밀란 기준 내의 간세포암 환자의 이식 전 비수술적 치료 유무 및 기간에 따른 이식 후 성적
Comparison of Long-term Outcome According to Preoperative Clinical Course in Patients Undergone Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma within Milan Criteria
Purpose: We wanted to evaluate the influence of preoperative non-surgical treatment and its duration for hepatocellular carcinoma (HCC) patients who underwent liver transplantation (LT).
Methods: We analyzed 75 patients with HCC who underwent living donor liver transplantation from January 1999 to December 2005. The median follow-up was 40.2 months. The patients were divided into the not treated group (26 patients) and non-surgically treated group (49 patients). We compared the overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) rates of the 24 not treated patients with that of the 33 treated patients within the Milan criteria. The treated group was divided to 39 short-term (＜3 years) treated patients and 10 long-term (≥3 years) treated patients by the preoperative treatment duration. The OS and DFS rates were analyzed.
Results: For 57 patients within the Milan criteria, the 1-, 3- and 5-year OS rates and the 1-, 3- and 5-year DFS rates were 80.0%, 68.5%, 64.8%, 82.0%, 77.2% and 75.1%, respectively.
There were no different characteristic between the not treated group and the treated group, except for the mean age and the Child-Turcotte-Pugh score. Compared to the treated group, the OS and DFS rates were slightly better in the not treated group (p=0.053). There were more patients who underwent transcatheter arterial chemoembolization only in the short-term treated group and there were more patients who had microvascular invasion in the long-term treated group. The OS and DFS rates showed no significant difference between the two groups.
Conclusion: It is possible that LT is a first treatment for HCC patients. If the patients’ response to preoperative treatment was good, then their prognosis may be same regardless of the treatment duration.
김지선, 이건욱, 신우영, 전영민, 김태훈, 이남준, 서경석
서울대학교 의과대학 외과학교실
Ji Sun Kim, M.D., Kuhn Uk Lee, M.D., Woo Young Shin, M.D., Young-Min Jeon, M.D., Tae-Hoon Kim, M.D., Nam-Joon Yi, M.D., Kyung-Suk Suh, M.D.
Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine
책임저자 이 건 욱
서울시 종로구 대학로 101번지 서울대학교 의과대학 외과학교실 우편번호 110-744
Tel: 02-2072-2312 Fax: 02-766-3975
E-mail: [email protected]
*본 논문은 2007년 제 59차 대한외과학회 추계학술대회에서 포스터 전시됨.
Key Words : Hepatocellular carcinoma, Liver transplantation, Neoadjuvant treatment 중심단어 : 간세포암, 간이식, 이식 전 비수술적 치료
Received: 2009. 9. 9 Accepted: 2009. 12. 9
서 론
간세포암은 전세계적으로 암 관련 사망률의 3위를 차지하 고 있으며1 우리나라에서의 사망률 역시 남성에서 19.7%로 2 위, 여성에서 11.1%로 4위, 전체적으로 16.6%로 2위를 기록 하고 있고 발생률 역시 전체 암의 10.9%로 4위, 남자에서는
3위이다. 간세포암의 치료방법으로는 수술적 절제, 간동맥화 학색전술, 경피적 에탄올 주입법, 고주파 열치료, 간이식 등이 있는데 그 중에서도 간이식은 종양 자체의 치료뿐만 아니라 기저 간질환의 근본적인 치료로 유일한 대책이라고 할 수 있 다. 간절제술과 비교해 보았을 때에도, 간내 전이와 간경화의 진행으로 이식을 받은 환자에 비해 상대적으로 무병생존율이 낮다는 보고도 있어 간이식을 간세포암에서 가장 먼저 고려하
Fig. 1. Patients grouping.
자는 주장도 있다.2
간이식은 1988년을 시작으로 2008년에는 뇌사자간이식 233건, 생체간이식 873건이 시행되는 등 꾸준히 늘어나고 있 다. 그러나 이식 대기자가 2009년 6월을 기준으로 2,894명에 이르는 것을 고려할 때 실제로는 뇌사자 공여장기의 부족으로 간이식의 대부분을 생체공여자에 의존하고 있는 실정이다.
