Journal of Korean Spine Surg.
Vol. 6, No. 1, pp 27~33, 1999
Address reprint requests to Chang-Hoon Jeon, M.D.
Department of Orthopaedic Surgery, Ajou University School of Medicine San # 5 Wonchun-dong, Pàldal-ku, Suwon-city, Kyeonggi-do, 442-721, Korea Tel : 82-331-219-5222, Fax : 82-331-219-5229, E-mail : [email protected]
돌출 추간판 조직에서 신생혈관형성과 섬유모세포인자(bFGF)의 발현에 대한 연구
전창훈・김한겸*・강신영
아주대학교 의과대학 정형외과학교실, 고려대학교 의과대학 병리학교실*
– Abstract –
Angiogenesis and the Expression of bFGF in Protruded Disc Herniation
Chang-Hoon Jeon, M.D., Ph.D., Han Kyeom Kim, M.D., Ph.D.*, Shin Young Kang, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Department of Pathology, Korea University School of Medicine, Seoul, Korea*
There has been suggested to contain neovascularization reported mainly in the extruded and sequestrated disc herniations. This study is the observation of neovascularization of the blood vessels and cells in the protruded disc herniations.
The first objective is the observation of the angiogenesis and the bFGF expression in the protruded disc herniations. The second objective is to study the correlation between the age distribution, sex and bFGF expression in the protruded disc herniations.
Fourty-eight patients with protruded disc herniation underwent the posterior disectomy at the Ajou university Hospital from Jun. 1994 to Jun 1996. The mean period of postoperative follow-up was 24.5 months. We used the Hematoxylin-eosin stain to confirm the blood vessel formation and a fibroblast growth factor(bFGF) to observe the immunoexpression of the blood vessels and cells in the protruded disc herniation. For the control group, 12 disc specimens were obtained from patients who underwent the anterior interbody fusion for the lumbar burst fracture.
The results of staining for the blood vessels or cells were 32 cases in HE stain, and 26 with bFGF. Out of 48 cases, the bFGF expression revealed in 26 cases(54.2%). Neither the correlation between sex and bFGF expression nor age-dependency and bFGF expression was statistically significant(both: chi-square test: p>0.05). The twelve control disc tissues showed the there was no blood vessels in the disc tissues.
Key Words : Disc protrusion, Angiogenesis, Fibroblast Growth Factor
서 론
추간판 탈출증 환자의 추간판 조직에서 반흔조직 의 형성과 함께 혈관조직이 발견되므로써 탈출된 추 간판 조직내의 혈관조직의 형성과 역할에 대한 연구
가 진행되고 있다2 , 2 0 ). 탈출된 추간판 조직에서 관찰 되는 미세혈관의 근원은 아직 밝혀지지 않고 있으나, 추간판 조직이 경막외 공간에 노출되고 이물질로 인 식되어 자가면역 반응과 만성 염증 반응이 발생과 관련이 있다고도 한다4 ).
탈출된 추간판 조직에서 발견된 혈관에 대한 면역 학적 연구가 추간판 조직이 경막외 공간에 노출된
탈출 추간판( e x t r u s i o n )이나 격리된 추간판( s e q u e s t r a- t i o n )에서 이루어졌기에, 저자는 추간판 조직이 경막 외 공간에 노출되지 않은 돌출 추간판 조직( p r o t r u d- ed disc tissue)에서 신생혈관의 형성 및 섬유모세포 성장인자의 발현을 연구하고자 하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
1 9 9 4년 6월부터 1 9 9 6년 6월까지 돌출 추간판으로 수술한 4 8명의 환자를 연구대상으로 하였고 평균 추 시 기간은 2 4 . 5개월이었다. 연령 분포는 1 0 ~ 1 9세, 2 0 ~ 2 9세, 30~39세, 40~49세, 50~59세, 60~69세로 나누어 분류하였다. 48명의 환자의 돌출 추간판에 대 한 진단은 자기공명영상 검사를 실시하여 M c C u l l o c h
등1 4 )이 발표한 분류법을 따라 돌출 추간판으로 진단
후(Fig. 1), 수술시야에서 후종인대 및 섬유륜이 파열 되지 않은 상태가 확인된 경우에 돌출 추간판으로 확진하였다. 돌출 추간판 환자의 수술의 적응증은 1 ) 증상 발현후 3개월 이상의 보존적 치료후에도 증상 의 호전이 없거나, 2) 악화되는 신경학적 증상이 있 는 경우, 3) 환자가 견디어 낼 수 없는 심한 방사통 이 있는 경우, 4) 동통으로 활동에 심한 하지 장애를 초래하는 경우에 한하였다. 단, 산재사고나 교통사고 등으로 보상심리가 의심되는 경우는 연구대상에서 제외하였다.
