제대군인과 고엽제 2012년 개정판 요약

제대군인과 고엽제 2012년 개정판 요약

1962년에서 1971년 사이에 미군은 적군을 은폐시켜줄 수 있는 두터운 숲을 제거하고, 적이 식량으로 사용하는 작물을 파괴하며, 미군 기지와 외부의 화력 지원 기지를 두르고 있 는 키가 큰 풀과 덤불을 제거하기 위해, 베트남 전역에 제초제를 살포하였다. 살포된 제초 제는 주로 2,4-디클로로페녹시아세트산 (dichloroph- enoxy acetic acid/2,4-D), 2, 4, 5- 트라 이클로로페녹시아세트산 (trichlorophenoxy- acetic acid/2,4,5-T), 피클로람(picloram), 그리고 카코딜산(cacodylic acid)의 혼합물이었다. 이러한 혼합 제초제의 명칭은 저장 용기에 칠해 진 식별 띠의 색깔에 따라 정해졌다. 가장 많이 사용된 화학 혼합물은 에이전트 오렌지 (Agent Orange/ 2,4-D와 2,4,5-T를 50:50으로 혼합한 제초제)였다. 살포 당시에 다이옥신 (dioxin)의 가장 유독성이 강한 형태인 2,3,7,8-사염화다이옥신(tetrachlorodibenzo-p-dioxin/

TCDD)는 2,4,5-T 제조 과정에서 의도하지 않게 발생하는 오염물질로써 에이전트 오렌지와 몇 가지 다른 베트남에 살포된 제초제 내에 함유되어 있었다. 에이전트 오렌지가 TCDD나 다이옥신과 동의어가 아님을 명심해야 한다.

귀향한 베트남 참전군인들로부터 본인과 자녀들의 건강과 관련된 불만이 터져나오고, 동물실험으로부터 TCDD와 페녹시계제초제의 부작용에 대한 독성학적 증거들이 떠올랐으 며, 역학조사에서 관련성이 보고되면서 논란을 불러일으켰다. 살포된 제초제가 베트남 참전 군인들에게 미치는 장기적인 건강상의 영향 때문에 1991년에는 의회가 공법(Public Law-PL) 102-4인 에이전트 오렌지 법을 통과시켰다. 해당 법률에 따라 미국 보훈부 장관 (Secretary of Veterans Affairs)이 미국 과학원(National Academy of Sciences-NAS)에게 에 이전트 오렌지, 기타 베트남에서 사용한 제초제, 그리고 TCDD를 포함한 제초제에 함유된 여러 요소에 대한 과학적, 의학적 정보를 포괄적으로 조사해줄 것을 요청하였다. 이 법률은 또한 보훈부 장관으로 하여금 미국 과학원에게 첫 보고 일자로부터 10년이 경과하는 날까 지 2년마다 업데이트를 시행하여 새로운 문헌을 검토하고 전반적인 증거 자료로부터 결론 을 다시 도출하게끔 요청하도록 정하고 있다.

1) Institute of Medicine. 2014. Veterans and Agent Orange: Update 2012. Washington DC. National Academy Press. p1-13.

첫 번째 요청에 따라 미국 의학원(Institute of Medicine-IOM)이 위원회를 소집하고, 그 위원회의 연구 결과를 1994년에 참전 군인과 에이전트 오렌지: 베트남에서 사용한 제초제가 건강에 미치는 영향(Veterans and Agent Orange: Health Effects of Herbicides Used in Vietnam-VAO)라는 제목으로 발표하였다. 추후의 위원회의 연구에 따라 격년으로 업데이트 작업이 이루어졌으며(1996, 1998, 2000, 2002, 2004년 개정판) 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 아동 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia in children), 그리고 호흡기암의 잠복기와 관련한 과학적 증거를 집중적으로 다루는 보고서도 작성되었다.

2002년에 발효된 2001년의 참전 군인의 교육과 혜택의 확대에 관한 법률(Veterans Education and Benefits Expansion Act)인 PL 207-013에 따라 위원회가 격년으로 작성하는 보고서를 2014년까지 계속 작성하게 되었다. 해당 법률에 따라 2006, 2008, 2010년 개정판이 작성되었다. 현 업데이트는 베트남에서 사용된 제초제에 들어있던 TCDD 및 기타 화학 물 질에 대한 노출과 각종 건강상의 문제 사이의 연관성을 다루며 2010년 10월에서 2012년 9 월 사이에 출간된 해당 분야 연구자에 의한 검토(동료심사)를 거친 과학적 보고서에 대한 위원회의 견해, 그리고 기존에 확립해놓은 데이터베이스와 이러한 새로운 정보의 통합 과정 을 담고 있다.

위원회의 임무

PL 102-4와 107-103에 의거하여 제초제에 대한 노출에 따른 월남전 참전 군인의 건강 상의 영향을 검토하는 위원회(Committee to Review the Health Effects in Vietnam Veterans of Exposure to Herbicides)는 베트남에서 미군이 사용한 제초제에 함유된 TCDD 와 기타 화학물질에 대한 노출과 구체적인 건강상의 문제점 사이의 연관성과 관련하여 다 음의 사항을 “판단(현존하는 과학적 자료를 근거로 유의미한 판단을 내릴 수 있는 범위 내 에서)”해줄 것을 요청 받았다:

A) 과학적 증거의 강도와 연관성을 측정하기 위해 사용한 통계 및 역학적 방법의 적절 성을 고려했을 때, 제초제에 대한 노출과 각종 건강상의 문제점 사이에 유의한 통 계적 연관성이 존재하는지 여부

B) 베트남 전쟁 시대에 베트남 공화국 내에서 복무한 자들의 질병 발생률 증가 정도;

그리고

C) 제초제 노출과 질병 사이에 타당한 생물학적 메커니즘과 기타 인과적 관계에 대한 증거가 존재하는지 여부[PL 102-4, Section 3 (d)]

위 언급된 사법적 판단이력과 의회의 칙령으로 당 위원회에 내려진 의회의 지시와 업 무 내용에 대한 정의는 제초제에 대한 노출과 건강상의 영향 사이의 “연관성”에 그 틀이 맞추어져 있다. 현재와 과거의 모든 위원회는 연관성이 있다고 해서 인과적 관련성이 확립 되지는 않으며, 통계적인 연관성의 존재를 증명하기 위해 필요한 증거 자료는 인과 관계를 증명할 정도로 강력할 필요는 없다는 것을 잘 인지하고 있다. 그럼에도 인과 관계를 지지하 는 증거가 있을때 관찰된 통계적 연관성의 신뢰도가 높아지는 것은 분명하다. 물론 여기서 말하는 과학적 증거에는 C조항에서 언급하고 있는 타당한 생물학적 메커니즘과 관련하여 수집된 정보도 포함된다. 당 위원회는 부여된 임무에 따라 편향 및 혼란 변수 통제의 적절 성과 관찰된 연관성이 우연히 발생했을 가능성과 같이 통계적 연관성을 평가하는데 흔히 사용되는 요소 등 임무 수행에 적합한 다양한 지표를 살펴보았다. 당 위원회는 또한 세포 배양 실험과 동물 실험에서 도출된 생물학적 타당성 관련 증거도 검토하였다. 특히 여러 개 의 증거 지표와의 연관성이 발견되는 경우에는 과학적으로 더욱 강력한 증거로 보았다.

연구를 진행함에 있어 현 위원회는 미국 보훈부(Department of Veteran Affairs-VA)나 기타 정부기관과는 독립적으로 업무를 진행하였다. 월남전 참전 군인들이 제초제에 대한 노 출을 사유로 피해 보상을 청구한 개별적 사안에 대해서는 판단을 내리지도, 내려달라는 요 청을 받아들이지도 않았다. 본 보고서의 목적은 보훈부가 월남전 참전 군인에 대한 책임을 이행함에 있어 보훈부장관이 참고할만한 과학적 정보를 제공하는데 있다. 당 위원회는 참전 군인에 대한 배상 금액의 잠재적인 액수 내지는 배상과 관련한 정책 같은 광범위한 문제를 다루지는 않았다.

위원회의 접근 방법

인체에 대한 특정한 건강상의 위해가 베트남에서 살포된 제초제 또는 TCDD 중 하나

이상에 대한 노출과 연관되어 있는지 여부를 판단하기 위해 현 위원회는 기존의 위원회가 확립해놓은 방식대로 역학(疫學)적 연구의 검토에 초점을 맞추어 작업을 진행해 나갔다. 위 원회는 또한 주어진 화학 물질과 특정 건강상의 문제점 간에 발견된 과학적으로 유의미한 연관성이 생물학적으로 타당한지에 대한 정보를 제공해주는 통제된 실험 결과도 검토하였 다.

위원회는 제초제에 대한 노출이 특정 건강상의 문제와 관련성이 있다거나 없다고 미리 가정하지 않은 상태에서 연구를 시작하였다. 연구가 진행됨에 따라 다양한 질병에 대한 연 관성의 정도, 연관성의 부재, 또는 지속적인 불확실성을 뒷받침하는 증거가 축적되었다. 그 러나, 많은 질환에 대해서, 특히 흔하지 않은 질환에 대해서는 해당 화학 물질과의 연관성 을 다룬 의학 연구가 없는 상황이다. 그러한 질환에 대해서는 (해당 질환이 이미 연구의 대 상이 된 더 광범위한 질환의 하위 집단으로 논리적으로 포함되는 경우 제외) 위원회는 중 립적인 입장을 지키며 “증거의 부재는 부재의 증거가 되지 않는다”는 원칙에 따른다.

