Comparison of Survival Outcomes following Segmental Bile Duct Resection versus Pancreatoduodenectomy for Mid Bile Duct Cancer

중간부 담도암 환자에서 담도분절절제와 췌두십이지장절제에 따른 예후 비교

Comparison of Survival Outcomes following Segmental Bile Duct Resection versus Pancreatoduodenectomy for Mid Bile Duct Cancer

Methods: During the 4 years between 2003 and 2006, 55 patients underwent surgical resection for mBD cancer in our institution. Medical records were reviewed retrospectively. They were divided into two groups, a BDR group (n=24) and a PD group (n=31) according to the extent of resection.

Results: Median follow-up was 43 months. Overall 3- and 5-year survival rates were 56.0%

and 33.8%, respectively. The BDR group had lower tumor stages than the PD group (p=0.011).

R0 resection was achieved in 17 (70.8%) of the BDR group and 30 (96.8%) of the PD group.

Median survival periods were 43 and 34 months after R0 and R1 resections, respectively (p=0.715). Recurrence occurred in 41 patients after a mean period of 18 months. Three- and 5-year survival rates were 62.5% and 27.2% after BDR, respectively, and 51.5% and 34% after PD, respectively (p=0.715). No significant risk factors for shorter patient survival times was identified. Aggressive treatment of recurrence did not appear to prolong patient survival.

Conclusion: The extent of resection for mBD cancer did not affect the survival outcome when R0 resection was achieved. Considering the operative risk in patients with older ages or co-morbidities, PD should be considered only after obtainment of simultaneous tumor-free radial and proximal longitudinal resection margins.

서석인, 황 신, 이영주, 김기훈, 안철수, 문덕복, 하태용, 송기원, 정동환, 박광민, 황대욱, 이승규 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실

Seok-In Seo, M.D., Shin Hwang, M.D., Young-Joo Lee, M.D., Ki-Hun Kim, M.D., Chul-Soo Ahn, M.D., Deok-Bog Moon, M.D., Tae-Yong Ha, M.D., Gi-Won Song, M.D., Dong-Hwan Jung, M.D., Kwang-Min Park, M.D., Dae-Wook Hwang, M.D., Sung-Gyu Lee, M.D.

Department of Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine

책임저자 황 신

서울시 송파구 풍납2동 아산병원길 388-1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실

우편번호 138-736 Tel: 02-3010-3930 Fax: 02-474-9027

E-mail: [email protected]

Key Words : Bile duct cancer, Recurrence, Pancreatoduodenectomy, Segmental bile duct resection

중심단어 : 담도암, 재발, 췌두십이지장절제, 분절절제

Received: 2010. 8. 30 Accepted: 2010. 10. 1

서 론

간외담도는 간문부 주위부와 원위부로 대략적으로 구분할

수 있다. 원위부 담도는 췌장 외부와 췌장 내부로 다시 나눌 수 있는데, 이는 중간부와 췌장내 원위부 담도로 명명된다.

간외담도암의 근본적인 치료 원칙은 발생 부위에 따른 구분없 이 완전한 수술적 절제이다.^1-4 간외담도암은 발생 부위에 따

Table 1. AJCC cancer staging manual 7^th edition of distal bile duct cancer staging

Primary tumor (T) TX T0 Tis T1 T2 T3

T4

Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Carcinoma in situ

Tumor confined to the bile duct histologically

Tumor invades beyond the wall of the bile duct

Tumor invade the gallbladder, pancreas, duodenum orother adjacent organs without involvement of the celiac axis, or the superior mesenteric artery Tumor involves the celiac axis, or the superior mesenteric artery

Stage grouping Group staging

Tumor staging

Nodal staging

Metastasis staging Stage 0

Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1-3 T4 Any T

N0 N0 N0 N0 N1 Any N Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 라 치료 방법이 달라지는데, 근위부 담도암의 경우 담도절제

