서 론
상피세포에서 치밀이음부(tight junctions)는 세포 최외부 의 세포간 결합이며 정상세포의 경우 그 일차적 기능은 세 포 외 고분자 이동 시 세포의 장막을 만들어 주는 것과 세 포막 최첨부와 기저부의 형질을 분리하는 것이다.(1) 세포 간 결합과 극성을 유지하는 중요한 단백이 치밀이음부를 구성하고 있으며 암세포에서는 종종 구조적이나 기능적으 로 이러한 단백이 결핍되거나 강도의 소실됨으로써 암의 전이가 시작되는 중요한 단계가 된다.(2)
현재까지 40개 이상의 치밀이음부 단백이 발견되었고, 세포간의 결합 및 신호전달에 관계하며, 세포의 분화 및 성 장에도 관여한다. 이러한 치밀이음부 단백을 분류하면 필 수 세포막 단백질인 claudin, occludin과 JAM (junctional adhesion molecule), 주변부 세포막 단백질인 zonulae occlu- dens (ZO-1, ZO-2, ZO-3), cingulin, symplekin, pilt, MAGI-1의 두 분류로 나뉜다.(3,4) 각 조직에 특이적인 형태로 표현되 는 claudin은 적어도 24개가 알려졌으며, 서로 결합하는 것 외에도 다른 치밀이음부 단백인 ZO-1과도 결합한다.(3) 치 밀이음부 단백은 대부분의 암에서는 발현이 저하되어 있으 나, 일부의 암에서는 오히려 과발현되기도 한다. Claudin-1, Occludin과 ZO-1은 분화도가 낮은 대장, 직장암에서 발현이 저하되어 있다고 알려져 있으며, 예후와 생존율에도 영향
유방암에서 Claudin-1과 ZO-1 단백 발현 감소와 임상-병리학적 인자와의 연관성
중앙대학교 의과대학 외과학교실, 1해부병리학교실
김민준·차성재·박성일·박성준·장인택·김범규·최유신·이태진1
the poorly differentiated group, i.e., a high histologic grade, and the ZO-1 expressions were decreased in the lymph node positive group and in the high stage cancer. This shows the possibility of Claudin-1 and ZO-1 as factors for tumorigenesis and progression and as prognostic factors in breast cancer. (J Korean Surg Soc 2007;72:453-459) Key Words: Breast cancer, Tight junction, Claudin-1, ZO-1 중심 단어: 유방암, 치밀 이음부, Claudin-1, ZO-1 Departments of Surhery and1Pathology, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea
Significance of the Decreased Expressions of Claudin-1 and ZO-1 Protein as Prognostic Factors in Breast Cancer
Min Joon Kim, M.D., Seong Jae Cha, M.D., Sung Il Park, M.D., Sung Jun Park, M.D., In Taik Chang, M.D., Beom Gyu Kim, M.D., Yoo Shin Choi, M.D. and Tae Jin Lee, M.D.1
Purpose: Tight junction proteins are either over-expressed or suppressed in some cancers. These suppressions of claudin-1 and ZO-1 protein are known to have a significant relationship with the progression of breast cancer. The authors reviewed 42 cases of breast cancer and the staining status of claudin-1 and ZO-1 in order to evaluate Claudin-1 and ZO-1 as clinicopathologic risk factors.
Methods: Immunohistological staining for Claudin-1 and ZO-1 was performed in 42 post-operative pathologically diagnosed infiltrating duct carcinoma specimens. The rate of expression was compared with the clinical record, the pathological diagnosis, the estrogen receptor and proges- teron receptor status and the c-erbB2 gene to evaluate the protein expression-breast cancer progression relationship and to investigate the expressions of Claudin-1 and ZO-1 as a prognostic factors in breast cancer.
Results: The claudin-1 and ZO-1 expressions were both decreased in all the post-operative specimens. The claudin-1 expressions were significantly decreased 100%, 82.4% and 66.7% as the histologic grade increased. The ZO-1 expre- ssions were shown in 44.8% of the lymph node metastasis negative group and in 7.7% of the lymph node positive group. The expression of ZO-1 decreased by 53.3%, 28.6%
and 0%, with statistical significance, as the stage increased.