의회가 모든 베트남 참전 군인이 제초제에 노출이 되었다고 가정을 하였기에 위원회는 제초제에 대한 노출을 증명하는 추가적 증거 없이 베트남 참전 군인이라는 신분이 곧 제초 제에 노출되었음을 보여주는 것으로 보았다. 베트남 참전 군인을 대상으로 한 연구 외의 연 구로부터 제초제에 대한 노출과 건강상의 영향과의 연관성에 대한 정보를 얻기 위해 베트 남에서 사용한 혼합 제초제 내 물질에(2,4-D, 2,4,5-T, TCDD, 피클로람, 그리고 카코딜산) 노출되었을 수도 있는 여타 집단을 대상으로 한 연구도 검토하였다. 관련 화합물과 화학 물 질을 특정 짓는 키워드를 이용하여 논문을 검색하는 방법 외에도 월남전 참전과 에이전트 오렌지(VAO) 연구 중 초창기의 문헌도 찾아낼 수 있는 검색 방법을 활용하여 화학, 농업, 펄프 및 제지, 제재업, 산림업 등 다양한 직업군을 대상으로 한 모든 연구를 찾아 검토하였 다. 그러한 직업군을 대상으로 한 연구가 특정한 화학 물질을 기준으로 한 검색에서 발견된 경우에는 데이터베이스에 통합시켰다. 특별히 많이 노출된 직업 및 환경 집단(본 보고서에 서 다루는 국제암연구기구나(International Agency for Research on Cancer: IARC) 세베소 코호트(Seveso cohort) 같은)들은 현재 잘 확립되어 있으며 유용한 연구 결과를 많이 내놓 고 있다. 농업건강연구(The Agricultural Health Study)는 관련 화학 물질에 대한 구체적인 정보를 기반으로 진행되고 있는 농업 인구 대상의 전향적 코호트 연구로 여기서도 속속 새 로운 결과가 나와 데이터베이스에 추가되고 있다. 가장 중요한 것은 월남전 참전 군인 자신

들도 나이가 들어가고 있으며, 따라서 연구 대상으로써 직접 만성 질환에 대한 정보를 상당 량 제공해줄 수 있다는 점이다. 하지만, 참전군인에 대한 연구의 관심도는 최근 들어 시들 해진 듯 하다. 관련 화학 물질에 대해 노출되어 있는 인구 집단에 대한 데이터베이스의 정 보가 많아짐에 따라 위원회는 불특정적 물질에 대한 노출을 다루는 연구보다는 특정 화학 물질에 대해 노출된 경우를 다루는 연구에 집중할 수 있게 되었다.

이 업데이트에서는 위원회에서 노력하여 과거로부터 계속 이어지는 출판물 간에 관련 성을 분명히 하고 강조하였다. 이들 출판물은 오랜기간 동안 특정 노출집단에서의 건강반응 에 대해 통찰을 보여줄 수 있는 자료를 많이 생산해 왔다. 보고서의 결과표에 기록되는 개 별 연구결과정보는 8번에 걸친 개정과정에서 점차 증가하게 되었다. 그런데 업데이트 부분 에 있는 새로운 결과들 때문에 특정 코호트에서 이루어진 기존의 많은 연구결과를 무시하 는 경향이 있음을 발견하였다.

2010 개정판에서는 이 보고서의 결과표를 연구집단에 따라 구분하였다. 해당 연구가 몇 년도 업데이트에서 검토되었는지로 구분하는 것 (기존 보고서 방식) 은 지양하였다. 이 러한 변화는 오랫동안 연구가 진행되어온 특정 노출집단에서 건강문제에 대해 통찰을 제공 하는 연속적인 출판물들의 관계를 명백히 하고 강조하는 효과가 있다. 코호트 연구들은 재 배열하여 연구집단의 계층적 특성을 잘 반영하도록 하였다. -- 예를 들면, 미시간 미드랜드 의 다우 공장 노동자들은 국립직업안전건강연구소 (NIOSH) 코호트를 이루고 있는 여러 코 호트 중 하나인데, 국립직업안전건강연구소 코호트 역시 전체 IARC코호트를 구성하고 있는 많은 국제적 코호트의 하나일 뿐이다 — 특정 연구결과의 자료원을 표시하는 인용구는 표 결과표의 마지막열로 이동되었다. 환자대조군 연구에서 건강결과와 직업적·환경적 요인과의 관련성을 연구할 수도 있는데, 환자-대조군 연구 진행은 코호트 연구나 단면연구와는 차이 가 있으므로, 환자-대조군 연구를 따로 모아 결과표에 제시하였다. 마지막으로, 각 연구집단 에서 관심물질의 노출은 표에 명확하게 기술되어 판단하는데 도움이 되도록 하였다. 같은 노출을 경험한 집단들에서 일관성을 보이는지 평가할 때 도움이 될 것이다.

원 법안인 PL 102-4에서는 제초제에 대한 노출과 연관성이 있다고 의심되는 구체적 질 환이나 질병이 특정되어 있지 않았다. 그러한 질환과 질병의 목록은 위원회가 포괄적인 문 헌 검색을 통해 찾아낸 과학적 연구와 기타 문서에서 언급된 것들을 위주로 추후에 작성되 었다. 이 목록은 연구 문헌의 발달, 보훈부의 요청, 그리고 월남전 참전 군인의 견해를 반영

하여 점차 길어졌다.

현 위원회가 검토한 자료는 생물학, 의학, 독성학, 화학, 역사, 그리고 법규 정보에 대 한 데이터베이스 등 유관 데이터베이스에 대한 포괄적인 검색을 통해 선정되었다. 2010년 개정판의 문헌검토기준일 이후 이번 업데이트의 기한인 2012년 9월 30일까지 출판된 문헌 에 대한 검색을 통해 6,800개 이상의 관련 가능성이 있는 인용구가 검색되었다. 논문의 초 록을 검토하여 확련성을 확인한 이후, 약 1100개가 추가 검토 대상으로 추려졌다. 최종적으 로 약 60개의 역학연구 논문과 수십개의 독성학 및 노출평과 연구가 본 보고서에 필요한 새로운 정보를 제공해주었다. 추가적으로 공개 재판에서 증언을 하거나 서면으로 견해를 제 출한 참전군인과 기타 이해 관계자로부터 정보가 수집되었다.

노출과 건강상의 문제 사이에 과학적으로 유의미한 연관성이 있는지를 알아보기 위해 서 역학자들은 특정 인구 집단이나 연구 대상 집단 내에서의 질병과 제초제에 대한 노출의 관계를 보여주는 적절한 지표의(예컨대 상대적 위험 또는 교차비) 값을 추정해본다. 제초제 에 대한 노출과 특정 결과를 이어주는 증거의 강도를 측정하기 위해서는 그러한 위험의 추 정치가 인과적 관련성을 반영하지 않을 가능성(선정과 측정의 오류와 관련된 편향, 혼란, 우연성 등으로 인해), 또는 해당 추정치가 두 가지 항목 사이의 관련성을 정확히 나타내줄 가능성을 검토한다. 생물학적 개연성을 뒷받침하는 자료는 반드시 필요하지는 않지만 관측 된 연관성의 신뢰도를 높여준다. 위원회는 모든 연구를 동일한 기준에 따라 평가하고, 결론 을 내림에 있어서는 해당 연구의 대상이 월남전 참전 군인이든 아니든 간에 그 결과가 비 슷한 수준의 강도와 유효성을 가지는 이상 동일선 상에서 비교하였다. 질병이 고엽제와 관 련성이 없다는 것을 확실하게 결론내리는 것은 불가능할지 모른다는 것을 인지하고 있다. 이는 일반적으로 과학이 그렇듯이, 제초제 노출 후 발생한 건강결과에 대한 연구에서는 주 장하는 결과의 발생이 불가능하다는 것을 보여줄 수는 없고 통계적으로 확률이 낮다는 것 만 보여줄 수 있기 때문이다.

위원회가 검토한 증거

아래에서 본 업데이트 시에 검토하고 기존의 연구 결과와 통합을 시킨 새로운 역학적 정보를 요약하였다. 역학적 연구 결과는 ‘개괄’ 부분과 건강상의 영향을 다루는 부분에 걸

쳐 연구 대상이 된 인구 집단과 연구설계를 기준으로 월남전 참전군인, 직업군, 환경군 및 환자대조군연구의 4가지로 나누어서 살펴본다.

베트남 참전 군인에 대한 연구

2010 개정판에서 세편의 연구를 검토한 이래, 월남 참전군인의 건강을 살펴본 연구가 소수만이 출판되었다. 출판된 연구들은 거의 모두 정신적 문제들을 살펴보고 있으며, 이는 이 보고서의 검토범위가 아니다. 월남참전군인 코호트 연구로는 새로운 연구가 없으며, 환 자대조군 연구로 심장병에 대한 한국참전군인의 연구가 한편 있는데 크게 의미있는 정보는 없으며, 여기서는 월남전에 참전했는지 여부로 고혈압과 고지혈증을 살펴보았다.

직업군에 대한 연구

위원회에서는 2010년 개정판년 이후 출반된 몇편의 직업성 연구들들 검토하였다.

