2008;22:177-182 □ 종 설 □
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책임저자：채동완, 경기도 성남시 분당구 구미동 300
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접수일：2008년 11월 3일, 게재승인일：2008년 11월 4일
거대세포 바이러스
서울대학교 의과대학 분당서울대병원 내과 채 동 완
CMV Disease
Dong-Wan Chae, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea
Cytomegalovirus, one of β human herpes virus, cause sig- nificant morbidity and mortality in the renal transplant patients via direct and indirect effects of viral infection, which is de- fined as the presence of CMV in the host. CMV disease in renal transplant recipients is the result of direct cytopathic effects of proliferating virus and manifest as CMV syndrome and/or tissue-invasive disease. Indirect effects of CMV in- fection are caused by the long-term immuological responses of host to existing CMV virus and manifest as increased oc- currence of acute rejection, predisposition to opportunistic bacterial, viral or fungal infection, development of lymphoproli- ferative disease, atheroscrelosis and posttransplantation dia- bets mellitus and increase in all-cause mortality in renal trans- plant recipients. Because the development and severity of CMV disease depends on the amount of virus present in renal transplant recipients, the quantitative tests for viral load such as antigenemia assay and molecular amplification of CMV are useful for diagnosis of CMV disease and serve as a guidance in prophylaxis and treatment of CMV disease in renal transplant recipients. CMV prophylaxis is indicated in high-risk patients such as CMV negative recipients of CMV positive donor or CMV positive recipients who have received anti-lymphocyte antibodies as induction therapy or treatment of acute rejection. Universal prophylaxis and pre-emptive treatment using mainly ganciclovir are main strategies and have their own advantages and disadvantages. Recently long-term prophylaxis up to 24 weeks is favored to prevent the occurrence of CMV disease after discontinuation of
prophylaxis. Although intravenous ganciclovir is effective standard treatment of tissue-invasive CMV disease in renal transplant recipients, emergence of ganciclovir-resistant CMV strain as a result of mutation of CMV genes involved in viral metabolism of CMV such as UL97 or UL54 is reported in renal transplant recipients. (J Korean Soc Transplant 2008;
22:177-182)
Key Words: Renal transplantation, CMV disease, Quantita- tive test, Prophylaxis, Treatment
중심 단어: 신장이식, 거대세포바이러스, 정량적 검 사, 예방, 치료
Virology
거대세포바이러스(cytomegalovirus: CMV)는 β-herpesviri- nae에 속하는 약 235,000 염기쌍으로 구성된 이중나선의 DNA virus로 59개 이상의 단백질을 합성한다.
CMV 증식은 immediate-early (IE), early, 그리고 late gene 의 순차적인 발현에 의하여 이루어진다. 감염 후 1∼3시간 에 pp72나 IE2 등의 immediate-early 단백질은 CMV에 감염 된 세포의 핵에 존재하여 바이러스 유전자와 감염된 세포 의 유전자의 발현을 조절하여 바이러스 증식에 적합한 환 경을 조성한다. 감염 3시간 후에 나타나는 early gene의 산 물인 UL97 phosphokinase와 UL54 DNA polymerase는 바이 러스 DNA를 합성하고 late gene의 산물인 pp65, glyco- protein B (gB)는 바이러스 capsid나 envelope를 구성하는 단 백질이다.
CMV는 타액, 체액, 백혈구 등의 세포 및 이식 장기 등의 조직에 의하여 전파되며 일반인에서 감염률은 40∼100%로 아시아 아프리카 등의 사회경제적 상태가 낮은 지역에서 높고, 같은 지역 내에서도 연령이 많을수록 높아 미국의 경 우 혈청 양성률은 6∼11세에서 36%이나 80세 이상에서는 91%이었다.(1)
CMV는 다른 herpesvirus와 마찬가지로 일차 감염 후 숙주 의 세포에 일생동안 잠복감염을 유지하다가 재활성화된다.