2. 연구방법
1명의 정형외과 척추 전문의에 의해서 수술(부분
추궁판 제거술 및 추간판 제거술)이 시행되었다. 추 간판 조직의 적출은 추간판에 칼로 창을 낸 후 적출 하였으며, 추간판 조직은 수술시 첫번째로 얻은 조 직을 연구대상으로 하였다.
대조군으로는 요추부 방출성 골절로 전방추체유합 술을 시행받았던 환자에게서 적출한 1 2례의 추간판 조직을 대상으로 하였다. 각 조직은 조직학적 관찰을 하였다.
이 연구에서 돌출 추간판 조직에서 추간판내의 신 생혈관, 섬유모세포 성장인자(basic Fibroblast Growth F a c t o r )의 발현을 연구하였다. 또, 추간판 조직에서 발견된 혈관 형성의 연령별 및 성별의 차이를 비교 분석하였다.
3. 조직학적 관찰
추간판 조직은 H e m a t o x y l i n - e o s i n e염색법과 B a s i c Fibroblast Growth Factor항체( b G F )를 이용한 면역 조직화학 염색법을 이용하여 추간판 조직내의 혈관 형성을 관찰하였다. 염색방법은 다음과 같이 실시하 였다.
1) Hematoxylin-eosine 염색법
- 7 0℃로 냉동시킨 조직을 실온에서 서서히 녹힌 후 Bo in 용액에 3 0분에서 4 0분간 고정한 후 흐르는 물 에 고정액을 제거하고 Formalin 용액에 고정하였다.
저농도에서 고농도 알코올까지 이동하여 수분을 제 거하고 탈알코올 과정과 X y l e n e으로 투명과정을 거 친 후 연질 파라핀부터 경질 파라핀까지 항온기에 침투시켜 파라핀포매블럭을 만들었다. 박절기로 조직 을 얇게( 6±2㎛) 짜른 후, 각각의 조직은 4% neutral buffered solution으로 고정하였으며, 다시 파라핀으로
Fig. 2. Low magnification view of disc protrusion tissue show- ing blood vessels(H-E stain, ×1 0 0 ) .
Fig. 1. A contained disc protrusion in axial view.
고정하였다. 각각의 조직( 6±2㎛)을 H e m a - t o x y l i n - e o s i n e으로 염색하였다(Fig. 2).
2) 면역 조직화학염색
각각의 조직절편을 3 0분에서 6 0분간 5 6℃~ 6 0℃ 항 온기에서 가온시켜 조직을 슬라이드에 잘 부착시킨 후 6 0℃ 항온기에서 충분히 건조시켰다. 이 후 X y l e n e으로 1 0분간 3회에 걸쳐 탈파라핀시키고 증류 수로 세척하였다. 내재성 p e r o x i d a s e를 억제하고자 3% 과산화수소( H2O2)와 M e t h a n o l을 섞은 용액으로 1 0분에서 1 5분간 처리한 후 증류수로 3분간 세척하였 다. Phosphate buffered solution(PBS)으로 5분간 3회 에 걸쳐 반복 세척하였다. 비특이성 반응을 억제하고 자 정상 염소(Goat) 혈청으로 2 0분에서 3 0분간 처리 한 후 1차 항체로 실온에서 1시간에서 2시간정도 감 작시킨다. 이후 P B S로 5분간 3회에 걸쳐 세척하였다.