NIOSH 코호트의 일부인 오염화페놀(pentachlorophenol, PCP) 근로자에서 암사망을 발표한 연구가 있고, NIOSH 의 하위코호트인 미시간 다우 공장의 화학근로자에서 암발생을 살펴 본 연구가 있다. 혈중 다이옥신 농도와 특정 사망원인과의 관련성을 IARC 코호트에 포함된 독일 함부르크에 있는 공장의 생산직 근로자를 대상으로 수행된 연구가 있고, 네델란드의 IARC 세부코호트에서 세편의 새로운 연구를 통해 암사망, 허혈성심장병, 체액상 면역력 지 표, 아토피, 면역결핍증상을 제초제 근로자들에서 살펴보았다. 농약살포자와 신경아교종 (glioma)의 관련성을 미국북부 중서부건강연구(Upper Midwest Health Study)에서 발표한 연구를 검토하였으며, 농업건강연구(AHS)에서 발표한 암발생, 체질량지수, 근위축측삭경화 증(amyotrophic lateral sclerosis), 사망을 아이오와와 북부 캐롤리나의 개인적농약살포자 (농부)와 그 배우자, 상업적농약살포자 (commercial pesticide applicators)에서 살펴본 8개의 최신 연구가 있었다.

환경군에 대한 연구

관심물질에 대한 환경적 노출의 효가를 살펴본 몇편의 새로운 연구가 2010년 개정판 이후 발간되었다. 이탈리아 세베소의 공장 폭발사고 근처에 거주하는 주민들을 대상으로 암 발생과 재생산 지표들이 검토되었다. 업살라노인들의 혈관계질환에 대한 전향적 연구 (PIVUS)에서 다섯편의 논문을 통해 뇌졸중, 죽상경화증, 당뇨와 비만에 대해 살펴보았다.

타이완에서 발표된 몇편의 새로운 연구에서 고혈압, 심혈관질환과 인슐린저항성을 폐쇄된 PCP공장 인근 주민들을 대상으로 조사하였다. 고혈압, 골밀도와 환경노출과의 관련성이 미 국 건강영양조사를 통해 검토되었고, 당뇨와 고혈압이 애니스톤(알라바마) 지역사회건강설 문 연구에서 검토되었다. 재생산 결과-출생체중, 사춘기 발생, 영아성장, 면역기능, 백혈병, 선천성 잠복고환증(cryptorchidism)이 일본, 핀란드, 네덜란드, 미국, 베트남에서 TCDD나 기타 다이옥신유사 생물학적 활성이 있는 화합물에 노출된 엄마-영아짝에 대한 연구에서 검토되었다.

환자대조군 연구

새로운 환자대조군 연구에서 직업적 노출과 전립샘암, 림프계 신생물, 골수형성이상증 후군, 파킨슨병과의 관련성을 살펴보았다. 추가적으로, 새로운 환자대조군 연구들에서 관심 물질에 대한 환경적 노출과 유방암, 흑색종, 비호지킨림프종, 자궁내막증, 생리주기, 파킨슨 질병과의 관련성을 살펴보았다. 대규모 캐나다 연구에서 노출군별로 암과의 관련성을 살펴 보았다.

위원회의 결론

건강상의 결과

현 위원회는 2012년 개정판에서 요약표 S-1에 제시된 건강상의 결과중 하나의 분류를 바꾸기로 했다. 위원회는 뇌졸중을 제한적인 증거가 있는 범주로 옮기기로 만장일치로 결정 했다.²⁾ 이는 첫째, 잘 설계된 PIVUS 연구에서 통계적으로 유의한 상관관계를 보이는 새로 운 증거가 있었기 때문이다. 둘째, 기존에 가장 관련이 있다고 고려된 연구에서 월남전 참 전군인, 직업 연구 및 환경 연구 대상집단에서 관심물질 노출이 전체적으로 뇌졸중과 뇌혈 관질환을 증가시키는 것과 관련이 있다는 증거가 있기 때문이다. 셋째, 인체 및 동물실험에 서 생물학적 개인성이 제시되었기 때문이다. 넷째, 뇌졸중이 고혈압, 심혈관질환과 당뇨 (이 3 가지 질병은 이미 제한적인 증거가 있는 범주에 속해 있다) 와 강한 연관성이 존재하기 때문이다. 출판된 자료만으로는 뇌졸중이 출혈성인지, 허혈성인지 구분할 수 없었다. 서구

2) 「제대군인과 고엽제 2012년 개정판」보고서에서 뇌졸중을 포함한 순환기질병에 대한 검토결과 부분 (Institute of Medicine. 2014. Veterans and Agent Orange: Update 2012. Washington DC. National Academy Press. p834-869) 부분의 번역자료가 부록에 수록되어 있다 (부록 4).

인구집단에서 출혈성 뇌졸중은 아주 작은 부분만 차지하고 있으므로, (허혈성과 출혈성을 구분하지 않은 것이) 장애가 된다고 보지는 않는다. 기존 업데이트에 비해 이번에 새롭게 분류가 변화된 한개질병은 요약표 S-1에 굵은 글자로 분명하게 표시되어 있다 (요약표 S-1).

현 위원회가 기존의 VAO 보고서와 본 보고서에서 검토한 역학적 증거의 장점과 한 계를 비교한 후에, (뇌졸중을 제외하면) 기존의 VAO 위원회에서 보고한 결과를 수정하지 않기로 결정을 내렸다. 2012년 개정판 이후에 출판된 연구논문을 자세하게 검토했지만, 최 종결론은 기존의 모든 연구를 검토한 맥락에서 결정하였다. 최근의 연구들이 근거(기반) 데이터베이스에 기여한 바가 크지만, 새로운 연구라는 것만으로는 더 높은 가중치를 주지는 않았다. 역학적인 방법론이나 분석능력이 향상된 것도 있지만, 많은 최근의 연구가 혈청 TCDD 농도나 다이옥신류 화학물질 노출정도에 대한 결과를 제시하고 있어서, 본 위원회의 목적에 부합하였다. 물론 우리의 주요관심집단인 월남전참전군인들이 점차 늘어가면서, 이 들 집단의 건강관찰연구도 점점 도움이 되고 있다.

요약표 S-1는 관련성을 4가지 범주로 구분하여 정의하고, 건강결과(질병)을 각 범주에 배정하는 기준을 명시하고 있다. (현 위원회는 이전 위원회에서 건강결과를 각 범주에 배정 하는 데 이용한 기준을 수정하지는 않았지만, “상관성” (association) 앞에 “과학적으로 유의 미한(scientifically relevant)” 이라는 표현을 삽입하여 요약표 S-1의 제목부터가 증거의 강도 를 평가하는 것이 (이는 검토되는 과학 연구의 질에 기반하고 있고) 이 위원회의 검토하고 있는 것의 가장 핵심적인 부분이라는 것이다. 이는 또 기존에 부정확하게 정의된 (본 위원 회의) 법률적 목적인 “통계적인 상관성”의 개념을 더 분명히 하기 위한 것이다.

환자대조군 연구와 참전군인, 직업, 환경 노출군 연구의 평가를 기준으로, 본 위원회는 특정한 건강결과를 제초제·제초제성분 및 그 오염물질 노출과 상관성의 확실성에 관한 특 정 범주(4범주 중 하나)에 배정하였다. 여기서 제초제란 베트남에서 사용된 것을 말하며, 제 초제의 오염물질에 대해서는 특정 화학물질을 언급할 생각은 없다. 본 위원회는 고엽제 노 출과 통계적으로 연관된 질병의 생물학적 개연성에 연관된 실험자료가 최초의 VAO 보고 서 이후부터 점차로 늘어났음을 인지하고, 그 연구결과가 개별 질병들의 상관성의 정도를 분류하는 결정에 도움이 되었음을 언급한다. 요약표 S-1의 각주에 이 효과가 언급되어 있 다.

PL102-4에서 규정하고 있듯이, 각 범주는 엄격한 인과성이 아닌 통계적 연관성에 따라

정해져 있다. 위원회가 지시 받은 업무는 보훈부에 정책을 제안하는 것이 아닌 과학적 자료 를 검토하는 일이었다. 따라서 이 보고서의 결론은 정책적 결정을 제시하거나 제안할 목적 으로 도출된 것이 아니다. 해당 결론들은 어느 개인의 건강상의 문제가 해당 제초제로 인해 발생하였거나 그와 연관되어 있을 확률을 말하는 것이 아니라, 대상 인구 집단 내에서 해당 물질에 대한 노출과 결과 사이의 연관성이 어느 정도인가를 살펴보는 것이다.

상관성에 대해 충분한 증거가 있는 질병

역학적인 증거들이 (고엽제 노출과 질병 간에) 양의 상관성이 있다고 결론내리기에 대해 충분하다.

이는 제초제에 대한 노출과 건강결과를 평가할 때, 편견이나 우연, 혼란변수 등을 고려하고도 합리적인 확신(reasonable confidence)을 갖고 양의 상관성이 관찰되었다고 볼 수 있는 경우이다.^c 예를 들어, 몇몇 작은 연구들에서 바이아스와 혼란요인의 문제가 없고, 방향성과 크기에서 일관적인 관련성을 보인다면, 상관성에 대해 충분한 증거가 있다고 볼 수 있다.

관심물질(chemicals of interest) 노출과 상관성에 충분한 증거가 있는 건강결과로는 다음과 같은 것이 있다 :

연조직육종 Soft-tissue sarcoma

*비호지킨림프종 Non-Hodgkin's lymphoma

*만성림프백혈병 Chronic lymphocytic leukemia(털세포 백혈병 및 기타 만성B세포백혈병 포함:

Including Hariy cell leukemia and other chronic B-cell leukemias)

*호지킨림프종 Hodgkin's lymphoma 염소여드름 Chloracne

상관성에 대해 제한적인 증거가 있는 질병

고엽제 노출과 질병 간에 상관성을 시사하는 역학적인 증거가 있지만, 우연, 편견, 혼란변수 등을 고려하고도 확신을 갖고 결론을 내리기에는 제한이 있다.