잠복 감염은 전염력이 있는 바이러스 입자를 생성하지 않 고 바이러스 유전자가 숙주의 세포에 지속적으로 존재하는 상태로 stress, TNF-α 등의 염증성 매개물질, 저산소증 등의 특정자극에 의하여 IE유전자가 발현되면 재활성화 되어 바 이러스의 활발한 증식이 이루어진다. 인간에서 CMV가 잠 복하는 세포로 CD34+줄기세포 및 이 세포에서 분화되는 단핵세포로 알려져 있으며. 중성구나 T세포 및 B 세포는 같은 CD34+줄기세포에서 분화 함에도 불구하고 CMV가 잠복되어있지 않다,(2) 정상인에서는 일차감염이나 재활성 화 모두 면역반응에 의하여 쉽게 제어되나 HIV 감염자나 면역억제제를 투여 중인 장기이식환자에서는 일차감염이 나 재활성화 모두 다량의 바이러스가 급격히 증식하여 위 중한 결과를 유발 할 수 있다.
Effect of CMV on Solid Organ Transplant Patients
CMV 감염은 바이러스배양, 혈청학적 진단법, 감염세포 에서 CMV항원의 증명 그리고 PCR등의 분자생물학적인 방 법을 이용한 CMV DNA 검출 등의 다양한 방법에 의하여 환자의 체내에 CMV가 존재 함이 증명된 상태로 정의된다.
CMV 감염은 바이러스 증식에 의한 직접적 효과와 CMV에 대한 숙주의 면역반응에 의한 간접적 효과를 유발한다.(3) CMV 감염의 직접적 효과로 발생하는 CMV disease는 바 이러스의 세포내 증식과 감염세포에 대한 숙주의 면역반응 의 결과로 감염세포가 피괴되어 발생하며 숙주에 존재하는 바이러스의 수가 많을수록 발생빈도가 높다. CMV disease 는 이식 후 1∼4개월에 호발하며 예방적 항바이러스제를 투여한 환자에서는 약제 중단 후 1∼4개월 동안에 흔히 발 생한다. 임상적으로 발열, 권태, 백혈구감소증 등의 소견을 보이는 CMV증후군과 특정 장기에 침범하는 질병으로 발 현한다. 장기이식환자에서 CMV에 의한 백혈구 감소증은 MMF 보다 azathioprine을 복용 중인 환자에서 저명하며 침 범 장기로는 대장염이 40%로 가장 빈도가 높고, 간염(20%), 페렴(10%), 신장 장애(5%), 그리고 망막염이나 중추신경계 가 각각 1%로 보고되고 있다.
CMV 감염의 간접적 효과는 많은 바이러스의 존재보다 는 장기간 숙주에 존재하는 적은 수의 CMV 바이러스가 숙 주의 면역반응에 미치는 영향에 의하여 발생한다. CMV는 IL-2 및 IL-2 수용체의 발현을 증가시키고 ICAM-1이나 LFA-3 등의 adhesion molecule의 발현을 증가시켜 이식장기 에 대한 거부반응을 유발하며 실제 혈청 양성공여자의 신 장을 이식받은 혈청 음성 이식환자을 관찰한 연구에서 CMV 예방요법을 시행한 환자군에서 거부반응발생율이 26%로 위약투여군의 52%에 비하여 50% 감소하였다.(4) CMV는 viral IL-10 등과 같은 숙주의 면역반응을 약화 시키는 단백질을 생성하여 박테리아나 진균에 의한 감염 성질환이나 EBV와 연관된 림프세포증식질환의 발생을
증가시킨다. CMV 유전자에 의하여 만들어지는 chemokine 수용체에 의한 혈관 평활근세포의 이동 및 CMV IE72 유 전자에 의한 혈관 평활근 세포의 산화 저밀도 지단백의 섭취증가에 의하여 동맥경화증(5) 및 만성거부반응의 발 생이 증가한다.
그 외 CMV 감염은 이식 후 당뇨병의 발생 및 이식후 환 자 및 이식장기 생존율의 감소(6)와도 연관이 있음이 보고 되었다.
Diagnosis of CMV
CMV의 감염을 진단하는 여러 가지 방법이 있으나 각 진 단 방법 고유의 장점 및 단점이 있으며 특히 CMV의 잠복감 염과 CMV disease를 감별함에 있어 각 진단 방법의 임상적 의미를 고려하여야 한다.