2차 항체로 2 0분에서 3 0분간 반응한 후 5분씩 3회에 걸쳐 P B S로 세척하였다. Labelled serum으로 2 0분간 처치 후 P B S로 세척하였다. AEC(3amino-9-Ethyl- Carbazone) 용액으로 처리한 후 다시 P B S로 세척하 였다. Hematoxylin과 eosine 염색법으로 대조 염색을 실시하였다.
Monoclonal mouse bFGF항체( C a b i o c h e m - N o v a -
biochem, Denmark)는 1 : 1 0 0의 농도로 염색하여 돌 출 추간판 조직내의 신생혈관의 형성에 대한 b F G F 의 발현을 관찰하였다.
4. Hematoxylin-eosine 염색과 면역 조직화학적 염색 판독
H e m a t o x y l i n - e o s i n e염색의 판독과 basic Fibroblast Growth Factor항체( b F G F )를 이용한 면역 조직화학 염색의 판독은 전체 조직에서 혈관형성이 관찰되고 면역염색상 갈색에서 적색으로 염색되는 것에 한해 양성으로 판독하였다(Fig. 3A). 면역 조직화학염색상 양성 반응을 보이는 세포도 양성으로 판독하였다 (Fig. 3B). bFGF를 이용하여 면역 조직화학염색한 조직은 3차례에 걸쳐 별도로 관찰하여 판독하여 결 과가 일치하는 경우에 한하여 양성으로 판독하였다.
5. 결과분석
돌출 추간판 환자의 추간판내의 신생혈관에 대한 연령 및 성별에 대해 bFGF 발현의 차이를 분석하였 다.
통계처리는 각 지표에 따라 Chi-square test를 사용
Fig. 3-A. Disc protrusion tissue stained which shows positive reaction for basic fibroblast factor (bFGF) in blood vessels(above, ×200).
Fig. 3-B. Disc protrusion tissue stained which shows positive reaction for basic fibroblast factor (bFGF) in acunar cells(below, ×400).
하여 p값이 0.05 이하인 경우를 통계학적으로 의미가 있다고 판정하였다.
결 과
1. 임상 및 예후결과
본 연구에서 돌출 추간판으로 수술치료를 받은 환 자의 성별은 남자 2 8명, 여자 2 0명이고, 연령의 분포 는 1 6세에서 6 5세였다. 연령별로는 1 0 ~ 1 9세 9명, 2 0 ~ 2 9세 1 1명, 30~39세 1 0명, 40~49세 8명, 50~59세 6명, 60~69세 4명이었으며, 20세에서 2 9세사이가 가 장 많았다.
2. 조직화학적 염색판독결과
추간판내의 혈관형성에 대한 H e m a t o x y l i n - e o s i n e염 색상 혈관형성은 3 2례( 6 6 . 7 % )에서 관찰되었으며, bFGF 면역 조직화학염색상 신생혈관의 형성에 대해 양성반응을 보인 혈관형성 및 세포는 2 6례( 5 4 . 2 % )에 서 관찰되었다(Table 1). bFGF 면역염색상 양성반응 을 보인 혈관형성은 1 6례(20.8%), 면역염색상 양성반 응을 보인 세포는 5례( 1 0 . 4 % )에서 관찰되었고, 5례에 서 혈관형성과 세포에서 모두 양성반응이 관찰되었 다(Table 2). 연령별에 따른 bFGF 면역 조직화학염 색상 1 0 - 1 9세에서 9례중 6례, 20-29세 1 1례중 5례, 30- 3 9세 1 0례중 5례, 40-49세 8례중 4례, 50-59세 6례중 4 례, 60-69세 4례중 2례에서 양성반응을 보인 혈관형성 및 세포가 관찰되었다(Table 3).
대조군 1 2례의 추간판에서는 H e m a t o x y l i n - e o s i n염색 과 bFGF 면역 조직화학 염색상 혈관형성은 관찰되 지 않았다.
Table 1. Results of Blood Vessel with Staining.
HE FGF + - Total
+ 26 6 32
- 0 16 16
Total 26 22 48
Table 2. bFGF Immunoreactivity of Blood Vessel and Cell.