예를 들어, 잘 수행된 연구에서 강한 상관성이 나온 연구가 있고, 이에 부합하는 비슷한 노출을 지닌 집단에서 강력하지 않은 연구결과가 있는 경우가 해당한다.

관심물질 노출과 상관성에 제한적인 증거가 있는 건강결과로는 다음과 같은 것이 있다 : 호흡기계암 Respiratory cancer

(폐와 기관 lung and bronchus, 후두larynx, 기관지trachea) 전립샘암 Prostate cancer

*다발성골수종 Multiple myeloma

*AL 아밀로이드증 AL amyloidosis

조기발생말초신경병증 Early-onset peripheral neuropathy 파킨슨병 Parkinson's Disease

지연피부포피린증Porphyria cutanea tarda 고혈압 Hypertension

허혈심장질환 Ischemic Heart Disease 뇌졸중 stroke (2010년 개정판 후 변경)³⁾ 제2형 당뇨병Type 2 diabetes(mellitis) 노출자 2세의 척추갈림증 Spina bifida

상관성에 대해 증거가 부족한 질병

보고된 역학적인 연구가 연구의 품질, 일관성, 통계적 검증력이 부족하여 상관성이 있는지 없는지 판단할 증거가 부족하다.

예를 들어, 혼란변수를 통제하지 않거나, 노출평가가 적절하지 못하거나, 잠재기(latency)를 고려하지 않은 연구들이 여기에 해당한다.

관심물질에의 노출과 상관성을 결정할 증거가 부적절하거나 부족한 질병으로 (위원회가) 검토한 질병으로는 다음과 같은 것이 있다 :

요약표 S-1. 제초제^a 노출과 질병과의 과학적으로 유의미한(scientifically relevant)^b 상관성에 대한 환경, 직업, 참전군인 연구의 결과에 대한 9번 째 격년 개정판 보고서의 요약

a 제초제는 다음의 성분을 포함하는 것을 의미함 : 2,4-D, 2,4,5-T, TCDD(다이옥신), 피클로람, 카코딜산.

상관성을 입증하는 증거는 직업, 환경, 그리고 참전군인 연구에서 보고된 것임. 이들 연구의 대상자들은 베트남에서 사용된 제초제나 혹은 관련 성분이나 관련 오염원에 노출된 인구집단임.

b 위 표현의 변화는 VAO팀의 업무와 절차가 과학적인 특징을 가진다는 것을 강조하는 것이지 (질병판정에서) 이전 위원회의 평가기준과 달라진 것은 아니다.

c 상관성의 증거는 생물학적 개연성을 지지하는 실험실 연구결과로 인해 강화되지만, 실험적 증거가 없다고 역학적인 증거를 약화시키는 것은 아니다.

* 본 위원회는 이 질병들을 포함시킨 것이 림프조혈계암의 클론 유도(clonal derivation)에 대한 생물학적 이해와 부합한다고 생각한다. 림프조혈계암의 클론 유도(clonal derivation) 개념은 세계보건기구의 (림프조혈계암) 분류체계의 기본을 이루고 있다.

월남전 참전군인에 대한 위험

월남전 참전군인에 대해서는 많은 연구가 이루어졌으나, 그 대부분은 TCDD나 제초제 에 대한 노출을 측정하는 방법이 상대적인 부정확하거나 기타 방법론적 문제라는 어려움을 안고 있었다. 이러한 문제점을 고려하여 문제의 화학 물질에 대한 노출과 질병 사이의 연관 성에 관한 결론을 도출함에 있어서는 월남전 참전군인을 대상으로 한 연구보다는 다양한 직업적, 환경적 조건에서 해당 물질에 노출된 자들을 대상으로 한 연구를 적극 활용하였다.

다만, 고령화하고 있는 참전 군인들에 대한 건강상의 영향에 관한 연구에서도 과거에 위원 회에서 제시된 것보다 더욱 유용한 결과들이 나오고 있기는 하다. 제초제에 대한 노출과 건 강상의 영향 사이의 연관성에 대한 질적 또는 일반적 결론을 도출하기에는 증거 자료가 충

3) 뇌졸중은 상관성에 제한적인 증거가 있는 것으로 미국의학원의 보고서에서 언급되었지만, 미국 정부도 한 국정부도 고엽제 관련 보상질병에 포함시키지 않는 것으로 결정하였다.

질병명 생략

본 위원회는 (이 섹션의 질병을 분류하면서) 모든 암을 포함하도록 분류하였다. 악성종양이 아닌 질병은 보훈부의 요청이 있거나, 역학연구의 주제가 된 경우만을 검토하였다. 역학적 연구정보가 없는 건강결과는 모두 이 범주에 속한다.

상관성이 없다는 것에 대해 충분하거나 제한적인 증거가 있는 질병 몇 개의 적절한 연구에서 (이들 연구는 광범위한 인체노출을 검토함(예를 들어 비노출부터 아주 고노출까지)) 일관되게 관심제초제 성분의 노출에 대한 어떤 노출수준에서도 건강결과와 양의 상관성을 보이지 않는 경우.

상관성이 없다는 결론은 필연적으로 검토된 연구가 다루고 있는 관찰기간, 노출수준, 질병에 제한될 수 밖에 없다. 또한, 노출시점에 (질병)위험이 미약하게 증가할 가능성은 여전히 남아있다.

상관성이 없다는 것에 대해 충분하거나 제한적인 증거가 있는 질병으로는 다음과 같은 질병이 있다:

TCDD에 노출된 남자에서 (배우자의) 자연유산 Spontaneous abortion after paternal exposure to TCDD

분한 상태이지만, 월남전 참전 군인의 노출 정도에 대한 자료의 부족으로 인해 해당 집단 또는 개별 참전 군인이 질병에 걸릴 위험이 얼마나 증가하였는가를 측정하는 것은 매우 어 렵다. 베트남 참전 군인이 제초제에 대해 얼마나 노출되었는가에 대한 정보와 각 질환에 대 한 용량-시간-반응 관계에 대한 양적인 정보가 없는 상황에서는 베트남 전쟁에서 해당 화학 물질에 노출된 참전 군인들의 질병발생위험을 측정하는 것은 불가능하다.

이러한 한계로 인해 월남전 참전 군인에 대해서도 특정 질환이 어떠한 정도의 연관성 을 가진다고 분류되었는가를 기준으로 일반적인 견해 표명만을 할 수 있을 뿐이다. 어떠한 질환과 제초제에 대한 노출 사이에 “연관성이 없다는 제한적 또는 암시적 증거”가 있으면, 해당 화학 물질에 대한 노출 때문에 월남전 참전군인이 그러한 질환을 앓을 위험이 증가하 였다고는 볼 수 없다(최소 검토한 연구가 다루고 있는 질환, 노출 정도, 그리고 관찰 기간 에 대해서는). 연관성에 대한 “부적절 또는 불충분한” 증거가 있는 경우에도 양적인 측정을 하는 것은 불가능하다. 제초제에 대한 노출과의 연관성에 대한 “충분한” 또는 “제한적 또는 암시적” 증거가 있는 질환의 경우에도 월남전 참전군인의 해당 물질에 대한 노출 정도에 관한 정보가 없기 때문에 정확한 위험도를 측정할 수가 없다.

월남전 참전 군인의 제초제에 대한 노출 정도의 예측, 개별 군인의 혈청 TCDD 농도의 측정, 그리고 인체 내의 TCDD 잔류 및 배출의 과정을 파악해보려는 종합적인 노력에도 불 구하고, 위험 측정을 하는데 필요한 정보는 여전히 없는 상태이다. 이에 따라 위원회는 최 소한 현재로써는 월남전 참전 군인이 베트남에서 살포된 제초제에 대한 노출과 관련하여 경험하였을지 모르는 특정 질환의 발생위험률의 증가 정도를 양적으로 측정하는 것은 불가 능하다고 결론을 내린다. 월남전 이후 지난 시간을 고려할 때, 현 위원회는 월남전 참전군 인에서 그런 추정을 하기에 필요한 정보를 모으는 것이 거의 불가능하다고 결론을 내렸다.

위원회의 제안

위원회는 월남전에서 사용된 제초제와 거기에 함유된 오염 물질이 건강에 미치는 영향 에 대한 과학적 불확실성을 해결하기 위해 추가 연구가 필요할 경우 이에 대한 조언을 해 줄 것을 요청 받았다. TCDD와 월남전에서 사용된 제초제에 대한 노출이 건강에 미치는 영 향을 이해하고 그러한 결과를 발생시키는 과정을 규명하는 일과 관련해서 최근 수년간 많 은 진전이 있었으나 아직도 새로운 발견이 필요한 분야는 분명히 남아있다.

위원회는 보훈부가 자체 보유한 의료 데이터베이스를 더 적극적으로 검토하여 베트남 복무와 특정 건강결과와 관련성이 있을 수 있는 질병을 발굴할 것을 추천한다. 특히 너무 흔하거나, 너무 희귀하여 기존 역학조사에서 잘 조사되지 않았던 질병에 대한 조사가 필요 하다. 거기에 보훈부 보유 데이터베이스를 조사하는데 있어 이해충돌상황이 있을 수 있다 면, 외부자문그룹을 형성하여 그런 정보를 탐색하는데 가장 좋은 기전이 무엇인지 결정하도 록 하는 것을 추천한다. 이런 의료 데이터베이스들이 외부 연구에 이용가능하여야 한다.