1) Serology
환자의 혈중에 CMV 특이적인 항체의 존재를 파악하며 주로 ELISA 방법이 이용된다. CMV에 특이적인 IgG 항체의 존재는 CMV에 의한 과거 감염을 의미하며 이식 전 장기 공여자와 수혜자의 IgG 항체검사에 근거하여 공여자와 수 혜자에서 CMV 잠복 감염 여부를 파악하며 이는 이식 후 환자에서 CMV disease가 발생 할 위험성을 판단하는 중요 한 자료이다.
IgM CMV 항제가 존재하거나 IgG 항체 역가가 2∼4주 경과 후 4배 이상 상승하면 CMV의 최근 감염 또는 CMV disease을 시사하나 IgM 항체가 수개월간 지속적으로 존재 할 수 있음을 고려하여야 하며 IgG 항체의 경우 수주 이상 의 시간적 간격을 지닌 혈청이 필요하므로 신속한 치료을 요하는 환자의 진료에 실용적이지 못하다.
면역 억제된 환자의 경우 CMV 감염에도 불구하고 항체 를 형성하지 못 하는 경우도 있으며 CMV의 증식에도 불구 하고 IgM 항체를 형성하지 못 하면 예후가 불량하다.
2) Culure
인간의 섬유모세포를 이용하여 CMV를 배양할 수 있으 나 CMV 증식에 따른 특징적인 세포병리학적 소견을 관찰 하려면 수주가 소요되고 양성배양이 반드시 CMV disease를 의미하지 않으므로 실제적 이용도가 낮다.
CMV 배양 후 세포병리학적 소견을 관찰하는 대신 배양 세포에서 CMV early antigens의 발현을 단클론항체를 이용 하여 조사하는 shell vial culture는 2∼3일 이내에 결과를 얻 을수 있고 반정량적인 장점이 있으나 CMV antigen은 검사 과정에서 급격히 소실되므로 6시간이내의 신속한 처치가 필요하다. 또한 동일한 항체를 이용하여 병변의 병리학적 조직검사에서 면역세포화학방법으로 CMV disease를 진단 할 수 있다.
3) Antigenemia assay
CMV의 late gene에 의하여 생성된 pp65 항원에 특이적인 단클론항체를 이용하여 환자의 말초혈액 다형핵백혈구에 서 pp65항원의 발현을 조사하는 방법으로 검사한 총 다형 핵백혈구수에서 양성반응을 나타낸 세포의 비율로 보고한 다. 24시간 이내 결과를 얻을 수 있고 반정량적인 장점이 있으나 검사자의 숙련도에 따라 결과의 차이가 크고 CMV antigen은 검사 과정에서 급격히 소실되므로 6시간 이내의 신속한 처치가 필요하다.
4) Molecular amplification of CMV DNA and quantitative viral loading tests
환자의 혈장, 전혈 또는 백혈구에서 CMV의 DNA를 검출 하는 PCR은 매우 예민하고 신뢰할 수 있는 방법이다. 혈중 에 존재하는 CMV DNA는 실온에서 3∼4일, 4oC에서는 5일 까지 안정적이므로 실제 임상적인 유용성도 높다.
CMV DNA 검사로 CMV polymerase 유전자의 365 염기쌍 을 증폭하는 Amplicor monitor CMV test(Roche), CMV 유전 자의 약 17%를 인식하는 RNA probe를 이용한 Hybrid cap- ture system DMA test(Digene) 등 상업적 검사와 각 병원이 자체 개발한 방법들이 이용된다.