Conclusion: The claudin-1 expressions were decreased in
책임저자：차성재, 서울시 동작구 흑석동 224-1 ꂕ 156-755, 중앙대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 02-6299-1545, Fax: 02-824-7869
E-mail: [email protected]
접수일：2006년 12월 12일, 게재승인일：2007년 4월 11일
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을 미치는 것으로 확인되었다.(5,6) 유방의 정상 세포에서 Claudin-1이 확인이 되었으나, 침윤성 암의 경우에는 발견 이 되지 않거나 분산되어 나타나며, Claudin-1의 소실이 암 의 침윤과 전이에 있어 중요한 역할을 한다는 연구보고가 있다.(7)
Zonula occludens-1 (ZO-1)은 치밀이음부(tight junction)의 또 다른 단백으로, 상피세포의 극성을 유지하는 데 중요할 뿐만 아니라 세포 외 환경을 세포 내 신호경로로 연결하고 세포부착 관련 물질의 발현을 유지하는 데도 중요한 역할 을 하는 단백이다.(8,9) ZO-1은 cingulin, 7H6 등과 같은 몇몇 치밀이음부 관련 단백들보다 치밀이음부 막에 좀 더 가까 이 위치하며, 치밀이음부의 중요한 조절인자로 여겨진다.
또한 세포-세포 부착, 세포 극성 그리고 투과성에서 ZO-1의 중요성을 비추어볼 때 ZO-1의 발현에 관한 연구는 매우 의 미 있으리라 생각된다.
이에 본 연구에서는 유방암 세포에서 Claudin-1과 ZO-1 단백의 소실 정도를 확인하고, 임상-병리학적 예후인자들 과의 비교분석을 통하여 Claudin-1과 ZO-1단백 발현의 의미 를 알아보고자 한다.
방 법
1) 연구재료
2002년 3월부터 2005년 6월까지 중앙대학교병원에서 유 방암으로 수술 받고 병리학적으로 침윤성 관암종으로 진단 받은 예들 중에서 조직보관 상태가 양호한 42예의 포르말 린에 고정된 파라핀 포매 조직을 이용하였다. 선택된 환자 의 임상기록과 병리진단지 등을 재검색하여 환자의 나이, 종양의 크기 및 액와 림프절 전이 유무, 병기, 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체 및 c-erb-B2 유전자 상태 등 을 확인하였다.
2) 병리학적 분류
종양의 조직학적 악성도는 Bloom과 Richardson의 방법 (1957)을 변형한 Nottingham/Tenovus Breast Cancer Study에 서 사용한 조직학적 등급 기준을 이용한다. 종양의 크기는 American Joint Committee on Cancer (AJCC)의 T 분류에 따 라 2 cm 이하 (T1), 2.1∼5 cm (T2), 5.1 cm 이상(T3)으로 분 류하였고, 림프절 전이는 AJCC 분류법을 따르지 않고, 전 이 여부로 분류하였으며, 병기는 AJCC의 분류를 따랐다.
3) 면역조직화학 염색
선택된 환자의 파라핀 포매조직을 4∼5μm 두께로 박절 하고 자일렌으로 탈파라핀 과정을 거친 후(5분간 3회) 무수 알코올, 90%, 75% 및 50% 에탄올에 각각 2분씩 처리하여 함수시켰다. 내인성 과산화 효소의 활성을 억제하기 위해 0.3% hydrogen peroxide-methanol에 10분간 처리하고 증류수
로 세척한 다음 50 mM Tris 완충용액(TBS, pH 7.5)으로 수 세하였다. 비특이성 반응을 제거하기 위해 30분간 염소혈 청으로 처리하고, 여분의 용액을 제거한 후 일차항체인 Claudin-1 (Zymed, San Francisco, USA, 1：100)과 ZO-1 (Zymed, San Francisco, USA, 1：100)을 실온에서 2시간 동 안 작용시켰다. 일차항체 반응 후 TBS로 5분간 3회 수세한 다음 biotin이 부착된 이차항체(Zymed, San Francisco, USA, 1：300)에 20분간 작용시킨 후, 통상적인 avidin-biotin complex법으로 염색하였다. 발색제는 3,3-diaminobenzidine 을 사용하고 Mayer's hematoxylin으로 대조 염색하여 광학 현미경으로 관찰하였다.