뿐만 아니라 간절제를 동반한 경우가 흔하고, 췌장내 원위부 담도암에서는 췌십이지장절제술을 시행하는 경우가 대부분이 다. 한편, 중간부 담도암은 국소적으로 국한된 경우에는 간외 담도 분절절제만을 시행할 수도 있고, 담관을 따라 종축 방향 으로 멀리까지 잘 퍼지는 간외담도암의 특성 때문에 간절제를 동반하거나 췌십이지장절제가 필요한 경우도 흔하다.^5,6 중간 부 담도암은 진행된 경우 다른 부위의 담도암에 비해 충분한 측면 절제연을 확보하기가 어렵기 때문에 재발률이 높다고 알 려져 있다.^7,8 그러한 수술후 재발을 방지하기 위해서 간외담 도암에 대한 고식적 또는 근치적 절제 후 시행하는 항암화학 요법 및 방사선요법의 효과는 아직 잘 규명되지 않은 상태이 다.^9-11 이 연구에서는 중간부 담도암의 임상적 특징을 알아보 고, 간외담도 분절절제와 췌십이지장절제에 따른 임상 경과를 비교하여 적절한 절제 범위에 대해 알아보았다.

방 법

서울아산병원 외과에서 2003년 1월부터 2006년 12월까지 중간부 담도암으로 담도분절절제술 또는 췌십이지장절제술을 시행받은 55명의 환자들을 연구 대상으로 선정하였다. 추적관 찰 종료일은 2010년 3월말로 정했고, 예후 분석을 위한 추적 기간은 39개월 이상이 되었다. 연구군 선정시 비절제적 수술 을 받은 경우(R2 절제 포함), 동반 간절제를 받은 경우, 수술 후 1개월 이내에 사망한 경우 및 재발없이 첫 3개월 이내에 추적 소실된 경우는 제외하였다. 이 후향적 연구는 서울아산 병원 임상연구위원회의 승인을 받은 후 시행하였다.

이 연구에서 중간부 담도암의 범위는 종양의 종축 중앙부가 담낭관 삽입부와 췌두 실질로 들어가는 부위 사이에 위치한 경우로 정하였다. 종양이 간문부 쪽으로 진행하여 동반 간절 제가 필요했던 경우와 췌장 쪽으로 심하게 진행되어 확대 담 도분절절제의 대상이 되지 못하는 경우는 제외하였다. 원칙적 으로 담도분절절제술 중 근위측 종축절제연이 종양음성이면 서 원위측 종축절제연이 종양양성으로 나온 경우에는 췌두십 이지장절제술로 전환하였다. 그러나 양측 종축절제연이 모두 종양양성이 나왔지만, 근위측으로 더 확대절제를 시행하기가 어려웠던 경우에는 비근치적 췌두십이지장절제술이 되는 것 을 피하기 위하여 확대 담도분절절제을 시행하였다.

후향적 의무기록 검토시 환자인자, 종양인자 및 치료연관인

자로 나누었다. 환자인자로는 나이, 성별, 수술전 CA19-9, 간 기능효소치, 총빌리루빈치를 선정하였고, 종양인자는 TNM stage (AJCC 제7판 분류, Table 1)에 따라 선정하였다. 치료연 관인자는 절제수술의 종류, R0/R1 절제, 수술 후 항암화학요 법 및 방사선요법 및 재발 병소의 위치를 선정하였다. 재발 일자는 영상진단상 재발 병소가 확인된 시기로 잡았다.

통계분석은 치료종류에 따라 2군으로 나누어 chi-square test, T-test 및 Mann-whitney U test를 사용하여 비교하였다.

생존분석은 Kaplan-Meyer법을 이용하였다.

p

결 과

총 55명의 환자 중 담도분절절제를 받은 환자는 24명이었

Table 2. Comparison of clinicopathological variables in 55 patients undergone surgical resection for mid bile duct cancer Segmental bile duct

resection group

Pancreatoduodenectomy

group p-value

Patient number Gender Male Female

Age (mean±SD) (yrs) Preoperative biochemistry CA19-9 (ng/ml) ≤37 ＞37

Aspartate aminotransferease (IU/L) Alanine aminotransferease (IU/L) Total bilirubin (mg/dl)

Type of resection R0 resection R1 resection T stage T1 T2 T3 N stage N0 N1 TNM stage 1A 1B 2A 2B Recurrence No Yes

Adjuvant chemo-radiation therapy No

Yes

24 15 (62.5%) 9 (37.5%)

66±9

15 (68.2%) 7 (31.8%)

33±12 43±22 1.6±0.8 17 (70.8%) 7 (31.8%) 6 (25%) 13 (54.2%) 5 (20.8%) 17 (70.8%) 7 (29.2%) 6 (25%) 8 (33.3%) 3 (12.5%) 7 (29.2%) 9 (37.5%) 15 (62.5%) 21 (87.3%) 3 (12.5%)