Immunoreactivity bFGF Immunoreactivity Blood vessel (+) 16/48 cases (20.8%)
Cell (+) 15/48 cases (10.4%)
Blood vessel & Cell (+) 15/48 cases (10.4%)
Total 26/48 cases (54.2%)
Table 5. Results of bFGF Immunorreactivity in Sex.
bFGF Immunoreactivity
Sex + -
Men 14 13
Women 12 9
Total 26 22
Chi-Square Test : p > 0.05 Table 4. Correlation between bFGF Immunoreactivity and Age.
Age(Years) bFGF Immunoreactivity(+)
10 - 19 6
20 - 29 5
30 - 39 5
40 - 49 4
50 - 59 4
60 - 69 2
Total 26
Chi-Square Test : p > 0.05
Table 3. bFGF Immunoreactivity According to the Age Distribution.
Age(Years) Blood Vessel Cell Blood Vessel + Cell No/Total No
10 - 19 4 1 1 6/9
20 - 29 3 0 2 15/11
30 - 39 4 1 0 15/10
40 - 49 2 1 1 4/8
50 - 59 2 1 1 4/6
60 - 69 1 1 0 2/4
Total 16 5 5 26/48
3. bFGF의 면역조직화학적 검색
돌출 추간판 조직의 b F G F의 발현과 환자의 연령 과는 통계학적 의미가 없었다(chi-square test: p>0.05) (Table 4).
돌출 추간판 환자의 성별에 따른 추간판 조직내의 b F G F의 발현은 통계학적 의미가 없었다( c h i - s q u a r e test: p> 0.05)(Table 5).
고 찰
돌출된 추간판 조직의 구성은 섬유륜만 뚜렷한 경
우2 0 ), 수핵과 섬유륜이 섞여 있거나5 ), 섬유륜과 추체
종판이 섞인 경우9 ) 및 새롭게 형성된 섬유연골조직 (fibrocartilagenous tissue) 등1 3 )으로 구성되어 있다고 보고되고 있다. 수핵이 척수강내로 탈출된다며, 정상 적인 염증 반응을 통해 재생과정( r e g e n e r a t i o n )이 일 어날 수도 있으나7 ), 후종인대가 파열되고 탈출된 추 간판 조직이 척추강내로 노출이 되면 자가면역반응 과 단핵세포의 침윤이 일어나는 것으로 보고되고 있
다7 , 1 7 ). 탈출된 추간판에서 발견된 혈관의 조직학적
연구에서 W e i d n e r2 0 )는 탈출된 추간판 조직의 변연부 에서 신생 혈관이 약 5 0 %에서 관찰되었다고 발표하 였으며 조직학적으로 연축(fibrillation), 연골세포의 군집(chondrocyte cloning), 과립성 변화( g r a n u l a r change) 및 변연부 혈관형성(edge neovascularization) 이 관찰된다고 발표하였다. 특히 변연부 혈관형성은 내피세포의 증식, 모세혈관들이 섬유연골분절을 따라 서 발견되었고, 섬유륜에서의 혈관증식은 치밀하고, 혈관형성은 분절의 변연부를 따라서 존재하며 간헐 적으로 섬유조직의 얇은 띠로 연결되어 있다고 보고 하였다. 