국립장기이식관리센터의 2007년 통계에 따르면 간이식자 의 평균 대기시간은 생체간이식에서 73일, 뇌사자간이식자는 285일이었으며 이식대기자의 평균 대기시간은 939일로 보고 되었다. 현재까지는 Milan 기준과 University of California, San Francisco (UCSF) 기준을 근간으로 하여 간세포암 환자 중에서 간이식자를 선정하는 것이 보편화되어 있는데 위 통계 에서와 같이 대기시간이 길어지면서 간세포암은 진행하게 되 고 기존의 간이식 기준을 넘어서게 결국에는 이식을 받을 수 없게 되는 결과를 초래하기도 한다.1 따라서 많은 환자들이 간이식 대기 중 병기감소나 간세포암의 진행에 따른 탈락을 피하기 위해 수술적 혹은 비수술적 치료를 받는 경우가 많다.
이전의 논문들에서 연구자들은 대부분 간이식 전 비수술적 치 료에 대해서는 환자의 병기감소나 이식 대기 중 탈락을 막는 데 어느 정도 도움이 된다고 생각하지만 이식 전 간동맥화학 색전술이나 경피적 에탄올 주입법, 고주파 열치료 등이 환자 의 이식 후 예후에 미치는 영향에 대해서는 연구마다 다르게 보고하고 있으며3-6 치료기간이 길어지는 것이 예후에 어떤 영 향을 미치는지에 대해서도 역시 알려진 바가 없다.
본 연구에서는 이식 전 비수술적 치료여부가 간이식 후 성 적에 미치는 영향을 분석하고 비수술적 치료를 받은 환자에서 치료 기간에 따른 이식 후 성적을 비교하여 향후 이식 대기자 의 비수술적 치료의 시행방향에 대해 논의해 보고자 한다.
방 법
1999년 1월부터 2005년 12월까지 서울대병원에서 생체간 이식을 시행한 303명 중 간세포암을 동반한 환자는 27.4%인 83명으로 이 중 간이식 전 수술적 절제술을 시행받은 8명은 제외하고 나머지 75명에 대하여 의무기록을 후향적으로 분석 하였다. 환자군은 이식 후 병리학적으로 간세포암이 확진된 경우를 대상으로 하였다. 이 환자들 중 첫 치료로 이식을 받은 환자가 26명(34.7%), 간동맥화학색전술만 받은 환자가 35명 (46.7%), 간동맥화학색전술과 경피적 에탄올 주입법을 함께
받은 환자가 8명(10.7%), 간동맥화학색전술과 고주파 열치료 를 같이 받은 환자가 1명(1.3%), 경피적 에탄올 주입법만 받 은 환자가 4명(5.3%), 고주파 열치료만 받은 환자가 1명 (1.3%)으로 나타났다.
전체 환자의 평균 연령은 51세(2∼77세)였으며 남녀 비는 53명(70.7%) 대 22명(29.3%), 수술 후 1달 내 사망한 환자는 5명(6.7%)이었다. 첫 진단에서부터 간이식까지의 기간은 평 균 16.1개월(1∼86.9개월)이었고 평균 추적기간은 40.2개월 (0∼115.5개월)이었다.
우선 대상 환자들을 비치료군과 치료군으로 분류하였다.
비치료군은 간세포암에 대한 첫 치료로 간이식을 받은 환자군 으로, 치료군은 이식 전 수술적 절제를 제외한 치료를 받은 환자군으로 정의하였다. 비치료군 26명 중에서는 이식 전 검 사 중 발견된 환자가 17명이었고 이식 후 병리소견상 우연히 발견된 환자도 9명이 포함되어 있어 Milan 기준을 만족시키지 못한 환자 2명은 제외한 24명과 치료군에서 Milan 기준을 만 족시키는 환자 33명을 비교하였다.