4) 결과 판정
면역조직화학 염색에 의한 claudin-1과 ZO-1 단백 발현은 주변 정상조직의 염색도와 비교하여 종양세포의 70% 이상 에서 염색이 보존되어 있을 경우 양성으로 판정하였고 70%
미만으로 감소하였을 경우 음성으로 판정하였다.(9) 5) 통계학적 분석
Window용 SPSS (version 8.0) 통계 프로그램을 이용하여 claudin-1과 Zo-1단백 발현과 각종 예후인자와의 상관성 및 claudin-1과 Zo-1 단백 사이의 발현의 연관성은 Pearson's χ2 test를 실시하여 P값이 0.05 이하일 때를 통계학적으로 유의 성이 있는 것으로 간주하였다.
결 과
1) 임상병리학적 소견
환자의 연령은 25세부터 82세로 평균 52.5세였다. 연령별 로 보면 20에서 29세군이 1예(2.43%), 30에서 39세군이 4예 (9.54%), 40세에서 49세군이 17예(40.5%), 50세에서 59세군 이 9예(21.4%), 60세에서 69세군이 5예(11.9%), 70세에서 79 세군이 4예(9.5%), 80에서 89세군이 2예(4.8%)로 40대가 가 장 많았다.
종양의 크기는 2 cm 이하군이 21예(50.0%), 2.1 cm에서 5 cm군은 18예(42.9%), 5 cm 이상인 군이 3예(7.1%)였다. 액 와 림프절 전이가 있는 군이 13예(31.0%)였고, 전이가 없는 군이 29예(69.0%)였으며, AJCC에 의한 환자의 병기는 병기 I이 15예(35.7%), 병기 II가 21예(50.0%), 병기 III가 6예 (14.32%)였다.
조직학적 등급의 기준인 소관 형성 정도, 핵의 다형성, 유 사분열 수에 따라 조직학적인 등급을 나누었을 때 1등급이 10예(23.8%), 2등급이 17예(40.5%), 3등급이 15예(35.7%)였 고, 핵등급은 1등급이 7예(16.6%), 2등급이 22예(52.4%), 3등 급이 13예(31.0%)였다.
면역조직화학 염색에서 종양세포 10% 이상에서 핵에 염
색이 된 경우에 양성으로 판정한 에스트로겐 수용체 양성 인 군은 22예(52.4%)였으며 음성인 군은 20예(47.6%)였고, 프로게스테론 수용체 양성인 군은 22예(52.4%)였으며, 음성 인 군은 20예(47.6%)였다.
C-erb-B2에 대한 면역조직화학 염색에서 세포막을 따라 서 강하게 염색이 되는 3+의 소견을 보여 양성으로 판정된 예는 8예(19.0%)였고 음성은 34예(81.0%)였다(Table 1).
2) Claudin-1 단백 발현
Claudin-1은 정상 유방 조직의 모든 상피세포에서 발현이 관찰되었으며 발현 양상은 관 구조를 이루는 세포에서 luminal border를 따라서 발현이 관찰되었다(Fig. 1A). 종양 에서는 관구조를 형성하는 부분에서는 관구조를 이루는 세 포의 luminal border에서 발현이 관찰됨과 동시에 관구조를 이루지 않는 고형성 부분에서는 세포의 cytoplasm의 경계를 따라서 발현이 관찰되었으며 다소 granular하게 염색이 되 었다(Fig. 2). Claudin-1은 총 42예 중에서 34예인 81.0%에서 발현이 보존되어 있었고, 종양의 크기, 림프절 전이 여부, 병기와는 연관성이 관찰되지 않았다. 조직학적 등급에 따 른 분석에서 등급이 등급 1, 등급 2, 등급 3으로 증가할수록 claudin-1의 발현은 100%, 82.4%, 66.7%로 통계학적으로 유 의하게 감소하였다(P=0.038). 하지만 핵등급, 에스트로겐과 프로게스테론 수용체, c-erb-B-2의 과발현과는 연관성이 없 었다(Table 1).
3) ZO-1 단백 발현
ZO-1은 정상 유방 조직의 모든 상피세포에서 발현이 관 찰되었고 관 구조를 이루는 세포에서 luminal border를 따라 서 발현이 관찰되었다(Fig. 1B). 종양에서도 관구조를 이루 는 세포의 luminal border를 따라서 발현이 관찰되었으며, 고 형성 부분에서는 거의 발현이 관찰되지 않았다(Fig. 3).
