 근거로 하여 한가지 이상의 내성관련 돌연변이가 존재할 때로 정의하였으며(7), Protease inhibitor (PI) 유전자 내 성은 주돌연변이만을 포함하였다. HIV유전형 내성 검사는 질병관리본부에 의뢰해 시행하였는데, 혈장으로부터 RNA 를 추출하고 RT-PCR과 nested PCR에 의해 약 1.3 kb의 HIV pol 유전자 부위를 증폭하여 단백질분해효소(pro-

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Primary Anti-retroviral Resistance in HIV-infected Patients Vol.41, No.4, 2009 231 Table1.ComparisonofAnti-retroviralResistanceamongTreatment-naı¨veHIV-infectedSubjects

ARTmutations DataofHAARTcohort Previousstudyby Bangetal(10).

Previousstudyby Kim etal(9). No.ofsubjects

Age,median(range)

CD4Tcellcount/mm3,mean±SD (range) LogRNAcopies/mL,mean±SD (range) Interval(months),mean±SD (range)

No.ofrecentdiagnosisofHIVinfectionwithinayear(%) No.ofresistantsubjects(%)

Toanyclass ToNRTIs ToNNRTIs ToPIs To≥2class NRTImutations

NNRTImutations PImutations

34 36(20-64) 237±155(33-638) 4.54±1.03(1.78-6.48)

13.9±18.5(1-72) 22(64.7)

3(8.8%) 1(2.9%) 3(8.8%)

- 1(2.9%) M184V(1) V118I§ (1) K103N (1) V179D (2)

-

81 36(17-69) 312(6-825) 4.46(1.69-6.08)

9 (17-69) -

2(2.5%) 1(1.2%) 1(1.2%)

- - M41L(1) V118I§ (6)

K103N (1) -

42 42*(21-63) 137(12-1257)

4.98 - 37(88)

2(4.8%) 2(4.8%)

0 - - V118I(2)

-

- Abbreviations:PI,Proteaseinhibitor;NRTI,Nucleosidereversetranscriptaseinhibitor;NNRTI,Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitor

*meanvalue

timeintervalbetweenHIVdiagnosisandresistancegenotyping

medianvalue

§notcountedinestimatingresistancerate

tease) 부위(codons 1-99)와 역전사분해효소(reverse transcriptase) 부위(codons 1-250)의 아미노산 염기서 열을 분석하였다(8). 이전에 항바이러스제 치료력이 없는 49명의 환자 중에서 HIV RNA 정량 검사 상 1,000 copies/

mL 이상인 43명에 대해서 항바이러스제 내성 유전자 검사 가 시행되었으며, 34명의 결과를 얻을 수 있었다. 환자들의 연령 중앙값은 36세(범위 20-64세)였으며, 1명을 제외한 33명(97.1%)이 남자였다. 분석 결과에 따르면, 전체 34명 환자 중 3명(8.8%)에서 한가지 이상의 내성관련 돌연변이 가 존재하였다(Table 1). 국내의 과거 치료경험이 없는 환 자에서 항바이러스제 내성에 관해서는 2007년 Kim 등의 보고에서는 4.8%로 보고한 바 있으며, 2008년 Bang 등의 연구에서는 2.5%로 낮게 나타났는데 이는 미국과 유럽에서 일차내성 HIV 감염 환자가 꾸준히 증가한다는 보고와 대조 적이었다(9, 10). 저자들이 언급하였듯이 HIV 감염 후 1년 이상 경과한 만성감염자가 많이 포함되어 낮게 평가되었을 가능성이 있으며, HIV 감염 1년 이내의 초기 급성기 감염자 를 대상으로 한 연구가 필요하겠다. 본 연구에서는 전체 분 석 대상자의 64.7%가 HIV 감염 진단 후 1년 이내의 환자 였으며, 진단 후 내성 검사 시행까지의 간격은 평균 13.9±

18.5일로 나타났다(Table 1). 하지만, 낮은 평균 CD4 T cell count (237±155/mm3)를 고려할 때, 연구에 포함된 상당수의 대상자가 만성 감염기의 환자로 생각되며, Oh 등

이 언급하였듯이 본 연구의 내성률은 실제보다 낮게 평가되 었을 가능성이 있다(11).

본 연구에서도 기존의 두 연구 결과와 같이 PI 주돌연변 이는 발견되지 않았다. Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor (NRTI) 돌연변이에 관해서는 본 HIV 코호트 연구에서는 M184V와 V118I가 한 명의 환자 에서 동시에 관찰되었으며, 2007년 Kim 등의 연구에서는 V118I만이 두 명의 환자에서 존재하였다(9). 2008년 Bang의 연구 결과에서는 M41L이 한 명의 환자에서 관찰된 것 이외에, V118I가 6명의 환자에서 확인되었으나 전체 내 성률에는 반영하지 않았다. V118I, E44D는 Thymidine analogue mutation (TAM)과 함께 있는 경우 내성의 정도 및 교차내성을 높인다고 알려져 있지만 2006년 IAS-USA 지침부터는 독립적인 중요성이 확실하지 않아 내성 돌연변 이에서 제외되었다(7, 10). Non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) 돌연변이의 경 우에 Kim 등의 연구에서는 발견되지 않았으며, Bang 등의 연구에서는 K103N 돌연변이가 한 명의 환자에서 관찰되었 다. 한편, 본 연구에서는3명의 환자에서 NNRTI 돌연변이가 발견되었는데(K103N 1명, V179D 2명), NNRTI에 대한 일차내성을 가진 환자를 NNRTI-based regimen으로 치 료하는 경우 치료실패 가능성을 고려해야 하며 이에 대한 관 심이 필요하겠다.

(3)

232 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.4, 2009 IAS-USA 합의지침에 따르면 지역사회에 전파된 HIV 약제 내성률이 5%를 초과하면 초치료 시작 전에 유전형 내 성검사를 실시할 것을 권장하고 있으며(12), 국내의 경우 는 아직까지 5% 전후의 일차내성이 있는 것으로 사료된다.

하지만, 내성바이러스의 선택적 전파로 일차내성이 점진적 으로 증가할 것인지, 반대로 효과적인 HAART 치료로 환 자들의 HIV RNA 역가가 낮게 조절되고, 내성유도가 적은 약제가 사용됨으로써 초치료 환자에서의 일차내성이 오히 려 감소할 것인지에 대해서 지속적인 모니터가 필요하겠다.

감사의 글

본 연구는 질병관리본부 만성감염질환코호트사업(4800- 4859-304)으로 지원되었음

References

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12) Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, Schooley RT, Thompson MA, Walmsley S, Cahn P, Fischl MA, Gatell JM, Hirsch MS, Jacobsen DM, Montaner JS, Richman DD, Yeni PG, Volberding PA; International AIDS Society-USA. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the Inter- national AIDS Society-USA panel. JAMA 300:555- 70, 2008

참조

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