31 25 (72.7%) 6 (27.3%)

61±8

13 (43.3%) 17 (56.7%)

45±19 60±37 2.6±1.8 30 (96.8%)

1 (3.2%) 2 (6.5%) 15 (48.4%) 14 (45.2%) 17 (54.8%) 14 (45.2%) 2 (6.5%) 9 (29.0%) 6 (19.4%) 14 (45.2%) 5 (16.1%) 26 (83.9%) 25 (80.6%) 6 (19.4%)

0.081

0.063 0.046

0.013 0.083 0.022 0.009

0.011

0.109

0.017

0.051

0.234

고, 췌두십이지장절제를 받은 환자는 31명이었다. 전체 환자 에서 남자는 40명(72.7%)이고 여자는 15명(27.3%)이었다. 평 균 연령은 63±8세(45∼82)였다. 수술 후 평균 관찰기간은 38 개월(2∼86)이었고, 이 기간 중 41명에서 재발이 발견되었고, 평균 재발기간은 18개월이었다. 절제 범위에 따른 환자의 특 성은 Table 2에 요약하였다.

R0절제율은 췌두십이지장절제군(30명, 96.8%)에서 담도분 절절제군(17명, 70.8%)보다 유의하게 높았다(

p

양성이었고, 나머지 3명은 근위측 종적절제연 암종양성이었 다. 췌두십이지장절제군에서 R1절제가 된 1명은 근위측 종적 절제연 암종양성이었다. TNM stage의 비교시 담도분절절제 군에서 췌두십이지장절제군에 비해 낮은 병기의 환자가 더 많 았다(

p

p

Fig. 1. Overall survival curve of 55 patients undergone resection for mid bile duct cancer.

행 여부에는 빈도상 차이가 없었다(

p

전체 환자의 3년 및 5년 누적생존율은 각각 56.0% 및 33.8%이었다(Fig. 1). 중간부 담도암의 절제 후 단변량 누적 생존율 분석은 Table 3에 요약하였다. 단변량 분석상 유의한 예후인자가 발견되지 않아서 다변량 분석은 시행하지 못했다.

R0절제군과 R1절제군에서 정중생존기간은 각각 43개월과 34 개월로 나타났지만, 통계적 유의성은 보이지 않았다(

p

및 34.0%로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다(

p

3). TNM stage에 따른 생존율도 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(

p

및 41.7%, 임파절 전이(n=13)의 경우 각각 38.5% 및 30.8%, 간전이를 포함하는 타장기 전이(n=16)의 경우 각각 56.3% 및 27.3%이었고, 복막 파종(n=3)이 동반된 경우는 각각 66.7%

및 0%이었다(p=0.041) (Fig. 5). 초기 원발 전이병소는 대부 분 간 전이(n=15)이었고, 1예만이 폐 전이였다. 종양 재발이 진행시 임파절 전이가 18명에서 발견되어 재발환자의 40%를 차지하였다. 재발 후 적극적인 항암치료 여부는 예후에 유의 한 영향을 미치지 않았다(

p

고 찰

이 연구에서는 중간부 담도암에서 담도분절절제과 췌두십

이지장절제의 두 가지 수술 방법에 초점을 맞추어 예후를 분 석하였다. 그러나 실제적으로 이 두 가지 수술 방법은 서로 독립적인 것이 아니고, 담도분절절제 만으로는 원위측 종적 종양음성 절제연을 얻을 수 없는 경우에 췌두십이지장절제술 이 주로 시행되었다. 의무기록, 수술전 CT영상 및 담도조영소 견을 분석한 결과 적어도 췌두십이지장절제군 31명 중 8명에 서는 수술 전 담도분절절제를 계획했지만, 수술 중 육안소견 또는 냉동절편 검사상 종양 양성으로 나와 수술 범위가 췌두 십이지장절제로 확대되었다.

이 연구에서는 췌두십이지장절제군에서 T stage가 더 높게 나왔는데, 이는 AJCC 7판 기준으로 원위부 담도암에서 췌장 침범이 동반되면 T3에 해당되고, 반면 총수담관 중앙부에 국 한된 경우 담도 벽을 벗어나도 췌장실질 침윤 등이 없으면 T2 에 해당하기 때문으로 생각된다. 실제적으로 췌장실질 침윤 내지 췌장내 담도 침윤이 있거나 의심된 경우는 췌두십이지장 절제술의 대상이 되었다.