저자들의 연구에서도 H-E 염색상 6 6.7 %에서 혈관형성이 관찰되었으며, 혈관형성이 변연부를 따라 관찰되었다. Hirabayashi1 0 )는 부골화된 추간판 조직에 서 혈관형성이 관찰되었다고 보고하면서 추간판 조 직이 지방조직에 직접 노출되면 반흔 조직의 침윤이 일어나며 경막외 조직으로부터 모세혈관의 침투가 일어나, 이 조직이 흡수되고, 반흔 조직으로 변화된 다고 하였다. Yasuma 등2 1 )은 탈출 추간판 조직에서 혈관형성을 보고하면서 이런 미세혈관의 근원은 불 확실하다고 하였다. 그러나 추간판내에 미리 존재하 였던 혈관이 추간판과 함께 탈출되었거나, 또는 추간 판 탈출증이 일어난 이후에 새롭게 형성된 혈관일 수도 있다고 하였다. Doita 등4 )은 척추강내로 탈출된
추간판의 약 6 6.7 %에서 섬유연골 분절에서 혈관형성 과 함께 반흔조직의 내생( i n g r o w t h )이 탈출 추간판이 나 부골화된 추간판 조직에서 발견되었다고 보고하 고 있다. 그 기전으로 단핵세포의 침윤이 관여하는 것으로 알려진 신생혈관 형성은 염증세포와 단핵세 포가 분비하는 매개체 사이의 상호작용에 대한 2차 적인 반응이라고 설명하고 있다. Ito 등1 1 )은 부골화 된 추간판조직의 변연부에서 신생혈관 형성이 관찰 되었다고 보고하였다. 이런 혈관이 관찰된 조직에서 는 많은 포말세포(foamy cells), 거식세포 등이 있으 며 이런 현상은 부골화된 추간판에서 보이는 주된 과정은 아니며, 치유기(healing stage)에서 뚜렷히 보 이는 흡수과정의 하나라고 설명하고 있다. 이런 과정 중에 탈출된 추간판에 혈관형성이 발생하고, 탈출 추 간판이나 부골화된 추간판의 흡수와 관련이 있다고 보고되고 있으나 돌출된 추간판은 경막외에 존재하 고 있는 혈관계에 직접 노출되어 있지 않기 때문에
1 2 ) 돌출 추간판의 흡수에 대한 기전은 탈출된 추간
판과는 어떤 차이가 있는지 아직 보고된 것이 없다.
또 다른 연구에서는 섬유륜내의 손상된 조직에 대한 치유기전 중에 나타나는 혈관형성과 거식세포의 침 윤은 연령변화에 따른 변화일 수도 있다고 보고하고 있다3 ). 본 저자의 이번 연구에서 돌출 추간판 조직에 서 신생혈관이 발견되므로써 돌출된 조직내의 신생 혈관이 돌출 추간판 조직의 흡수에 관여할 수 있을 것으로 추정된다.
산성( a c i d i c )과 알칼리성(basic) 섬유모세포 성장인 자( F G F )는 모두 1차적 또는 2차적 간엽조직( m e s- e n c h y m e )에서 유래된 세포와 신경낭(neural crest)에 서 유래된 세포를 자극 활성화 시킨다1 ). 두 가지 F G F는 신생혈관의 형성을 촉진시킬 수 있으며, 이 두 가지 성장인자의 생리학적 작용은 재생, 성장 및 발전에 관여한다6 ). Rifkin과 M o s c a t e l l i1 6 )는 F G F의 생 화학적 기능에 대한 연구에서 생체내에서 성장을 야 기하며 plasminogen activity와 간질성 교원섬유( i n t e r- stitial collagen)를 유도하고 세포의 이동을 증가시키 는 능력이 있다고 하였다. 이들은 시험관내에 F G F를 주입시켜 신생혈관형성이나, 세포에서 섬유증식을 유 도하므로써, 신생혈관의 형성이나 창상치유시 F G F의 역할을 증명하였다. Thompson 등1 8 )은 추간판 조직에 서 F G F를 이용한 연구에서 F G F에 의해서 추간판의 수핵과 이행부에서 추간판의 치유가 될 수 있다고 하였다. 또 정상 추간판 조직과 추간판 조직세포 배 양에 F G F를 주입한 연구에서 세포성장 등이 섬유륜 부위에서 촉진시킨다고 보고하였다.
Tolonen 등1 9 )은 추간판 조직의 미세혈관에서 F G F
의 존재가 확인되므로써 추간판 조직의 손상으로 인 해 신생혈관이 활성화된 것으로 예상된다고 하였다.