45명의 장기이식환자와 1명의 혈관염 환자을 대상으로 시행한 연구에서 CMV disease가 발생하지 않은 23명에게 시행된 총 303회의 Ampicor test가 모두 음성인 반면 CMV disease가 발생한 8명 모두에서 질병 발생 전 이나 발생 당 시 시행한 Ampicor test가 모두 양성이었다.(7)
97명의 간이식환자에서 이식 후 1주부터 12주 까지 1주 간격으로 시행한 Amplicor test에서 CMV disease가 발생한 21명의 혈장에서 peak CMV 복제 수는 73,715 copies/ml로 CMV disease가 없었던 환자의 3,615 copies/ml 보다 높았고, CMV diseae 21명 중 19명에서 CMV disease가 발생하기 전 최소 3일 이상의 혈장에서 2,000 copies/ml 이상의 DNA가 검출되었다. 따라서 Amplicon test는 장기이식환자에서 CMV disease 발생 위험도의 판단 및 이에 의거한 선제적 치료 결정에 유용하였다.(8)
총 359명의 장기 이식환자에서 이식 후 1주 간격으로 전 혈을 이용하여 연속적으로 시행한 CMV PCR검사에서 최초 양성 샘플의 genome number, 동일 환자 추적 검사 결과 중 최대 genome number, 그리고 마지막 음성 샘플과 최초 양성 샘플간의 genome numer 증가 속도가 향후 CMV diseases 발 현과 관련이 있었다. 따라서 장기이식 환자에서 혈중 CMV DNA의 량과 증가속도를 함께 고려하면 CMV diseases의 발 생을 보다 정확하게 예측할 수 있음을 시사하였다.(9) CMV disease 치료 수주 후 혈중 CMV DNA는 검출되지 않았으며(8,9) 경정맥 ganciclovir를 2주간 치료를 받은 CMV disease 환자에서 치료 후 혈중 CMV DNA가 검출되지 않은
환자에서는 재발이 없었으나 치료에도 지속적으로 CMV DNA가 검출된 환자에서는 CMV가 재발되었다.(10) CMV disease로 ganciclovir 치료를 받은 52명의 이식환자를 대상 으로 시행한 연구에서 치료 후 혈중 virus DNA의 소멸 속도 는 질병의 재발과 연관관계가 있었으며 치료 후 CMV DNA 가 50% 감소할 때 까지 소요되는 시간은 재발 환자에서 8.8 일, 비재발 환자에서는 3.17일 이었다.(11)
결론적으로 환자에 존재하는 CMV 부하가 높을수록 CMV disease의 발생 위험성이 증가하므로 PCR에 의한 바 이러스 정량적 검사는 CMV disease의 신속한 진단 뿐 아니 라 CMV disease 발생 위험도의 판단 및 이에 의거한 선제적 치료 결정에 이용되며 CMV disease 치료 후 치료 반응의 판단에 중요한 역할을 한다. CMV DNA를 정량적으로 조사 하는 PCR검사는 혈장, 전혈 또는 buffy coat 등 검체의 종류 및 검사방법에 따라 다르므로 각 병원에 적합한 동일한 검 체와 검사방법이 확립되어야 한다.
Prophylaxis of CMV Disease
장기 이식 후 CMV disease의 발생 빈도는 보고자에 따른 진단기준, 진단 방법 그리고 면역억제요법의 상이함으로 큰 차이가 있으나 CMV disease는 이식 후 가장 흔한 바이러 스 질환으로 예방적인 처치가 없을 때 이식환자의 20∼60%
에서 발생하여 환자의 이환 및 사망의 중요한 원인 중의 하나이다. 따라서 CMV disease에 대한 예방요법의 필요성 이 강조되었으며 이러한 예방요법으로 pre-emptive approach 와 prophylatic approach가 있다.
1) Pre-emptive approach
이식 후 환자의 혈중 CMV DNA를 (보통 1주 간격) 정기 적으로 추적 검사하여 일정 수준의 DNAemia가 발견되면 환자의 증상에 상관없이 항바이러스제를 투여하는 방법이 다. 약제 투여 후 CMV DNA 검사를 정기적으로 시행하여 DNAemia 소실 혹은 소실 후 1주 까지 약제를 투약한다.
총 288명을 포함한 6 연구의 meta-analysis에서 preemptive approach는 위약군에 비하여 CMV disease의 발생을 71% 감 소시켰으나 급성거부반응이나 모든 원인에 의한 사망률에 대한 감소 효과는 관찰되지 않았다.(12)
Pre-emptive approach는 필요한 환자에게만 약제를 투여하 여 CMV disease를 감소시키는 효과적인 방법이나 혈중 CMV DNA를 신뢰할 수 있게 정량할 수 있는 검사법이 필 요하며 환자가 병원에 자주 방문하여야 하는 단점이 있다.
2) Prophylatic approach
이식 후 CMV disease의 발병 위험성이 있는 모든 환자에 게 일정기간 CMV에 대한 예방적 치료를 시행하는 방법이 다. CMV 혈청양성과 항림프구항체 투여가 CMV disease 발
생의 대표적 위험인자이다.
