배경
비만은 건강에 위험을 초래할 수 있는 비정상적이거 나 과도한 지방 축적 상태를 뜻한다. 지방이 많은 고칼 로리 음식의 섭취가 증가하고, 좌식생활로의 변화, 이 동수단의 개선, 도시화 등의 이유로 사람의 신체활동이 줄어들면서 섭취한 칼로리와 소비하는 칼로리 간의 불 균형이 발생하여 비만을 야기하는 것으로 알려져 있 다.
1)전 세계 인구 중 2014년 약 13 %가 비만이며, 1980 년과 비교하여 2014년에는 비만 발병율이 2배 이상 증 가하였고,
1)우리나라의 비만의 발병율도 2006년 28.7
%에서 2015년 32.4 %로 증가된 것으로 보고되었다.
2)이러한 비만의 발병율 증가는 심혈관계 질환, 2형 당뇨, 퇴행성관절염, 일부 암 등의 발병 위험 증가와 연관되 어 있는 것이 밝혀졌으며,
3)스웨덴에서 진행된 연구에 서 비만인의 경우 정상인 대비 장애 연금 수령율이 최 대 3배 증가, 병가 기간은 2배가 길었으며, 연간 약제비 지출도 유의하게 상승한 결과를 확인하였다. 이를 토대 로 결국 비만은 타 질환의 이환율 상승 연관된 점과 더 불어 경제적 부담도 가중되는 보건 문제의 하나임을 확 인할 수 있다.
4)미국의학협회(American Medical Association)과 미국 내분비학회(American Association of Clinical Endocrinologists)는 2013년 6월, 공식적 으로 비만을 질병으로 분류하여 해당 질환에 대한 관심 을 유도하고, 비만의 치료와 예방에 대한 적극적인 대 처를 도모하고자 하였다.
5)따라서 본 리뷰에서는 현재 비만의 치료 지침 및 사용 중인 비만치료제의 효과와 이상반응에 대해 정리해 보고자 한다.
치료계획 및 목표
비만은 체질량지수(body mass index, BMI)에 따라 기본적으로 결정되며, 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값으로, 세계보건기구(WHO)의 기준으로 BMI 30 kg/m
2이상은 비만, 25 kg/m
2이상은 과체중으로 정 의된다.
1)하지만 아시아태평양 지역 비만기준, 대한비 만학회 기준으로 BMI가 25 kg/m
2이상일 경우 비만, 23 kg/m
2이상일 경우 과체중으로 분류하여 다소 차이 가 있다. 비만의 치료는 1차적으로 식사요법과 운동요 법 및 행동 수정 요법을 통한 우선적으로 권장하여 5~10 % 체중감량을 목표로 진행하고, 약물 치료는 비 약물요법을 3~6개월간 진행하였으나, 초기 체중의 10
% 이하의 체중감량이 나타나지 않은 사람에게 적용하 는 보조적인 치료법이다.
6)또한 단기 약물 치료에 의한 체중 감량은 일시적으로 약물 중단 후에 다시 체중 증 가가 나타나기 때문에 약물 치료를 시도할 경우에는 장 기간 사용을 고려해야 한다.
7)과거 - 시판 중단된 약제
비만치료제의 개발은 계속 이어져 왔으나, 심각한 이 상반응 때문에 사용이 중지된 품목이 있다. Fen-phen
�은 fenfluramine과 phentermine의 복합제로 체중감 량 효과가 우수한 편이었으나, fenfluramine의 5- hydroxytryptamine 2B(5-HT2B) 수용체에 작용하는 약리기전 때문에 판막질환의 발생 가능성이 확인되면 서 1997년에 승인이 취소되었다.
8)Sibutramine은 1997년부터 사용하였으나, 장기 사용 시 심혈관질환의
학술강좌
비만 치료의 약물요법
최은영
울산대학교병원 약제팀
Figure 1. Mechanism of action summary of FDA-approved, long-term anti-obesity pharmacotherapies available by prescription. Dotted arrow indicates potential mechanism. 5-HT2C-R = 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2C receptor; D/NE = dopamine/norepinephrine; GABA-R = γ -aminobutyric acid receptor;
GLP-1-R = glucagon-like peptide-1 receptor; MOP-R = μ -opioid receptor. Patel D. Pharmacotherapy for the management of obesity. Metabolism. 2015;64(11):1376-85.