2008년 개정판의 위원회는 베트남에서 살포된 제초제 노출된 아버지를 통해 자녀에게 전달되는 효과가 있을 수 있다고 결론을 내렸다. 이는 유전자외적 (epigenetic) 변화의 결과 로서 나타난다. 이런 가능성은 에이전트 오렌지에 함유된 TCDD 오염물질에 기인할 가능성 이 가장 높다. 비소류와 마찬가지로 TCDD에서도 유전자외적 변화를 유도할 수 있다는 증 거가 동물모델을 통해 속속 발표되고 있다. 하지만 아버지의 외래이물질 노출의 위험과 관 련된 연구결과는 일반적으로보아 매우 제한적이며, 특히 VAO의 관심화학물질이 자녀들에 부작용을 일으키는지에 대한 연구 역시 매우 드물다. 결과적으로 이 위원회는 계속해서 실 험실 연구를 수행하여 TCDD가 유전자외적 변화률 유도할 가능성이 얼마나 되는지 살펴볼 것을 추천한다.

위원회에서는 또한 베트남 참전군인의 성인이 된 자녀들과 손자녀들에서 아버지의 고 엽제 노출의 부정적인 결과가 나타나는지를 결정한다고 하는 “논리적인 도전”을 해결 할 수 있는 역학적 연구시행계획(프로토콜)을 개발할 것을 추천한다. 이런 관련가능성을 밝힐 최고의 코호트는 이미 노출정보가 잘 확인된 참전군인일 것이다. 다른 대안으로는 환자대조 군 접근법을 적용하여 베트남 경험이나 특정 제초제 노출이 지난 수십년간 구축된 수많은 출생코호트 자료와 연결했을 때 확인될 정보가 있는지 탐색하는 것이다. 하지만, 아버지 효 과를 잘 검토하기 위해서는, 어머니가 관심 화학물질에 기본수준을 초과해서 노출될 기회가 있었는지를 분명하게 확인하는 것이 필요할 것이다.

예전의 경우와 마찬가지로, 본 위원회도 독성학 분야에서 추가적인 연구가 이루어져야 한다고 본다. 신경학적 결과와 각종 만성질환과 그 진행에 대한 동물연구모델을 개발하면 문제의 화학 물질이 고령화하는 월남전 참전군인의 건강에 어떠한 부정적인 영향을 미치는 가를 이해하는데 도움이 될 것이다.특히 다이옥신유사 화학물질이 B세포암을 일으키는 기 전과 물질노출이 비만과 대사증후군 요인들을 발생시키는 감수성을 어떻게 변화시키는지의

기전을 확인한다면 현재의 지식격차를 줄이는데 중요한 역할을 할 것이다. 대사증후군과 만성폐쇄폐질환 같은 건강문제와, 면역 또는 염증성질병에서 의미있는 생물학지표를 측정 하는 것은 인구 집단을 대상으로 한 연구가 이루어질 필요가 있다.

위원회는 노출된 인구 집단에 대한 기존에 대한 투자가 이제 쓸모있는 결과를 생산하 였다는 점에 주목한다. 국립직업안전건강연구소(NIOSH), 세베소, 공군건강연구(Air Force Health Study), 그리고 육군화학군단(Army Chemical Corps) 모두에 대해서 후속 연구나 더 욱 포괄적인 분석 연구를 진행할 필요가 있다. 공군건강연구 과정에서 만들어진 완전한 데 이터베이스 내에서 암과 순환기질환, 재생산결과(2세 관련 문제)에 대해서 종적 분석을 하 는 것은 특히 중요하다. 위원회는 미국 월남전 참전군인 종적추적연구(National Vietnam Veterans Longitudinal Study)를 재개하도록 보훈부가 액션을 취할 것을 권장한다. 또한 보 훈부가 육군화학군단 베트남전시대 제대군인건강연구(Army Cehmicl Corps Vietnam-Era Veterans Health Study)를 시행해서 월남전에서의 제초제 노출과 COPD와 고혈압간의 관련 성을 조사할 것을 권장한다.

이번 위원회의 몇몇 제안 사항이 기존의 업데이트에서 제안한 것과 크게 다르지 않은 데, 이는, 몇 가지 중요한 영역에서 지금까지 연구성과가 별로 없었다는 점에 기인한다. 공 군건강연구를 통해 획득한 생물학적 샘플과 데이터를 이용한 연구 제안은 최근에야 승인되 었고, 이러한 연구들이 결과를 발표하기까지 수년의 시간이 걸릴 것이다. 그 사이의 암 관 련 데이터에 대한 종적 분석과 같은 중요한 통합적 연구의 결과가 공개되지 않고 있어, 어 렵게 모은 자료의 가치가 떨어지고 있다. 본 위원회는 특히 만성폐쇄성폐질환(COPD), 편도 암, 흑색종, 알츠하이머병, 그리고 아버지를 통해 자녀에게 전달되는 영향과 같은 몇 가지 건강상의 문제와 관련한 의문을 해결하기 위해서는 빠른 시일 내에 조치가 있어야 필요하 다고 확신한다. 이러한 문제점을 타파하고 월남전 참전군인에서 뇌졸중, 전립샘암, 파킨슨병 의 발병에 제초제 노출의 역할을 더욱 명확히 이해하기 위해서는, 보훈부가 보유하고 있는 자료에 대한 창의적인 분석을 실행하고 이미 확립된 집단에 대한 추가적인 연구를 진행하 는 것이 가장 효과적인 방법일 것이다.

순환기 질병

이 섹션은 국제질병분류의 9차 개정판 (ICD-9) 의 390–459 코드에 속하는 다양한 질 병을 다루고 있다. 여기에 속하는 질병으로는 급성과 만성 류마티스열 (ICD-9 390–398), 고 혈압 (ICD-9 401–404), 허혈성심장질환 (IHD; ICD-9 410–414), 심장기능상실 (ICD-9 428), 뇌혈관질환 (ICD-9 430–438), and 말초혈관질환 (ICD-9 443) 등이 있다. 관상동맥심장질환 (Coronary heart disease) 은 죽상동맥경화증 (atherosclerosis) 과 분명히 연관되어 있다. 허 혈성심장질환 (ischemic heart disease) 은 더 광범위한 개념의 질병이며, 일반적으로 죽상동 맥경화증 (atherosclerosis) 같은 증상들을 포괄한다. 미국심장학회는 관상동맥심장질환 (Coronary heart disease)에 속하는 질병인 협심증과 심근 경색 (myocardial infarction)과 연 관된 사망률을 보고하고 있다. (관상동맥심장질환의 증상과 관련된 사망률을 보고하고 있지 않다) 표 12-1에서는 2009년 미국인구의 순환계 질병 유병률과 사망률의 추정치를 보여주고 있다.

순환기 질병은 다양한 질병으로 이루어져 있고, 고혈압, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중 이 가장 많이 발병하고, 이 3개의 질병이 미국의 순환기질병에 의한 사망의 75%를 차지한 다. 순환기질병의 중요한 위험요인으로는 가족력, 나이, 인종, 흡연, 혈청콜레스트롤, 체질량 지수, 당뇨를 포함한다. 이상적으로 순환기질병의 역학조사에서는 발생패턴과 병의 원인이 다양함을 고려하여, 순환기질병 전체를 하나로 묶어 조사하기 보다는 각각의 세부적인 질병 에 대해 조사한다. 그럼에도 불구하고 많은 사망률 연구에서 순환기질병의 ICD-9 분류에 따라 순환기질환 전체의 사망을 보고한다. 심장혈관 심장질환 또는 허혈성심장질환, 심장 기능상실로 인한 죽음이 가장 많고 뇌졸중이 그 뒤를 따른다. 많은 연구가 뇌혈관 질환과 고혈압 같은 세부 질병을 분류해서 보고한다. 심장기능상실 (heart failure) 의 상대적인 중 요성은 집단의 연령에 의해 결정된다. 젊은 집단에서 순환기 질병으로 인한 대다수의 사망 은 허혈성심장질환에서 나온다. 뇌혈관 질환 사망은 뇌졸중으로 인한 사망이며, 뇌졸중에는 허혈성과 출혈성 뇌졸중이 있다. 미국인에서는 허혈성 타입의 뇌졸중이 대부분을 차지한다.

4) Institute of Medicine. 2014. Veterans and Agent Orange: Update 2012. Washington DC. National Academy Press. p834-869. 제대군인과 고엽제 2012년 개정판에서 뇌졸중을 고엽제 노출과의 관련성에 서 제한적이지만 증거가 있는 질병으로 간주하였음.

질병이환연구에 사용되는 연구방법 중에는 순환기계통에 대한 직접 측정을 하기도 하 는데, 이에는 증상과 과거 병력의 분석, 심장과 말초동맥의 이학적 검사, 심장과 동맥의 초 음파 검사, 심전도, 흉부영상검사, 심장 컴퓨터단층촬영 (CT), 그리고 최근에는 자기공명영 상검사 (MRI) 가 포함된다. 초음파 검사, CT, MRI 를 이용하여 심장과 연관된 맥관구조를 시각적으로 볼 수 있다. 심전도를 이용하여 심장과 부정맥 arrhythmias (비정상적 심장박 동), 심장비대 (heart enlargement), 심장발작(heart attacks 또는 심근경색myocardial infarctions) 같은 심장과 관련된 비정상상태를 탐지한다. 흉부 방사선촬영은 허혈성심장질 환과 고혈압의 후유증 (예를 들어 심장기능상실에서 볼 수 있는 심장비대)을 평가할 수 있 다. 임상적증상의 발병시점을 결정하는 것은 힘들어서 노출과 질병발생의 시간적 선후관계 는 불명확 할 수도 있다. 심혈관질병 역학자들은 코호트를 오랜시간 관찰하여 개별적인 임 상질환 (심장병으로 인한 사망이나 심전도 수치와 효소농도변화에 기반하여 판명된 급성심 근경색 같은)의 발생을 살펴보는 것을 선호한다. 기존 질병경력이 없는 개인의 혈관재건 시 술 (revascularization procedure) 시행여부나 협심증 증상의 발생이 질병이 발생했다는 증 거로 쓰여진다. 많은 직업병연구에서 사망률에 관한 정보만 존재한다. 혈관 질환 사망원인 은 주로 정확성이 확실하지 않을수도 있는 사망진단서에 의존한다.