ZO-1 총 42예 중에서 14예인 33.3%에서 발현이 보존되어 있었다. 종양의 크기와는 연관성이 없었고, 림프절 전이 여 부에 따른 분석에서는 림프절 전이가 있는 군에서는 7.7%
에서 발현이 관찰되었고, 림프절 전이가 없는 군에서는 44.8%에서 발현이 관찰되어 통계학적인 유의성이 있었다 (P=0.018). 병기에 따른 분석에서도 병기가 I, II, III으로 증 가할수록 ZO-1의 발현은 53.3%, 28.6%, 0%로 통계학적으로 유의하게 감소하였다(P=0.016). Claudin-1과는 달리 ZO-1은 조직학적 등급과 연관성이 없었고, 핵 등급이 1, 2, 3으로 증가할수록 ZO-1 단백의 발현은 57.1%, 31.8%, 23.1%로 감 소하였으나 통계학적인 유의성은 없었다. ZO-1도 claudin-1 과 마찬가지로 핵등급, 에스트로겐과 프로게스테론 수용체, c-erb-B-2의 과발현과는 연관성이 없었다(Table 1).
4) Claudin-1 단백 발현과 ZO-1 단백 발현 사이의 연관성
Claudin-1 단백 발현이 음성인 경우 ZO-1 단백은 25.0%에 서 양성이었고, Claudin-1 단백 발현이 양성인 경우 ZO-1 단 백은 35.3%에서 양성으로 판정되어 두 단백은 서로 연관성 없이 발현이 관찰되었다(Table 2).
고 찰
종양세포의 침윤과 전이는 종양세포가 능동적이거나 주 Table 1. Correlation of expression of Claudin-1 and ZO-1 protein
and clinicopathologic factors in the breast cancer
Claudin-1 Zo-1
n
(-)(%) (+)(%) (-)(%) (+)(%) Tumor size
0∼2 cm 21 5 (23.8) 16 (76.2) 13 (61.9) 8 (38.1) 2.1∼5 cm 18 2 (11.1) 16 (88.9) 14 (77.8) 4 (22.2)
＞5 cm 3 1 (33.3) 2 (66.7) 1 (33.3) 2 (66.7)
(P-value) NS NS
Nodal metastasis
(-) 29 6 (20.7) 23 (79.3) 16 (55.2) 13 (44.8) (+) 13 2 (15.4) 11 (84.6) 12 (92.3) 1 (7.7)
(P-value) NS 0.018
Stage
I 15 3 (20.0) 12 (80.0) 7 (46.7) 8 (53.3) II 21 5 (23.8) 16 (76.2) 15 (71.4) 6 (28.6)
III 6 0 (0) 6 (100) 6 (100) 0 (0)
(P-value) NS 0.016
Histologic grade
1 10 0 (0) 10 (100) 3 (30.0) 7 (70.0)
2 17 3 (17.6) 14 (82.4) 14 (82.4) 3 (17.6) 3 15 8 (53.3) 10 (66.7) 12 (80.0) 3 (20.0)
(P-value) 0.038 NS
Nuclear grade
1 7 0 (0) 7 (100) 3 (42.9) 4 (57.1)
2 22 4 (18.2) 18 (81.8) 15 (68.2) 7 (31.8) 3 13 4 (30.8) 9 (69.2) 10 (76.9) 3 (23.1)
(P-value) NS NS
ER
(-) 20 3 (15.0) 17 (85.0) 14 (70.0) 6 (30.0) (+) 22 5 (22.7) 17 (77.3) 14 (63.6) 8 (36.4)
(P-value) NS NS
PR
(-) 20 3 (15.0) 17 (85.0) 13 (65.0) 7 (35.0) (+) 22 5 (22.7) 17 (77.3) 15 (68.3) 7 (46.7)
(P-value) NS NS
C-erbB-2
(-) 34 8 (23.5) 26 (76.5) 22 (64.7) 12 (35.3)
(+) 8 0 (0) 8 (100) 6 (75.0) 2 (25.0)
(P-value) NS NS
위 조직의 구조 변화를 매개하는 단백에 의해 세포와 세포 사이, 세포와 기질 혹은 내피세포와의 부착에 의해 세포가 탈락, 부착하는 여러 단계를 거쳐 발생한다. 이러한 과정에 관련된 분자생물학적 및 유전학적 연구와 더불어 세포 부 착 관련 물질에 대한 중요성이 대두되었다. 특성화된 cell junction들이 모든 세포-세포와 세포-세포외 기질을 연결하 여 주고 있으며, 이러한 cell junction들은 기능적으로 occlud- ing junction, anchoring junction, communicating junction으로 나뉜다. Occluding junction 중에서 척추동물의 세포에 존재 하는 것이 tight junction이며 이것을 구성하는 두 군의 막통
과 단백이 claudins과 occludins이다.(1) 또한 claudin 및 occludin과 연관된 세포 내 말단부 세포막 단백이 ZO 단백 이다. Claudin군은 현재까지 24종이 알려져 있으며 tight junction의 구조를 이루고 상피세포의 극성과 세포간 투과 성을 결정하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지 만 암세포에서의 발현과 진행에 관련된 역할에 대해서는 알려진 바가 많지 않다.(3)
Claudin은 치밀 이음부 구조의 주요 단백이며, 전해질 및 수분 이동에 관계하면서 장벽 역할을 한다.(10,11) 현재까지 보고된 바에 의하면 치밀이음부 단백의 소실로 세포간 유 Fig. 1. Claudin-1 (A) and ZO-1 (B) expression of normal breast.