다음으로, 치료군을 이식 전 치료기간에 따라 3년 미만의 기간 동안 치료를 받은 단기치료군과 3년 이상의 치료를 받은 장기치료군으로 나누어 전체생존율과 무병생존율을 비교함으 로써 이식 전 치료의 기간이 이식 후 예후에 미치는 영향을 분석하고자 하였다(Fig. 1). 치료여부와 기간에 따른 환자군 간의 특징에 대해서는 각 군의 연령, 성별, Model of End- stage Liver Disease (MELD) 점수, Child-Turcotte-Pugh (CTP) 점수, 간이식 전 AFP 수치, UCSF 기준에 따른 분류, 가장 큰 종양의 크기, 다발성, 분화도, 간내 전이 유무, 미세혈관 침습
Fig. 2. Overall survival rate of all patients.
Fig. 3. Disease-free survival rate of all patients.
Table 1. Patient characteristics Not treated
(n=24)
Treated
(n=33) p-value
Mean age 45.3±10.9 53.4±8.2 0.002
Sex 18：6 23：10 0.660
MELD score 20.7±5.3 18.2±7.5 0.177
CTP score 10.7±2.4 9.2±2.6 0.031
Class A 2 (8.3%) 5 (15.2%) 0.049 Class B 3 (12.5%) 12 (36.4%) Class C 19 (79.2%) 16 (48.5%) PreLT AFP (ng/mL) 125±315 346±1,683 0.539
≤400 21 (87.5%) 30 (90.9%) 0.679
＞400 3 (12.5%) 3 (9.1%)
Pathologic Milan 0.645
Within 22 (91.7%) 29 (87.9%)
Beyond 2 (8.3%) 4 (12.1%)
UCSF criteria 0.39
Within 24 (100%) 32 (87.9%)
Beyond 0 (0%) 1 (3.0%)
Maximal tumor 2.1±1.4 2.3±0.9 0.551
diameter (cm)
Multiplicity 7 (29.2%) 14 (42.4%) 0.306
Edmondson-Steiner grade 0.595
I and II 8 (36.4%) 11 (44.0%) III and IV 14 (63.6%) 14 (56.0%) Intrahepatic metastasis 1 (6.7%) 1 (11.1%) 0.703 Microvascular invasion 3 (12.5%) 3 (9.1%) 0.679
Recurrence 1 (4.2%) 6 (18.2%) 0.111
Data in each variables of MELD score, CTP score, PreLT AFP, and maximal tumor diameter showed mean value. MELD=
Model of End-stage Liver Disease; CTP=Child-Turcotte-Pugh, PreLT=Pre-Liver Transplantation; AFP=alpha-fetoprotein; UCSF
=University of California, San Francisco 여부 및 재발률에 대해 분석하였다.
환자군의 특징은 평균치 분석을 이용하였고, 양 군 간의 특 성 비교에 있어 연속 변수는 Student’s t test를 시행하여 비교 하였으며, 단일 변수는 X2 test로 비교하였다. 생존율 분석은 Kaplan-meier 생존 분석을 이용하였고, 환자군 간의 생존율 차이는 Log-rank 법으로 평가하였다. 통계분석은 SPSS ver- sion 17.0 (SPSS Inc. and Microsoft Corp., Chicago, IL)을 사용하였고 통계적 유의수준은
p
값이 0.05 미만으로 설정하 였다.결 과
1999년 1월부터 2005년 12월 사이에 생체간이식을 시행받 은 환자들 중 Milan 기준을 만족시키는 환자들은 모두 57명으 로, 1년, 3년, 5년 전체생존율은 각각 80%, 68.5%, 64.8%였으 며 1년, 3년, 5년 무병생존율은 각각 82%, 77.2%, 75.1%였다 (Fig. 2, 3). 비치료군의 평균연령은 45.3±10.9세였고, 치료군 의 평균연령은 53.4±8.2세로 차이가 있었고(
p
=0.002) CTP 점수는 비치료군에서 10.7±2.4점이었던 반면 치료군에서는 9.2±2.6점으로 유의한 차이를 보였으나(p
=0.031) 나머지 독Fig. 4. Overall survival outcome between the not treated group and the treated group.