(1) CMV 혈청상태와 예방적 치료
① 혈청양성 공여자/혈청음성 수혜자(D+/R-): 이식장기 를 통한 CMV 일차감염의 발병가능성이 매우 높은 고위험 군으로 약 50∼80%에서 CMV disease가 발생하므로 예방적 치료의 필요성이 절대적이다. 실제 한 연구에서 이식후 약 14주 동안 ganciclovir를 투여하여 CMV disease 발생이 13%
로 감소하였고 특히 장기침범은 1%에서만 발생하였다.(13) 급성거부반응으로 고용량의 부신피질호르몬이나 항림프구 치료 시행시 CMV에 대한 예방적치료를 동시에 병용하는 것이 추천되기도 한다.
② 혈청음성 공여자/혈청양성 수혜자(D-/R+): 수혜자의 체내에 잠복되어있던 CMV가 이식에 따른 면억제제투여, TNF-α 등 염증성 매개물질의 분비 등의 요인에 의하여 재 활성화되어 약 20%의 환자에서 CMV disease가 발생하므 로 예방적 치료의 필요성이 있으며 특히 항림프항체를 투 여 받은 경우 필요성이 더욱 증대한다.
③ 혈청음성 공여자/혈청양성 수혜자(D+/R+): 수혜자와 공여자 기원의 서로 다른 subtype의 CMV가 동시에 체내에 존재하여 재활성되거나 중복 감염을 유발하여 CMV dis- ease가 발생하고 특히 이식 3년 후 장기 및 환자 생존율이 가장 불량한 환자군으로 보고되고 있어 CMV에 대한 에방 적치료의 필요성이 크다.
④ 혈청음성 공여자/혈청양성 수혜자(D-/R-): CMV dis- ease의 발생 위험성이 가장 낮으며 따라서 예방적 치료를 시행하지 않는다.
(2) 예방적 치료의 기간: 장기이식환자에서 CMV disease 는 이식 후 1∼4개월 사이에 호발하므로 예방적 치료는 통 상적으로 이식 후 10일이내에 시작하여 90∼100일 동안 시 행하였다. 그러나 90일간의 예방적 ganciclovir의 치료에도 불구하고 이식 후 1년 이내에 14%의 환자에서 CMV disease 가 발생하였고 특히 D+/R- 환자나 항림프구치료를 받은 환 자에서 발생율이 높아 이들 환자에서는 보다 장기적인 예 방적 치료가 효과적임을 시사하였다.(14)
항림프구치료를 받은 D+/R- 환자에서 ganciclovir의 예방 적 치료를 24주간 시행 하였을 때 이식 후 1년이내에 CMV disease가 7%의 환자에서 발생하였으나 12주간의 치료를 받은환자에서는 31%가 발생하였고(15) CMV의 혈청상태에 관계없이 항림프구치료를 받은 모든 이식환자에게 ganci- clovir의 예방적 치료를 24주간 시행 하였을 때 13개월간의 추적 관찰기간 동안 8%의 환자에서 CMV disease가 발생하 였으나 장기 침범예는 없었다.(16)
3) 예방요법에 사용되는 약제
CMV hyperimmnue globulin, aciclovir, valaciclovir, 그리고 ganciclovir 및 valganciclovir 등이 장기이식환자에서 CMV disease의 예방적요법에 사용되었다. 1981명의 장기이식환
자에서 항바이러스제제의 CMV disease의 예방효과를 조사 한 191 연구의 메타분석에서 ganciclovir가 aciclovir보다 효 과가 우월하였고 valganclclovir나 경정맥 ganciclovir는 경구 ganciclovir와 효과가 동일하였다.(17) 최근에는 ganciclovir 혹은 valgancivlovir가 대부분의 경우에서 사용되고 있다.