이 연구에서 중간부 담도암의 3년 및 5년 누적생존율이 각 각 56% 및 33.8%로 나왔는데, 이는 다른 연구에서와 비슷한 수준이다.^3,6-9,12 이 연구에서는 TNM stage에 따른 생존율의 차이가 다른 연구들과는 달리 통계적 유의성을 보이지 않았지 만, IA 병기에서는 다소 양호한 경과를 보였고, 이러한 양상은 다른 연구에서도 유사하였다.⁶ 병기별 생존율의 차이를 명확 히 보이기 위해서는 보다 많은 증례에 대한 장기적인 조사가 필요할 것으로 생각된다.

중간부 담도암의 수술시 측면절제연의 확보는 수술 범위를 정하는데 중요한 역할을 한다. 실제적으로 종양음성 측면절제 연을 얻지 못하는 경우에는 결국 임파절 전이 등의 재발이 아 주 흔하게 발생하기 때문에, 근치적 절제가 가능한 상황이 아 니라면 고령이나 주요질환 동반 등 확대수술 시의 위험 요소 를 가진 환자에서 수술합병증의 위험을 높일 수 있는 췌두십 이지장절제술을 선택하는 것은 흔히 선호되는 것은 아니다.

이 연구의 담도분절절제군에서 4명이 충분한 종양음성 측면 절제연을 확보하지 못하여 R1절제로 분류되었다. 반면 종적 종양음성 절제연 확보가 안된 환자는 담도분절절제군에서 3 명, 췌두십이지장절제 군에서 1명이었다. 중간부 담도암의 수 술시 근위측 종적절제연이 확보되지 않는 경우 추가적인 절제 연을 얻기 위하여 간절제를 고려해야 하는데, 중간부 담도암 이 간문부 분지부위 보다 더 근위측을 침윤하는 경우에는 종 양의 성장 양상이 superficial spreading type일 가능성이 많

Table 3. Univariate survival analysis of the patients undergone surgical resection for mid bile duct cancer

Characteristics Number

of patients

Median survival period (mos)

Survival rates

p-value

3-year 5-year

Overall Age (yrs) ≤65 ＞65 Sex Male Female CA19-9 (ng/ml) ≤37 ＞37

Preoperative total bilirubin (mg/dl) ≤2

＞2

Extent of resection Bile duct resection

Pylorus-preserving or standard pancreatoduodenectomy Surgical resection margin Tumor-negative Tumor-positive

Adjuvant chemo-radiation therapy No

Yes T stage T1 T2 T3 N stage N0 N1 TNM stage IA IB IIA IIB Recurrence No Yes

Recurrence site Local recurrence Lymph node Liver or other organ Peritoneal seeding

Active treatment after recurrence No

Yes

55 28 27 40 15 28 24 23 22 24 31

47 8 46 9 8 28 19 34 21 8 17 9 21 14 41 9 (16%) 13 (24%) 16 (29%) 3 (5%)

14 27

43 45 41 41 44 43 36 44 41 44 41

43 34 43 31 - 36 45 44 36 - 41 45 36 - 41 43 31 41 41 34 41

56.0%

56.7%

55.6%

54.8%

60.0%

60.7%

49.7%

57.5%

54.6%

62.5%

51.6%

57.4%

50.0%

58.7%

44.4%

75.0%

50.0%

57.9%

61.8%

46.8%

75.0%

52.9%

66.7%

46.8%

71.4%*

51.0%

55.6%

38.5%

56.3%

66.7%

50.0%

51.6%

33.8%

39.3%

26.8%

30.3%

33.3%

22.3%

30.6%

33.8%

25.5%

27.2%

34.0%

28.3%

50.0%

28.5%

44.4%

56.3%

29.2%

33.0%

33.0%

40.9%

56.3%

24.7%

33.3%

40.9%

61.2%*

24.1%

41.7%

30.8%

27.3%

0%

0%

28.2%

0.264

0.912

0.713

0.347

0.715

0.715

0.600

0.386

0.829

0.467

0.018

0.041

0.688

*Patient death including old age and medical causes other than tumor recurrence

Fig. 4. Comparison of overall survival curves according to the tumor stages (AJCC 7^th edition).