Fig. 5. Disease-free survival outcome between the not treated and the treated groups.
Table 2. Comparison according to duration of treatment Short-term
(n=39)
Long-term
(n=10) p-value
Mean age 53.3±8.0 53.9±8.1 0.836
Sex 27：12 7：4 0.725
MELD score 17.9±6.6 17.6±8.0 0.912
CTP score 9.4±2.5 8.8±2.5 0.497
Class A 5 (12.8%) 2 (20.0%) 0.532 Class B 15 (38.5%) 4 (40.0%) Class C 19 (48.7%) 4 (40.0%) PreLT AFP (ng/mL) 1,354±4,184 767±1,672 0.668
≤400 32 (82.1%) 8 (80.0%) 0.881
＞400 7 (17.9%) 2 (20.0%)
PreLT treatment
PEIT only 2 (5.1%) 2 (20.0%) 0.013 PEIT＋TACE 5 (12.8%) 3 (27.3%) RITA only 0 (0%) 1 (10.0%) RITA＋TACE 1 (2.6%) 0 (0%) TACE only 31 (79.5%) 4 (40.0%)
TACE number 2.3±2.3 4.2±2.2 0.066
Maximal tumor 3.3±3.8 3.3±2.1 0.991
diameter (cm)
Multiplicity 19 (48.7%) 5 (50.0%) 0.942
PreLT Milan 0.579
Within 27 (69.2%) 6 (60.0%)
Beyond 12 (30.8%) 4 (40.0%)
Pathologic Milan 0.693
Within 26 (66.7%) 6 (60.0%)
Beyond 13 (33.3%) 4 (40.0%)
UCSF criteria 0.399
Within 32 (82.1%) 7 (63.6%)
Beyond 7 (17.9%) 3 (36.4%)
Edmondson-Steiner grade 0.543
I and II 12 (36.4%) 2 (25.0%) III and IV 21 (63.6%) 6 (75.0%) Intrahepatic metastasis 2 (16.7%) 1 (16.7%) 1.000 Microvascular invasion 5 (12.8%) 4 (40%) 0.048 Recurrence 9 (23.1%) 3 (30.0%) 0.650 Data in each variables of MELD score, CTP score, PreLT AFP, TACE number, and maximal tumor diameter showed mean value. MELD=Model of End-stage Liver Disease; CTP=Child- Turcotte-Pugh; PreLT=Pre-Liver Transplantation; AFP=alpha- fetoprotein; PEIT=Percutaneous enthanol injection therapy;
TACE=Transcatheter arterial chemoembolization; RITA=Radio- frequency induced tumor ablation; UCSF=University of Cali- fornia, San Francisco
립변수에 따른 두 군 간의 차이는 없었다(Table 1).
비치료군과 치료군의 1년, 3년, 5년 생존율을 비교했을 때 비치료군은 각각 91.7%, 82.9%, 77.8%였으며 치료군에서는 각각 72.7%, 62.5%, 58.1%로 치료군에서 조금 낮은 듯하였으 나 통계적 유의성은 없었다(
p
=0.053)(Fig. 4). 무병생존율 역 시 비치료군에서는 1년, 3년, 5년 모두 95.5%였으며 치료군에 서는 88.5%, 79.8%, 72.6%로 비치료군에서 더 높았으나 통계 적으로 유의성은 없었다(p
=0.053)(Fig. 5).치료군을 3년 미만의 기간 동안 치료받은 단기치료군과 3 년 이상 치료받은 장기치료군으로 나누었을 때, 단기치료군에 서 간이식 전 간동맥화학색전술만 받았던 환자가 많았고 (
p
=0.013) 장기치료군에서 미세혈관 침습소견을 보이는 환자Fig. 6. Overall survival outcome according to duration of treatment.