경정맥 ganciclovir는 2.5∼6 mg/kg의 용량을 하루 1회 투 여하며 투여시 환자의 신기능이나 백혈구감소증에 의하여 투여량을 감량한다.(18) 경구용 ganciclovir는 생체이용울이 7%에 불과하므로 1,000 mg TID로 다량을 투여하며 낮은 생체이용율 때문에 환자의 신기능이나 백혈구감소증에 의 하여 투여량을 감량하지 않았으나(19) 연구자에 따라 감량 하는 경우도 있다. 급성거부반응의 치료로 항림프구항체를 투여한 D+/R- 환자에서 항림프구항체를 투여하는 동안은 ganciclovir를 경정맥으로 투여하고 계속하여 경구용 ganci- clovir를 3개월간 투여하기도 하였다.(20)
Valganciclovir는 경구용 ganciclovir의 valyl-ester prodrug으 로 생체 이용율이 70%에 달하여 하루 450∼900 mg을 경구 로 투여하였을 때 정맥용 ganclovir를 2.5∼5 mg/kg를 투여했 을 때와 동일한 혈중 농도를 나타낸다. CMV D+/R-인 364명 의 장기이식환자를 대상으로 전향적 무작위 이중 맹검법으 로 valganciclovir 900 mg/d와 경구용 ganciclovir 100 mg tid를 100일간 예방적으로 투여하여 CMV disease예방효과를 비교 한 연구에서 이식 후 1년이내 CMV disease의 발병율은 val- ganciclovir 투여군 17.2%, ganciclovir 투여군 18.4%로 차이가 없었으나 투여기간 중 CMV viremia빈도는 valganciclovir군 에서 유의하게 낮았으나(2.9% vs 10.4%) 중성구감소증의 반 도는 valganclclovir군에서 높았다(8.2% vs 3.2%).(21)
4) Pre-emptive approach와 prophylactic approach의 비교
98명의 신이식환자를 대상으로 이식 후 100일간의 예방적 요법과 선제적요법을 비교한 연구에서 CMV disease의 발병 율은 차이가 없었고, 이식 100일이내에 발생한 CMV viremia 의 빈도는 선제적요법을 받은 환자군에서 높았으나(59% vs 29%), 이식 100일 후에는 선제적요법을 받은 환자에서는 CMV viremia가 한사람에서도 발생하지 않았으나 예방요법 을 받은 환자의 24%에서 CMV viremia가 발생하였다.(22) 총 1980명의 장기이식환자를 포함한 17 임상시험을 메타 분석한 연구에서 CMV 장기침범질병의 발생률이 예방적요 법에 의하여 80% 감소하고 선제적요법에 의하여 72% 감소 하여 양군간의 차이가 없었으나 항림프구치료를 받은 CMV D-/R+환자에서의 장기침범질병의 발생 감소는 오직 예방적요법를 받은 환자에서만 관찰되었다. CMV 감염의 간접적 효과 발생의 바교에서 양 방법 모두 위약군에 비하 여 급성거부반응 발생률을 감소시켰으나 세균 및 진균 감 염성 질환의 발생 감소나 사망률 감소는 예방적요법을 받 은 환자에서만 관찰되었다.(23)
선제적 요법은 CMV disease의 발생이 큰 환자에만 선별 적으로 치료 할 수 있는 장점이 있으나 환자가 자주 병원에 방문하여 CMV DNA의 정량검사나 pp56 antigenenmia 등의 검사를 자주 받아야 하는 번거로움이 있고 특히 D-/R+같은 고위험군에서는 검사가 양성이되는 시점과 CMV disease 발 병 시점이 너무 근접하여 예방적 치료의 의마가 없는 경우 가 있다.
예방적 요법은 실제 치료가 불필요한 사람에게도 약제가 투여되어 비용이나 약제의 부작용을 유발하고 치료기간 종 료 후에도 상당수의 환자에서 CMV diseaserk 발생하며 약 제 저항성 CMV의 출현을 초래 할 수 있다.
CMV Disease의 치료
장기침범이 없는 CMV 증후군은 통상적으로 항바이러스 약제의 투여 없이 항림프항체의 사용을 중지하거나 aza- thioprine을 감량하거나 중단하므로서 호전된다.
장기 침범을 동반한 CMV disease의 치료에 효과적인 약 제로 ganciclovir, foscarnet, 그리고 cidofovir가 있으나 ganci- clovir의 임상적 경험이 가장 풍부하고 foscarnet나 cidofovir 는 calcineurin inhibitor와 병용시 신독성이 발생하는 경우가 흔하므로 ganciclovir가 1차적 치료 약제로 사용된다.