Expressions of claudin-1 (A) and ZO-1 (B) proteins are noted along the luminal bor- ders of normal ductal cells of the breast (×400, ABC).
Fig. 2. Expression of claudin-1 pro- tein in infiltrating duct carci- noma. Claudin-1 expression is shown along the cyto- plasmic border at low histo- logic grade (A). High histo- logic grade (B) shows de- creased expression (×400, ABC).
착이 사라져, 원발 병소 암에서 암세포가 자유로이 떨어져 나와 전이가 시작된다.(11,12) 하지만 한 두 개의 치밀이음 부 단백의 소실이 세포간 부착력 변화와 암세포 분화에 영 향을 끼치는지는 의문점이 남아있다. 여러 claudin군은 각각 다른 조직에서 특화된 기능이 있으며 하나의 claudin 표현 소실은 다른 claudin으로 보상될 것으로 생각된다.(16) 대장 직장암에서 Claudin-1의 발현 저하가 관계가 있다고 알려져 있으며,(6) 암세포의 림프계 침윤 및 조직학적 등급 보다도 Claudin-1 소실이 재발 및 생존율 반영에 유용하다는 보고 도 있다.(5) 하지만 종양과 관련하여 Claudin-1은 다양하게 발현될 수가 있는데 식도 편평상피세포암 및 자궁경부암에 서는 오히려 claudin-1의 발현이 증가되어 있다는 연구 결과 도 있다.(13-15) Claudin-4는 췌장 도관세포암, 난소암과 관 련이 있는 것으로 알려져 있는데,(17,18) 파제트씨 병과 유 방암에서 claudin의 발현 양상이 알려져 있으며(5, 19,20) 난 소암 및 전립선 암에서 claudin 3, 4의 발현 증가가 보고되고
있다.
본 연구에서 Claudin-1은 총 42예 중에서 8예인 19.0%에 서 발현 감소가 관찰되어 유방암에서 Claudin-1은 비교적 높은 빈도로 발현이 보존되어 있음을 알 수 있었다. 각종 임상-병리학적 예후 인자들과의 비교 분석에서 claudin-1은 종양의 크기, 림프절 전이 여부, 병기와는 연관성은 관찰되 지 않았다. 하지만 조직학적 등급에 따른 분석에서 등급이 등급 1, 등급 2, 등급 3으로 증가할수록 claudin-1의 발현은 100%, 82.4%, 66.7%로 통계학적으로 유의하게 감소하여 종 양의 조직학적 분화도가 나빠질수록 claudin-1의 발현이 감 소한다고 생각된다. Tokes 등은 침윤성 유방암에서 claudin-1 의 표현이 관찰되지 않았으고, mRNA와 protein 발현도 저 하되어 있었지만 조직학적 등급에 따른 차이는 관찰할 수 없다고 보고하여 본 연구와는 대조를 이루고 있다.(22) 하 지만 본 연구에서 claudin-1이 정상 유방조직의 관구조에서 는 잘 발현이 되고 암종에서는 발현이 감소하고 있으며 claudin-1 자체가 정상적인 cell junction을 구성하는 단백이 라는 점을 고려하여 볼 때 조직학적 등급이 높은, 즉 분화도 가 나쁜 종양에서는 정상 세포와 비교하여 정상 세포의 특 성을 더 많이 소실하였기 때문에 claudin-1의 발현이 감소했 다고 설명할 수 있겠다.