Fig. 7. Disease-free survival outcome according to duration of treatment.
가 더 많았던 것(
p
=0.048) 외에 양 군 간의 환자 구성에는 차 이가 없었다(Table 2).단기치료군의 1년, 3년 생존율은 각각 71.8%, 58.5%였으 며, 장기치료군에서의 1년, 3년 생존율은 각각 80%, 66.7%로 유의한 차이를 보이지 않았고(
p
=0.0531) 1년, 3년 무병생존율 역시 단기치료군에서는 각각 75.9%, 69.2%, 장기치료군에서 는 각각 77.8%, 66.7%로 통계적 유의성은 없었다(p
=0.97) (Fig. 6, 7).고 찰
간이식은 모든 간세포암과 전구 병변은 물론 병든 간을 모 두 제거할 수 있고 이식 후 간기능의 정상화로 정상적인 생활 을 할 수 있다는 장점을 가지고 있다.7 또한 우리나라에서 흔 한 B형 간염의 경우 약 90%에서 B형 간염의 소실을 유지할 수 있어8 간세포암에서 근본적인 치료로 자리매김하고 있으며 현재까지 이식 가능한 환자의 선정은 Milan 기준이나 UCSF 기준을 근간으로 하고 있다.
우리나라에서 간세포암에 대해 이식 건수가 점차 늘어나고 있긴 하지만 대부분 생체공여자에게 의존하고 있으며, 적절한 생체공여자를 구할 수 있는 확률은 15∼25%에 불과한 실정이 다.7 뇌사공여자의 수도 이식대기자 수에 비해 상대적으로 훨 씬 부족하여 많은 환자들이 장기간 대기 중 암의 진행으로 이 식을 받지 못하거나 원정이식을 선택하는 환자들이 늘어나고 있다. Yao 등9은 이식까지 대기기간이 6개월, 12개월, 24개월 로 늘어날 때마다 각각 7.3%, 25.3%, 43.6%의 이식 탈락률
(drop-out rate)을 보고한 바 있다. 이에 따라 대기 중 병기를 낮추는 목적으로, 혹은 이식 탈락을 방지하기 위해 이식 전 치료를 받는 경우가 많다.
이식 전 비수술적 치료에는 간동맥화학색전술, 경피적 에탄 올 주입법, 고주파 열치료 등을 고려해 볼 수 있다. 그러나 이러한 치료들이 이식 후 환자의 예후에 미치는 영향에 대해 서는 아직 논란이 많다. 몇몇 연구에서는 이식 전 비수술적 치료를 통해 병기를 감소시켜 이식을 가능하게 하고 병의 진 행을 막는 데 도움이 되었으며 이식 후 생존율 역시 높았다고 보고하였다.10-14 다만, Aloia 등15은 이식 전 첫 번째 간동맥화 학색전술을 4개월에서 9개월 사이에 시행하는 것이 이식 대기 중 탈락을 막는 데 유의한 결과를 가져왔다고 하였으며 Heckman 등16은 이식 전 치료가 병기는 감소시키지만 전체생 존율에 영향을 미치지는 않았다고 하였으나 다른 연구들에서 는 반대로 이식 전 치료가 탈락률을 감소시키지 못하며 이식 후 재발률이나 생존율을 향상시키지는 못하면서17,18 치료 횟 수 증가 시, 오히려 재발의 위험이 높아질 수 있다고 하였다.19 간이식 후 재발은 사망의 주요원인으로서, 재발률은 연구자 마다 6.4∼18.3% 정도로 보고하고 있다.20 본 연구의 이식 전 비수술적 치료 여부에 따른 비교에서 5년 무병생존율은 비치 료군에서 95.5%, 치료군에서 72.6%로 통계학적인 유의성은 없었으나 비치료군에서 더 좋은 성적을 보였다. 이러한 생존 율의 차이는 치료군의 평균 연령이 높았던 점도 작용을 하지 만, 전체적인 차이는 간세포암의 재발에 의한 것으로 생각된 다. 본 연구에서의 통계학적 경계성 유의수준에 대하여 앞으 로 좀 더 많은 증례를 토대로 분석한다면 의미 있는 차이를
보일 수 있을 것으로 생각한다.