CMV disease의 치료에 있어 ganciclovir의 혈중 농도가 충 분하지 않으면 질병의 재발이나 ganciclovir에 저항성을 지 닌 바이러스의 출현을 유발 할 수 있으며 특히 D+/R- 혈청 상태, 단일 장기가 아닌 여러 장기를 침범한 경우 그리고 거부반응 치료를 병행한 환자에서 이러한 위험성이 증가한 다. 따라서 정상적인 신기능을 지닌 환자에서 5 mg/kg의 ganciclovir를 경정맥으로 하루 2회 투여가 표준적인 방법이 며 경구용 ganciclovir나 aciclovir는 치료 목적으로 사용하지 않는다. 최근의 연구에서 하루 900 mg의 valganciclovir의 경 구투여가 gancciclovir의 정맥투여에 비교하여 치료 효과가 열등하지 않음이 보고되었으나 추가적 연구가 필요하다고 생각된다.(24)
Ganciclovir는 구조적 변화 없이 소변으로 체외 배설되므 로 신기능이 감소된 환자에서는 감량 투여가 필요하다. 백 혈구감소증이 ganciclovir의 가장 흔한 합병증이며 약제의 감량이나 중단에 의하여 호전되나 CMV disease나 다른 병 용약제도 백혈구감소증을 유발 할 수 있음을 고려하여야 한다. 따라서 백혈구감소증 때문에 투여량을 감량하지 않 으며 필요시 G-CSF 등을 병용한다.
일반적으로 CMV disease 환자에서 면역억제제의 감량을 권고하고 있으나 CMV가 급성거부반응의 발생을 증가 시 킬 수 있음을 고려하여야 하므로 CMV disease의 최초 치료 에서는 면역억제제를 감량하지 않고 재발 환자에서만 감량 하는 경우도 있다.(25)
치료 경과는 pp65 antigenemia test나 CMV DNA 정량검사
에 의하여 추적하며 상기검사에서 CMV가 검출되지 않은 시점에서 1주간 더 약제를 투여하고 치료를 종료한다.
Ganciclovir에 저항적인 CMV disease는 후천성면역결핍 증 환자에서는 비교적 흔하게 보고되었으나 장기이식환자 에서는 비교적 드물었으나 한 보고에 의하면 67명의 D+/R- CMV disease 환자에서 5명이 발병하여 7%의 발생률을 보 고하였다.(26)
Ganciclovir는 guanosine의 유사체로 체내 흡수 후 세포내 로 이동하여 CMV early gene UL97의 생성물인 viral kinase 에 의하여 ganciclovir 5'-monophosphate로 바뀌고 이어 숙주 세포의 kinase에 의하여 ganciclovir triphosphate로 최종 변환 하여 DNA polymerase에 의한 dGTP의 incorporation를 저해 하여 CMV 증식을 억제한다. 따라서 UL97 유전자의 돌연변 이는 ganciclovir에 대한 저항성을 유발하나 저항성의 강도 가 낮고 viral kinase에 의한 활성화 단계가 필요없는 fo- scarnet나 cidofovir의 작용에는 영향을 미치지 않는다. CMV 의 DNA polymerase의 생성에 관여하는 UL54 유전자의 돌 연변이는 ganciclovir에 대한 고강도의 저항성을 유발하고 foscarnet나 cidofovir에 대한 교차 내성도 유발한다.(27) 임상적으로 ganciclovir 내성은 1주 이상의 약제 투여에도 CMV load가 감소되지 않으면 의심한다. 단 pp65 antigen의 혈중농도는 정상적으로 치료 개시 처음 수일간 상승할 수 있음을 고려하여 판단하여야 하며 CMV DNA검사는 이러 한 고려가 불필요하다.
Gancciclovir 저항성 CMV의 genotyping이나 phenotyping 이 도움이 되나 실제로 시행 할 수 없는 경우가 많다. 이 경우 우선 ganciclovir의 투여량을 2배로 증량하고 면역억제 제 투여량을 감량하고 CMV hyperimmunoglobulin를 병용투 여하고 필요시 G-CSF를 사용한다. 이런 조치에도 불구하고 임상적 및 CMV load의 호전이 없으면 foscarnet를 정맥투여 하거나 저용량의 ganciclovir와 저용량의 foscarnet를 병용투 여를 시도하며 저항성이 지속되면 최종적으로 cidofovir를 경정맥으로 투여한다.(28)
REFERENCES
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