다른 순환기 질병에서 고혈압을 따로 분리하여 증거를 평가하는 것은 2006년 개정판에 확립되었고, 허혈성심장질환을 개별적으로 평가하는 것은 2008년 개정판부터 시작되었다.

뇌졸중이나 뇌혈관질환에 관한 연구는 증가하고 있으므로, 이들도 “기타 순환기질병” 섹션 에서 논의되는 것이 아니라 별도로 논의될 가치가 있다.

VAO 및 기존 업데이트(개정판)의 결론

VAO 위원회는 COI(관심화학물질) 노출과 순환기장애의 연관성이 존재한다는 것을 판 명하기에는 정보가 불충분하다고 결론지었다. 1996년, 1998년, 2000년, 2002년, 2004년 개정 판을 담당한 VAO 위원회에게 제공되었던 추가적인 정보를 검토한 결과도 그 결론을 바꾸 지는 못했다.

2006년 개정판을 담당한 VAO 위원회는 새로운 연구와 기존의 허혈성심장질환과 고혈 압에 관련된 연구를 재검토하고, 베트남에서 사용된 제초제노출과 고혈압의 관련성을 지지

하는 제한적인 증거가 있다고 결론지었다. 2006년 VAO 위원회는 허혈성심장질환과 제초 제노출에 관련된 합의를 도출하지 못해서 연관관계에 대해 적절한 증거가 부족하다고 결론 지었다.

관심화학물질과 허혈성심잘질환 에 관한 증거의 상대적인 장단점과 관련된 독성학연구 을 고려한 후, 2008년 개정판을 담당한 VAO 위원회는 “적절한 증거가 부족하다”는 분류에 서 “증거가 제한적이다”는 분류로 격상하는 것이 적절하다고 판단하였다. 물론 편견과 혼 란변수를 완전히 배제할 수 없다는 점은 인지하고 있었다. 그 결론은 2010년 개정판에도 바 꾸지 않았다. 2010년 개정판을 담당한 VAO 위원회는 2006년 개정판을 담당한 VAO 위원회 의 고엽제노출과 고혈압의 상관성에 관한 증거가 제한적이라는 결정을 확인했다.

2010년 개정판 이후와 이전의 연구가 표 12-3에 요약되어 있다.

역학적 문헌 업데이트

고혈압

베트남참전제대군인 연구 - 2010년 개정판 이후에 베트남참전제대군인을 대상으로 한 관심화학물질 노출과 고혈압에 관한 연구가 전무했다.

직업군 연구 - 2010년 개정판 이후에 직업군 연구를 대상으로 한 관심화학물질 노출과 고혈압에 관한 연구가 전무했다.

환경군연구 – 타이완의 고농도 다이옥신오염지역 주민의 연구가 위에 소개되어 있다 (Chang et al., 2010b). 저자는 요인분석을 이용하여, 대사증후군의 다섯요인 중 어떤 요인이 다이옥신TEQ농도 (혈정 PCDDs and PCDFs에 근거한)와 가장 밀접한지를 확인하였다. 다 이옥신TEQ가 다른 증상요인보다 혈압과 더 긴밀이 연관되어있다. 나이, 성, 흡연, 음주, 고 혈압, 당뇨의 가족력을 통제한 후, 다변수분석을 통해서 저자는 TEQ 농도와 이완기 혈압과 의 높은 유의한 연관관계 (p=0.006)를 발견했다. 수축기 혈압은 유의한 관련성이 없었다. 그 결과는, Framingham 위험지수와 그 요소들을 이용하여, 다이옥신 및 연관된 화학물질과 CVD 위험과의 연관성을 조사한 Chang et al. (2011b) 에 의해서 다시 보고되었다.

Goncharov et al. (2011) 은 35 개의 PCB와 9 개의 염소재 혈청농도와 혈압과의 관계 를 결정하기 위해서 미국 알라배마주 애니스톤의 394명의 거주민 자료를 조사하였다. 그러

나 고혈압약 을 복용하는 주민은 제외되었다. 나이, BMI, 성, 인종, 흡연, 운동을 조정 후, 나이를 제외하면 총 혈청 PCB 농도가 가장 혈압과 연관되어 있었다. 저자는 혈압과 mono-ortho PCBs 이 약한 연관성이 있다고 했으나, 유의하지는 않았다. (mono-ortho PCBs) 보다 강한 다이옥신류의 활성을 보이는 PCBs 는 분석한도내에서 측정되지 않았다.

Jones et al. (2011) 은 5년간 (2003–2008) 의 미국건강영양조사에서 소변 비소류 농도 와 고혈압의 관련성ㅇ을 측정했는데 유의한 연관성을 찾지 못했다.

환자대조군연구 - 2010년 개정판 이후에 대조군을 대상으로 한 관심화학물질 노출과 고혈압에 관한 연구가 전무했다.

허혈성심장질환

베트남참전제대군인 연구 - Kim JB et al. (2012) 은 급성심장동맥증후군 (acute coronary syndrome: 비ST 분절 심근경색 [non-ST-segment myocardial infarction), ST분절 심근경색, 불안정협심증에서 발생하는 가슴통증) 을 이유로 심장동맥조영술 수술을 한 베트 남전시대 제대군인들을 대상으로 베트남전에 참전했는지 (121 명)과 참전하지 않았는지 (130 명) 조사하였다. 이 연구는 베트남참전이 (동맥혈관질환coronary disease 의 발생이 아 니라) 동맥혈관질환 의 임상과정에 연관되어 있는지 연구하였다. 따라서, 이 연구는 관심화 학물질이 허혈성심장질환을 일으키는지 살펴보는 질문을 답하는데는 적합하지 않은 연구이 다.

직업군 연구 - Boers et al. (2012) 는 클로로페녹시 제초제를 생산했던 2개의 네델란드 공장에서 TCDD에 노출된 근로자의 최근 사망률을 조사하였는데 해당 코호트의 결과는 이 전 VAO 보고서에 이미 기술된바 있다. 이번 연구에서는 새로운 분석을 시행하였는데, 197 명의 이전 직원의 혈액내 TCDD 농도를 기준으로 과거추론 노출 (back-extrapolating exposures)에 기반한 반정량적인 투여량 (semiquantitative dose Estimates) 추산을 이용한 2012년의 분석으로 기존의 연구를 향상시켰다. A 공장에 근무한 노동자들은 2,4,5-T 생산의 오염물질과 가마의 폭발 후 노출을 통해 고농도의 다이옥신에 노출되었다. B 공장은 2,4-D 생산을 담당하였으나, TCDD 노출은 최소일 것으로 추정된다. 동 연구는 A 공장은 1985년 까지 B 공장은 1986년까지 공장가동시 근무했던 총 남자직원을 대상으로 했다. 사망율은 2006년 말까지 확인되었다. A 공장에서 일한 1,020 명의 노동자들에서 339명의 사망자가 나

왔고, B 공장에서 일한 1,036 명의 노동자들에서 202명의 사망자가 나왔다. 심장질환에 나 이를 제외한 어떤 위험요소도 발견되지 않았다. 허혈성심장질환으로 93명이 사망했다. 허 혈성심장질환로 인한 사망과 다이옥신 노출에는 유의한 상관관계가 있다. (자연로그 변환 TCDD 노출의 허혈성심장질환 사망 위험비 = 1.19, 95% CI 1.08–1.32). 추정된 상관관계는 A 공장에 한해서 분석했을 때 더 약간 더 커졌다. 저자는 다이옥신노출을 범주적 변수로 조사했는데, TCDD 노출이 가장 많을 것으로 추정되는 집단, 즉 9.9 parts per trillion (ppt) 을 가진 노동자에서만 명백하게 높은 사망률이 관찰되었다.

Manuwald et al. (2012) 은 2,4,5-T 을 포함한 제초제와 살충제를 제조한 독일 함부르 크의 화학공장에서 다이옥신에 노출된 노동자를 대상으로 23 년간의 추적조사를 하였는데 그 결과는 이전의 VAO 보고서에 있다. 그 연구는 1952–1984 동안 최소 3개월 동안 해당 공장에서 정규직으로 일했던 1,191명의 남성과 398 명의 여성을 대상으로 했다. 노동자들의 사망률을 동일기간에 독일 함부르크 주민들과 비교했다. 노동자의 노출은 해당 공장의 다른 작업장에서 추정된 노출농도를 근거로 평가되었다. 추적조사의 마지막 날인 2007년 12 월 31 일까지 695 명의 사망자가 보고되었다. 순환기질병 사망률은 남성에서 기대치보다 높았 으나 (SMR = 1.16, 95% CI 1.02–1.31) 여성에서는 기대치보다 낮았다 (SMR = 0.74, 95%

CI 0.56–0.94). 추정된 TCDD노출은 여성노동자보다 남성노동자에서 훨씬 높았다. 노동자들 을 추정노출을 사분위수기준으로 분류하였을 때 추정노출량이 증가할수록 순환계질병으로 인한 표준화사망비가 증가한다는 증거는 없었다.

Ruder and Yiin (2011) 은 2005년까지 미국의 4개의 PCP 생산공장에서 일한 2,122명의 근로자의 사망률을 조사했고 상세사항은 위에 기술되어 있다. 미국 일반인구와 비교하여 PCP 와 TCP 에 노출된 720명의 근로자는 허혈성심장질환이 유의하게 증가하지 않았다.