F G F의 세포반응도 추간판의 세포외 기질내의 단백 질 분해작용(proteolytic activity)과도 관련이 있을 수 있으며, FGF가 세포외기질로 침투하는 모세혈관 내 피세포로 유도된다고 하면서 존재하고 있는 F G F의 양에 따라 발현 정도가 관계있다고 하였다8 ). Doita 등4 )은 탈출된 추간판 조직내의 퇴행성 변화로 생긴 섬유연골 분절에 있는 내피세포와 연골세포에서 b F G F가 발현되었다고 보고하였다. 따라서 탈출된 추 간판 조직에서 관찰된 신생혈관은 b F G F에 의해서 유도될 수도 있다고 하였다. 탈출된 추간판 조직이나 부골화된 추간판조직의 세포에서 돌출된 추간판의 세포보다 b F G F의 수준이 높다고 보고되었으며, 그 결과 이런 성장인자가 내피세포의 증식을 일으킨다 고 한다. 저자는 본 연구에서 추간판 조직이 경막외 공간에 노출되지 않은 돌출 추간판 조직에서 b F G F 를 이용한 면역염색으로 혈관형성을 관찰한 결과 5 4 . 2 %에서 혈관 형성을 관찰할 수 있었다. 또한 H - E 염색상 관찰된 모든 혈관이 b F G F를 이용한 조직 화 학 염색상 모두 양성은 아니었다. Tolonen 등1 9 )은 추 간판 탈출증시 추간판 조직에서 b F G F의 발현과 연 령과는 통계학적으로 관련이 없었다고 보고하고 있 다. 그러나 젊은 연령층의 환자에게서 추간판 세포와 관련된 FGF 면역반응이 더 나타난다고 하면서 이것 은 젊은 연령층의 환자에게서 더 강한 세포 반응 능 력과 관련이 있다고 하였다. 저자들의 연구에서는 F G F의 발현에 대한 연령별 및 성별 차이는 통계학 적으로 의미가 없었다.
결 론
추간판내의 혈관형성에 대한 연구에서는 돌출 추 간판 환자 4 8명을 대상으로 Hematoxylin- eosine염색 상 혈관형성은 3 2례( 6 6 . 7 % )에서 관찰되었으며, bFGF 면역염색상 신생혈관에 대해 양성반응을 보인 혈관 형성 및 세포는 2 6례( 5 4 . 2 % )에서 관찰되었다. 이상의 결과로 보아 돌출 추간판에서의 신생혈관은 경막외 공간에 노출되어 일어나는 자각면역반응과는 관계없 이 추간판내에서 섬유모 세포인자의 형성을 유도하 는 기전에 의해 신생혈관이 형성된다고 사료된다.
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연구계획 : 추간판 조직에서 신생혈관에 대한 연구는 탈출된 추간판과 부골화된 추간판에서 주로 이루어졌다. 이 연구는 돌출 추간판 조직에서 신생혈관을 관찰하고자 하였다.
연구목적: 돌출 추간판 조직에서 신생혈관과 섬유모세포인자의 발현을 관찰하고, 연령분포, 성별 및 섬유모세포인 자의 발현사이의 상관관계에 대하여 연구하고자 한다.
대상 및 방법 : 연구대상은 1 9 9 4년 6월에서 1 9 9 6년 6월까지 돌출 추간판으로 수술받은 환자에게서 채취한 추간판 조직을 대상으로 하였다. 조직 염색학적 관찰은 H-E 염색과 섬유모세포인자를 이용한 면역염색을 실시하였다. 요 추부 방출성 골절로 전방추체 유합술을 받은 환자에서 채취한 추간판 조직을 대조군으로 하였다.
결과: 혈관형성은 H-E 염색상 3례( 6 6 . 7 % )에서 관찰되었고, 섬유모세포인자 면역염색상 2 6례( 5 4 . 2 % )에서 관찰되었 다. H-E염색상 관찰된 모든 혈관이 섬유모세포인자를 이용한 염색 염색상 양성은 아니었다. 대조군의 추간판 조직 에서 혈관형성은 관찰되지 않았다. 성별, 연령분포와 섬유 모세포인자와의 상관관계는 통계학적 의미가 없었다.
결론 : 본 연구결과 경막외 공간에 노출되지 않은 돌출 추간판 조직에서 신생혈관이 발견되므로써 추간판내에서
섬유모세포인자의 형성을 유도하는 기전에 의해 신생혈관이 형성된다고 사료된다.
색인단어: 추간판 섬유모세포인자, 신생혈관 국 문 초 록
※ 통신저자 : 전 창 훈
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