재발에 관계된 인자들에는 종양의 크기, 혈관 침습 여부, 간내 전이, 분화도, AFP 수치 등을 들 수 있고 특히 혈관 침습 은 재발에 독립적인 위험인자로 알려져 있다.21,22 간이식을 통 해 간내 간암세포를 모두 제거할 수 있으므로, 이식 후 간세포 암의 재발은 이식 전 또는 이식 중에 이미 육안상 확인할 수 없는 원격전이가 있었다는 것을 의미한다. 본 연구에서 치료 군의 치료 기간에 따른 비교 시 장기치료군에서 미세혈관 침 습이 유의하게 많았는데 이는 치료 기간이 길어질수록 미세혈 관 침습의 기회가 많아질 수 있으며, 앞서 비치료군과 치료군 과의 비교에서 이식 당시 간세포암의 미세혈관 침습이 관찰되 지 않았더라도, 치료 기간 중 미세혈관 침습을 통한 간암세포 의 원격장기 전이의 가능성을 시사한다고 할 수 있다.
간세포암의 흔한 전이부위는 알려져 있는 바와 같이 폐, 림 프절, 뼈 등으로, 본 연구에서도 이식 후 간 외에 이러한 타 장기에서의 재발이 관찰되었으며 이 역시 이식 전 간외 전이 를 시사하는 소견이라 할 수 있겠다. 치료기간이 길어질수록 미세혈관을 침범할 확률이 높아지면서 원격전이가 발생할 가 능성도 높아지기 때문에 증례 수가 늘면 치료기간에 따른 생 존율의 차이가 발생할 수 있음을 기대할 수 있고 따라서 조기 간세포암의 첫 치료로 이식을 시행하는 것이 환자의 예후에 도움이 될 수도 있음을 시사한다.
3년을 기준으로 한 치료기간에 따른 이식 후 전체생존율과 무병생존율의 비교에서, 이식 후 재발의 중요한 예후 인자인 미세혈관 침습률이 장기치료군에서 유의하게 높았음에도 불 구하고 양 군 간 Milan 기준을 만족하는 비율은 유사하였으 며, 치료기간에 따른 이식 후 무병생존율은 유의한 차이가 없 었다. 즉, 이식 전 오랜 기간 비수술적 치료를 받았다 하더라 도, 치료에 대한 반응이 좋았다면 치료기간에 관계없이 비슷 한 예후를 기대할 수 있다고 하겠다. 본 연구에서 이식 전 치 료기간 중 Milan 기준을 만족하지 못하였으나 비수술적 치료 를 통해 Milan 기준에 적합하게 된 예가 2예 있었지만 환자수 가 적어서 이식 전 비수술적 치료를 통한 병기 감소의 효과를 알아볼 수는 없었다. 다만, 치료기간이 길어질수록 이식 전 원격전이의 기회가 많아질 수 있음을 고려할 때, 증례 수 및 추적기간이 더 축적된다면 향후 추가적인 연구가 가능할 것이 다.
결 론
Milan 기준을 만족시키는 간세포암 환자에서 간이식을 초 기 치료로 받은 환자에서 이식 전 비수술적 치료를 받은 환자 에 비해 좀 더 좋은 성적을 보였다. 그리고 Milan 기준 합당여 부와 관계없이, 치료군 내에서 3년 미만의 단기치료 환자들과 3년 이상의 장기치료 환자들 사이의 전체생존율과 무병생존 율 역시 유의한 차이는 없었으나 장기치료군에서 미세혈관 침 습률이 높았던 점을 고려할 때, 좀 더 많은 증례 수를 통한 추가 연구를 바탕으로 간세포암 환자에서 간이식을 좀 더 이 른 시기에 고려하는 것이 전체적인 예후에 도움이 될 것으로 생각한다.
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