Fig. 3. Comparison of overall survival curves between segmen- tal bile duct resection (BDR) and pancreatoduodenectomy (PD) groups.

Fig. 5. Comparison of overall survival curves according to the initial recurrence site. No recurrence curve includes patient death cases which were unrelated to bile duct cancer recurrence.

Fig. 6. Comparison of overall survival curves whether to receive specific active treatment to recurrence or not.

Fig. 2. Comparison of overall survival curves between R0 resection and R1 resection groups.

고, 결국 미만성 담도암과 유사하기 때문에 일측 간절제를 하 더라도 종양음성 절제연을 얻기는 쉽지 않다. 따라서 근위측 종적절제연이 종양음성이 아니라면 결국 비근치적 절제가 될 가능성이 높기 때문에, 그에 따른 불량한 예후를 고려하면 원 위측 종적절제연이 종양양성이라고 하더라도 췌두십이지장절 제술을 시행하기는 쉽지 않다. 측면 절제연 종양양성인 경우 에도 근위측 종적절제연 종양양성과 마찬가지로 결국 비근치 적 절제가 되기 때문에 췌두십이지장절제술을 시행하는데 제 한이 있다. 따라서 췌두십이지장절제술은 측면 및 근위측 종 적 절제연이 모두 확보된 경우 원위측 종적절제연을 확보할 목적으로 시행되는 경우가 많다.

중간부 담도암 환자에서 고령이나 다른 동반 질병이 있어 췌두십이지장절제술에 따른 수술 위험이 높은 경우에는 원위 측 종적절제연을 확보할 목적으로 췌장내 담도를 깊이 파서 절제하는 확대 간외담도 분절절제술을 시도할 수도 있다.¹³ 이 경우 췌장실질로의 침윤이 없다는 가정하에 췌장두부 실질 내 로 2∼3 cm까지 파고 들어갈 수 있고 수술합병증의 빈도도 낮기 때문에 담도분절절제술과 췌두십이지장절제술이 가지는 각각의 단점들을 보완하게 된다.

이 연구에서는 R0절제와 R1절제군 간의 생존율상 유의한 차이가 없는 것으로 나왔는데, 이는 R0절제 여부가 유의한 예 후인자로 확인된 다른 연구들과 차이가 있다.^6,14 이 연구에서 는 환자 군의 수가 적고 R1절제 이후 75%에서 적극적인 항암 치료가 시행되었기 때문에 임상 경과가 다소 호전되었을 가능 성도 배제할 수는 없다.

재발이 확인된 환자 41명 중 방사선치료 및 항암화학요법 을 포함하는 적극적인 재발치료를 받은 환자는 29명(71%)이 었다. 그러나 재발 확인 후 시행된 적극적인 추가치료가 환자 의 생존기간 연장에 유의한 기여를 하지는 못한 것으로 나타 났다. 재발 후 진행시 국소 임파절 전이가 40%에서 발견되었 고, 시간이 경과함에 따라 더 높아지는 양상을 보였다. 이러한 소견은 재발 치료를 어렵게 하는 요인이 되고, 이러한 소견은 다른 연구에서와 유사하다.¹⁵

여러 연구에서 R0절제가 가장 중요한 예후인자 중 하나로 알려져 있다.^2,4,9,16 이 연구에서는 R0절제의 중요성이 통계적 으로 증명되지는 않았지만, R0절제가 된 경우 담도분절절제군 과 췌두십이지장절제군 간의 생존율은 차이가 없었다. 따라서 중간부 담도암에서 우선적으로 담도분절절제를 고려하고, 원 위측 절제연의 확보가 어려운 경우에는 췌두십이지장절제를 선택하는 것이 논리적인 수술 순서로 보인다.

결 론

이 연구에서는 중간부 담도암 환자에서 R0절제가 된다면 절제 범위가 예후에 유의한 영향을 주지는 않는 것으로 나타 났다. 따라서 수술합병증에 대한 위험이 높은 환자에 대해서 는 측면 및 근위측 종적절제연이 모두 종양음성이 될 수 있다 면 원위측 종적절제연 확보를 위하여 췌두십이지장절제를 시 행할 수 있지만, 한 부분이라도 종양음성이 아니라면 예후와 수술위험도를 고려하여 췌두십이지장절제술의 적용을 신중하

게 결정해야 할 것으로 생각된다.

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