Zonula occludens-1 (ZO-1)은 tight junction 관련 단백으로, 상피세포의 극성을 유지하는 데 중요할 뿐만 아니라 세포 외 환경을 세포내 신호경로로 연결하고 세포골격을 유지하 는 데도 중요한 단백이다. ZO-1은 cingulin, 7H6 등과 같은 몇몇 tight junction 단백들보다 tight junction 부위 막에 좀 더 가깝게 위치하며 tight junction의 중요한 조절 인자로 간 주되고 있다. 또한 세포-세포 부착, 세포 극성과 투과성에서 ZO-1의 중요성을 고려하면 종양의 발생에서 ZO-1의 발현 Fig. 3. Expression of ZO-1 protein in infiltrating duct carcinoma.
ZO-1 expression is shown along the duct structure on low histologic grade (A).
High histologic grade (B) rarely expressed ZO-1 on solid portion (×400, ABC).
Table 2. Correlation of expression of Claudin-1 and ZO-1 proteins in the breast cancer
Zo-1
n (-)(%) (+)(%) P-value
30 12
Claudin-1
(-) 8 6 (75.0) 2 (25.0) NS
(+) 34 22 (64.7) 12 (35.3)
NS = not significant.
에 관한 연구는 중요한 것으로 여겨지고 있다.(8,9) 대장암 에서 ZO-1발현 저하와 암세포 등급과 연관성이 있다고 하 며,(5) ZO-1과 claudin-1의 불균형이 암세포 생성의 중요한 역할을 한다고 하며,(9) 췌장암에서도 비슷한 패턴이 관찰 되었다.(20) Occludin과 ZO-1의 발현이 저분화 위암에서 감 소하며,(6) 특히 diffuse 및 mixed type의 위암에서 ZO-1 발현 이 저하되어 있다는 보고들이 있다.(21)
본 연구에서 ZO-1 총 42예 중에서 28예인 66.7%에서 발 현이 감소되어 있어서 유방암에서 ZO-1은 비교적 높은 빈 도로 발현이 감소되어 있음을 알 수 있었다. ZO-1의 발현과 종양의 크기와는 연관성이 없었고, 림프절 전이 여부에 따 른 분석에서는 림프절 전이가 있는 군에서는 7.7%에서 발 현이 관찰되었고, 림프절 전이가 없는 군에서는 44.8%에서 발현이 관찰되어 통계학적인 유의성이 있었다. 병기에 따 른 분석에서도 병기가 I, II, III으로 증가할수록 ZO-1의 발 현은 53.3%, 28.6%, 0%로 통계학적으로 유의하게 감소하였 다. 이와 같이 종양의 크기와는 연관성이 없으면서 ZO-1 단 백 발현의 감소가 병기와 연관성이 관찰되는 것은 림프절 전이 여부와의 연관성에 따른 영향이라고 생각된다. Hoo- ver 등의 연구에 따르면 침습 유방암 분화도와 ZO-1 발현율 에는 상관관계가 있는데, 고분화도의 42%, 중등도 분화도 의83%, 저분화도의 93%에서 감소를 보여, 저분화된 암으로 진행할수록 ZO-1 발현율은 감소하였다.(23) Hoover 등의 연 구와 본 연구의 Claudin-1과는 달리 ZO-1은 조직학적 등급 과 연관성이 없었고, 핵 등급이 1, 2, 3으로 증가할수록 ZO-1 단백의 발현도 57.1%, 31.8%, 23.1%로 감소하였으나 통계학적인 유의성은 없었다. ZO-1도 claudin-1과 마찬가지 로 핵등급, 에스트로겐과 프로게스테론 수용체, c-erbB-2 등 의 발현과는 연관성이 없었다.
결 론
유방암에서 치밀이음부 구조의 주요 단백인 claudin-1과 ZO-1 단백의 소실 정도를 확인하고 임상-병리학적 예후 인 자들과의 비교분석을 통하여 claudin-1은 조직학적 등급이 증가하여 분화도가 나빠질수록 발현이 감소하며, ZO-1은 림프절 전이가 있는 군과 병기가 높은 군에서 발현이 감소 하는 것으로 판단되는 결과를 얻었다.
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