131명의 사상자가 확인되었다 (SMR = 1.11, 95% CI 0.92–1.54). 4개중 2개의 공장에서 일 한 근로자들은 염소여드름을 일으킬 정도로 많이 TCDD에 노출이 되었다. 2개의 공장에서 일한 근로자들은 다른 공장에서 일한 근로자들에 비하여 허혈성심장질환에 대하여 높은 표 준화사망비를 가지고 있으나, 일반 미국인구에서 기대되는 것보다 더 높은 사망률을 보이지 는 않았다.

Waggoner et al. (2011) 는 1993년부터 2007년까지 농업건강연구의 사망률을 조사하였 다. 동일 모집단의 조사에 의하면 거의 모든 농민들이 관심화학물질 (2,4-D, 2,4,5-T)에 노출

되었으나, 보고서는 특정한 제초제의 노출별로 사망률을 살펴보지 않고 모집단전체의 사망 률만을 조사하였다. 그래서 본 조사는 관심화학물질과 순환기사망과의 관련성을 확인하거 나 반박할 수 없다.

환경군 연구 - Lind et al. (2012)은 PIVUS 연구에서 초음파 검사를 이용하여 POP 노 출과 목동맥프라그 (carotid artery plaque) 의 유병률과의 상관관계를 연구하였다. 초음파 검사는 동맥벽의 목동맥프라그의 이미지를 얻고 동맥벽 세포의 두께를 측정하는데 이용할 수 있다. 동맥벽 세포의 두께는 아테롬성 동맥경화 질환 프로세스의 정도를 측정하고, 심장 동맥의 죽상경화증 진행정도와 상호연관이 있으며, 급성심장동맥사건 (acute coronary events) 을 예측할 수 있다. 또한, 이 기법은 동맥벽에서 소리를 반사하는 정도를 측정한 다. 낮은 에코발생도는 벽이 지방함량이 높은 상태라는 것이고 높은 에코발생도는 벽이 석 회화되고 콜라겐상태임을 나타낸다. 낮은 에코발생도는 심장 혈관성 이벤트를 예측하나 목 동맥내막중막두께 (Intima Media thickness: IMT)와는 연관성이 없어서 보조적인 정보만 제 공한다. 에코발생도는 염증성 요인이나 지방요인과 더 연관되어 있고, IMT는 혈압과 흡연 력에 더 연관되어 있다. 연구자들은 모두 70세인 990 명에서 16 PCB congeners 의 혈청농 도와 POP 를 측정했다. PCB가 증가한 양상은 연구대상의 90%이상에서 발견되었다. 저자 는 다이옥신 TEQ 에 기반한 개인 congeners 와 요약점수를 분석했다. 통계모형에서는 성 별, 허리둘레, 체질량지수, 혈중 포도당, 수축기 및 이완기혈압, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 혈청 중성지방, 흡연, 고혈압약 및 HMG CoA 환원효소 억제제 사용여부를 조정 한 후 분 석하였다. 개의 POP의 농도는 plaque 과 연관관계가 있었으나 다이옥신활성과는 상관관계 가 없었다. Plaque 는 6 개이상의 염소 원자를 가진 오염물질과 가장 연관되어 있었다.

총 다이옥신 TEQ는 plaque 와 연관되어 있지 않고 mono-ortho-substituted PCBs 의 TEQ 는 연관되어 있다. Plaque 의 유병률은 이런 화학물질의 혈청농도의 자연로그값이 1 증가할때마다 67% 증가했다. 총 TEQ는 IMT와 유의미하게 상관관계가 있다. 측정된 화학물 질 중에 dioxin-like coplanar non-ortho-substituted PCBs 중의 TEQ가 mono-ortho-substituted PCBs 보다 더 IMT 에 연관되어 있다. 에코발생도는, PCB 126의 농 도와 역으로 상관관계가 있었다. PCB 126은 강한 다이옥신류의 특성을 가지고 고염소인 PCB 를 가진 PCB이다. 총TEQ는 에코발생도와 역으로 강하게 상관관계가 있었다. 이 관련 성은 dioxin-like coplanar non-orthosubstituted PCBs 의 TEQ에 한정되어있다.

환자 대조군연구 - 2010년 개정판 이후에 대조군을 대상으로 한 관심화학물질 노출과 허혈성 심장 질환에 관한 연구가 전무했다

다른 연구 - Chang et al. (2011b)은, 개인위험요소와 미국에서 10년 CVD위험측정에 쓰 이는 플래밍햄 위험점수 (Framingham risk score)의 관계를 조사해서, PCDDs 와 PCDFs 에 기반한 혈청다이옥신과 미래의 순환기계통 질병의 위험에 대해 연구했다. 25백분위 아래 에 있는 다이옥신 TEQ 를 가진 사람과 비교해서, 75백분위에 있는 사람이 순환기위험에 처 할 확률이 6 배나 높다는 것을 발견했다 (OR = 6.22, 95% CI 2.47–15.63). 그러나, 일반인 과 비교하여 높은 수치의 TEQ 농도에 노출된 대만근로자가 혈정콜레스톨이 증가하는 것 으로 나타나지는 않았다.

비만, 혈압, 당뇨는 모두 허혈성심장질환 에 위험요소이나, 관심화학물질 에 관련된 발 견은 이전 섹션에 요약되어 있다 (Chang et al. 2010, 2011a, 2012; Goncharov et al., 2011;

Lee et al., 2011a, 2012a; Ronn et al., 2011).

뇌혈과질환과 뇌졸중 (Stroke)

베트남참전제대군인 연구 – 2010년 개정판 이후 관심화학물질 노출과 뇌혈관 질환 및 뇌졸중에 관한 연구는 전무했다.

직업군 연구 – 위에 요약된 몇 개의 직업군 연구가 주로 뇌졸중에 관한 뇌혈관 질환 사망률에 관한 데이터를 보고했다. Ruder and Yiin (2011) 이나 Boers et al. (2012) 의 연구 도 일반인대비 근로자의 뇌혈관질환사망이 증가한 것을 관찰했다 (SMR = 1.00, 95% CI 0.61–1.54; SMR = 0.98, 95% CI 0.83–1.16, respectively). 그러나 Manuwald et al. (2012) 는, 1,149명의 남성근로자에서 뇌혈관 질환의 일반인구에서 기대한 것보다 유의하게 높은 사망률을 발견했다 (54 deaths, SMR = 1.57, 95% CI 1.19–2.05). 388명의 여성근로자에서는 사망률이 일반인구보다 높지 않았다 (11 deaths, SMR = 0.64. 95% CI 0.32–1.15).

환경군 연구 - PIVUS 연구자들은 스웨덴의 웁살라지역의 70살된 주민 898 명을 대상 으로 POP와 5년 후 뇌졸중발생률과의 관련성을 조사했다 (Lee et al., 2012b). 동 연구는 16 PCBs, OCDD와 4 개의 다른 오염물질을 측정했는데, 35 명에서 뇌졸중이 발생했으나 뇌졸 중의 세부유형은 확인하지 않았다. 아래의 모든 비차비(Odds ratio: OR)는 성별, 비만수치, 흡연, 운동, 음주, 고혈압, 당뇨, 중성지방, 혈청콜레스트롤를 조정하고 계산되었다. 7개 미

만의 염소 분자을 가진 OCDD 와 거의 모든 PCB 의 혈장농도가 뇌졸중위험과 양의 방향 으로 연관되어 있다. OCDD 농도가 최상위 25%인 참가자들은, 최하위 25%의 참가자들에 비해서, 뇌졸중을 일으킬 확률이 3.5배이다 (95% CI 1.1–11.7). 다이옥신류의 특징을 가진 화학물질과, 다이옥신류 특징을 갖고 있지 않은 화학물질 모두 뇌졸중과 양의 상관관계를 보였다. 한편, 총 TEQ 는 뇌졸중 위험과 강하게 연관되어 있었다. 최하위 25%에 비교해서, TEQ의 최상위 25%는 뇌졸중을 일으킬 확률이 3.8 배 높다 (95% CI 1.2–12.2). TEQ 90%

이상은 뇌졸중을 일으킬 확률이 4.2 배 높다 (95% CI 1.1–15.8). 뇌졸중위험은 높은 염소 함유 제초제의 농도를 가진 자에게서 높게 나왔다.

Sergeev and Carpenter (2010) 는 12 년간의 미국 뉴욕주에서 뇌졸중과 comobid 당뇨 로 입원한 비율을 조사했는데, 입원율은 POP 의 환경오염원의 근접성에 따라 분석했다. 어 떤 특정한 관심화학물질이 포함되었는지에 대해서는 언급되지 않았고, 위원회는 논문에 관 해 추가 조사를 하지 않았다.

환자 대조군 연구 – 2010년 개정판 이후 관심화학물질 노출과 뇌혈관 질환 및 뇌졸중 연구는 전무했다.

생물학적 개연성

여러 연구들이 혈관계 (the vasculature )와 비만조직(adipose tissue) 가 TCDD 독성이 작용 목표조직이라는 것을 보였주었고, 어떻게 TCDD 노출이 고혈압, 허혈성심장질환, 뇌졸 중같은 순환기질병을 증가시키는지에 대한 기전을 이해하는 정보를 제공하였다.

배양된 내피세포(endothelial cells)나 배양된 비만세포(adipocytes)에서 TCDD 노출이 유전자표현의 중대한 변화를 일으키고 산화스트레스 (oxidative stress)와 염증 표지자 (inflammatory markers)의 상당한 증가를 유도한다 (Andersson et al., 2011; Han et al., 2012; Ishimura et al., 2009; Kerley-Hamilton et al., 2012a; Kim MJ et al., 2012; Kopf and Walker, 2010; Majkova et al., 2009; Puga et al., 2004). 특히, AHR 제거 마우스 (knockout mice) 에서 AHR의 손실은 혈압의 하락 (저혈압 모델)과 연관이 있으나, 다이옥신노출로 인한 AHR의 지속적인 활성화가 이루어지면 혈압의 증가로 이어진다. Agbor et al.(2011) 과 Zhang et al. (2010) 는 모든 세포나 내피세포endothelial cells에서 AHR의 유전자손실이

각각 저혈압을 초래한다고 연구했다. 이와 반대로, Kopf et al. (2010) 는 쥐의 만성적인 TCDD노출이 심각한 혈관 산화스트레스 (vascular oxidative stress)의 증가와 혈관이완 (vascular relaxation)의 감소에 연관된 고혈압을 초래한다고 보고했다. 이런 혈관기능과 혈 압의 변화들은 부분적으로 metabolism of 아라키돈산(arachidonic acid), 혈관수축성 및 염 증성 아이코사노이드(vasoconstrictive and inflammatory eicosanoids) 의 증가에 의해 조정 된다 (Bui et al., 2012).

기존연구는 TCDD and benzo[a]pyrene 이 허혈성심장질환과 뇌졸중의 주된 원인인 아 테롬성 동맥 경화증의 발생, 경중도, 악화를 증가시킨다는 것을 또한 보여주었다 (Dalton et al., 2001; Kerley-Hamilton et al., 2012a; Wu et al., 2011). 그리고, Wu et al. (2011)은 TCDD가 혈관 염증 을 증가시켜서 그러한 효과를 일으킨다는 것을 보여주었다. 여러 연구 에서 혈관조직뿐 아니라 심장도 TCDD의 목표기관이라는 것을 제시하였다. TCDD 노출이 배양하는 쥐 심장세포의 비대 (hypertrophy of rat cardiac cells in culture)를 증가시키고, 마우스 배아 줄기세포 (mouse embryonic stem cells)이 심장근육세포( cardiomyocytes)로 분화 되는 것을 방해한다.

TCDD 의 혈관조직과 심장에 대한 직접적인 효과외에도 TCDD가, 비만을 촉진하고 (Kerley-Hamilton et al., 2012b) 대식세포 지방 (macrophage lipid)를 축적시키고, 지방 이동 (lipid mobilization) 을 유도하고, 지방 대사 (lipid metabolism) 를 변화시키는 등 다른 CVD 위험요소들에 영향을 미친다는 증거가 있다. 그래서, 동물모델의 결과에 기준하여, TCDD 노출이 CVD 위험을 증가시킨다는 것을 연결하는 다양하고 일견 중복되는 듯한 잠 재적인 기여경로가 존재하는 것으로 보인다.

종합

이 섹션에서, 본 위원회는 위에 언급된 새로운 연구로부터 순환기질병에 관한 정보를 종합하고 기존의 업데이트로부터 연구를 재검토했다. 왜냐하면, 순환기질병이 다양한 질병 군으로 이루어져 있기 때문에, 고혈압, 허혈성심장질환, 뇌졸중은 따로 언급되었으며, 따라 서 새로운 연구가 기존의 연구에 잘 종합되고 통합될 수 있었다.

고혈압

통상 140/90 mmHg 이상의 혈압으로 정의되는 고혈압은 7천만명 이상의 성인 미국인 이 가지고 있고 심장동맥질환, 심근 경색, 뇌졸중, 심장 및 신장기능상실에 대한 중대한 위 험요소이다. 중요하고 계량할 수 있는 고혈압의 위험요소는 나이, 인종, BMI 이나 체지방 비율, 당뇨로 알려져있고, 고혈압발생의 증가에 관한 강력한 결론은 이러한 요소들을 통제 한 연구에서 도출된다. 업데이트 2006 위원회는 고혈압을 제한적이고 시사적인 범주에 놓을 만한 증거가 있다고 결론지었고, 업데이트 2008 와 2010 에 제시된 추가적인 증거도 이 결 론을 재확인했다.

관상동맥 증후군이 있는 한국인 베트남전 시대 제대군인에 대한 후향적인 비교를 통해 베트남전 참전여부를 확인한 연구는 제초제노출이 고혈압발생에 영향을 미치는지 평가하는 데 도움이 되지 않았다. 2010년 개정판 이후엔 본 리뷰의 주제와 적합하고, 정보를 제공하 는 연구로는 2 개의 연구가 있다. Chang et al. (2010) 은 혈중 다이옥신 TEQ와 이완기혈압 사이에 강한 연관관계가 있다고 보고했다. 이 연구의 장점은 많은 혼란변수가 논의되었고 관심화학물질 노출이 명확하다는 것이다. 이 연구의 단점은, 이 연구가 단면연구로서 강한 인과적 추정을 하기에는 노출과 질병과의 관련성의 시간적 선후관계가 불확실하다는 점이 다. 게다가, 서베이는 노출과 질병과의 관련성을 평가하는데 바이아스로 작용할 수 있는 선 택적 요인들에 취약하다. Goncharov et al. (2011) 는 미국 알라바마주 애니스톤의 주민을 상대로 한 설문조사에서 혈압과 3 개의 dioxin-like mono-ortho PCBs 을 포함한 다수의 PCB농도사이의 관계를 발견했다. 연구는 대만연구와 동일한 장점과 단점을 가지고 있으나, 관심화학물질과 TCDD 의 노출이 알라바마주민들의 표본에서 에게서 더 낮게 나타났다.

본 위원회는 Jones et al. (2011)의 최근 연구를 고려하지 않았는데, 이는 소변의 비소와 제 대군인들이 노출된 비소함유 화학물질인 카코딜산과의 관련성이 명확하지 않기 때문이다.

새로운 본 리뷰에 적합한 연구자료의 결과는 기존에 알려진 관심화학물질과 혈압사이 의 관련성과 일치했다. 추가적인 증거와 강력한 생물학적인 근거가 현 위원회가 고혈압을 제한적이고 시사적인 범주에 포함한다는 결정을 지지한다.

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허혈성심장질환

업데이트 2008 위원회는 TCDD 노출과 심장병에 관한 모든 증거를 재검토했고 조사된

증거는 허혈성심장질환을 제한적이고 시사적인 범주로 옮기는 것을 지지하였다. 그 결정은 직업코호트에서 용량-반응에 관한 증거, 베트남참전군인에서 심근경색 위험이 증가한 증거, 지지적인 단면 서베이 자료와 강한 생물학적인 정당성에 기반을 두고 있다. 2010년 개정판 에서 검토된 증거도 그 분류를 지지한다.

2010년 개정판 이후에 출판된 적절한 역학적인 연구가 드물다. 검토된 직업군 연구들 은 모두 위원회에서 기존에 권고한 사항을 중심으로 다루고 있다. 네델란드의 화학공장 근 로자의 향상된 노출데이터에 의한 재분석 결과가 기존의 결과를 확인한 것은 고무적이다 (Boers et al., 2012). 급성심장동맥증후군 (acute coronary syndrome) 로 인해 심장동맥조 영술 (coronary angiography)을 시행한 한국베트남 시대 제대군인에 관한 연구는 허혈성심 장질환이 고엽제노출에 어떤 역할을 했는지 평가하는데 도움이 되지 않았다.

Lind et al., 2012에 의한 PIVUS 연구의 목동맥 죽상경화증 (carotid atherosclerosis) 에 관한 고려는 중요한 정보를 제공했다. 연구는 단면 조사였고, 그런 유형의 연구에서는 응답 자본인의 질병이나 질병진행상태에 관한 인식이 본인행동, 치료효과, 병리 과정에 변화를 주어서, 연구 중 노출측정에 영향을 끼칠 수도 있다. 그러므로, 측정 된 노출 수준은 연구 가 조사하고자하는 병리과정시작시에의 노출상태를 반영하지 못할 수도 있다.

그 우려는 초음파 검사 연구에서는 감소되었는데, 이는 목동맥내막중막두께 (IMT)와 프라그 (plaque)는 증상이 없고 의료활동에서 정기적으로 측정되지 않기 때문에, IMT가 더 두껍다고 해서 혈청 PCB 농도에 변화를 줄 가능성이 낮다. 추가로 목동맥 초음파검사는 죽 상경화증 진전과정을 살펴보는 다른 단면연구에도 사용된 적이 있는데, 단면 연구에서 관찰 된 위험요인들이 종단적인 연구에서도 확인된 바 있다. 이 연구의 연구자들이 많은 교란요 소를 통계적으로 통제할 수 있어서, 연구결과에 대한 확신감이 증가되었다. 노출을 다이옥 신 TEQ로 측정한 연구에서 노출은 임상적 심장혈관질환의 독립된 위험요소인 IMT증가와 에코발생도 감소와 통계적으로 유의한 상관관계가 있었다. 관측된 관련성이 다이옥신류 활 성을 가진 PCBs에만 특징적인 것인지, 다른 PCB도 같은 결과를 보일 것인지는 명확하지가 않다. 그럼에도 불구하고, 새로운 결과는 관심화학물질과 죽상경화증 진행과정과의 관련성 을 제한적으로 지지하는 증거를 제공한다.

PIVUS 연구의 결과는 허혈성심장질환을 제한적이고 시사적인 범주에 두는 것을 지지 한다. 허혈성심장질환을 직접적으로 다룬 다른 연구들도 새로운 정보를 제공하지 못하거나,