위험성을 증가시킬 수 있는 가능성을 확인
9)하여 2010 년 사용이 중지되었다. 그리고 rimonabant는 2006년 유럽에서 처음 허가되었지만, 자살 충동과 기분 장애에 대한 안정성 이슈로 인해 미국에서는 허가되지 않았고, 2008년 시장에서 모두 철수하였다.
현재 - 약물각론
1. 교감신경계에 작용하는 약물
교감신경계에 작용하는 약제는 각각 1) 식욕억제, 2)
포만감 증가, 3) 음식에 대한 갈망 감소를 유도하여 약 효를 나타낸다.
1) Phentermine
Amphetamine의 유도체로 시상하부의 norepi-
nephrine 분비를 증가시켜 식욕 억제 효과를 나타내는
약물로 1일 18.75~37.5 mg을 1~2회로 나누어 복용하
며, 적절한 반응을 얻을 수 있는 최소 유효용량으로 투
여한다. 미국에서는 중독성과 혈압 상승, 심박수 증가에
연관된 심혈관계 이상반응에 대한 우려로 12주간 단기
사용 가능한 약제로 승인되었으나,
10)한국에서는 이보다
짧은 4주 사용을 권장한다. 또한 오랜 기간 동안 처방된 경험에 대비, 장기간 동안 단일 요법으로 진행된 임상시 험의 수가 매우 적으며, 대표적으로 장기간 진행한 연구 (36주)에서 대조군 평균 4.8 kg, phentermine군 평균 12.2 kg씩 각각 감량된 결과가 보고되었다.
11)흔한 이상 반응은 불면증, 구갈이 있으며, 불안장애, 심혈관계 질 환의 과거력, 경련 등이 있는 경우 금기이다.
12)2) Phentermine/Topiramate
교감신경계 약물인 phentermine과 항경련제인 topiramate의 복합제(Qsymia
�)로 2012년 FDA 승인 을 받았으나 국내에는 현재 미출시 상태이다. 두 약제 를 병합하는 경우 식욕억제효과와 포만감 증가효과를 기대하며, 체중감량에 더 효과적이지만 topiramate가 식욕을 억제하는 약리기전은 아직 확인되지 않았다.
13)시작용량은 phentermine 3.75 mg/topiramate 23 mg을 1일 1회 14일 동안 복용한다. 2주 뒤 phenter- mine 7.5 mg/topiramate 46 mg을 12주 동안 복용 한 후 3 % 이상 체중감량이 확인 될 경우 이 용량을 유 지한다. 하지만, 3 % 미만일 경우 중단하거나 phen- termine 11.25 mg/topiramate 69 mg을 2주 동안 투 여한다. 그리고 2주 뒤 이 용량의 2배를 12주 동안 복 용하고 5 % 이상 체중감량이 보일 경우 이 용량으로 계 속 복용하며, 그렇지 못할 경우 영구 중단한다. 1년 동 안 phentermine 7.5 mg/topiramate 46 mg 또는 phentermine 15 mg/topiramate 92 mg를 복용한 사람을 대상으로 한 연구에서 각각 평균 8.1 kg, 10.2 kg의 체중감량이 나타났으며, 이는 위약군의 1.4 kg 감량과 비교 시 유의하게 높은 연구 결과였다.
14)또한 최근 진행된 메타연구에서도 다른 비만치료제 대비 평 균 체중감량이 높은 것으로 밝혀졌다.
15)흔한 이상반응 으로는 구강건조, 감각이상, 변비, 불면증 등이 있다.
그리고 topiramate는 임신 초기 구순열 발생과 연관 이 있어
16)임부 약물 카테고리 X로 분류된다. Phen- termine에 의한 혈압 및 심박수의 증가, 이에 따른 심 혈관 질환 위험 증가로 조절되지 않은 고혈압 또는 심 장질환이 있는 환자에서는 사용하지 않도록 한다.
13)3) Bupropion/Naltrexone
Dopamine과 norepinephrine의 재흡수 억제제인
bupropion과 opioid 수용체 길항제로서 아편 및 알코 올 중독의 치료에 사용되는 naltrexone는 모두 식욕억 제 효과가 있다. Bupropion은 시상하부의 체중감소에 관련된 proopiomelanocortin(POMC) 뉴런을 자극하 는 기전이 있으며, naltrexone은 POMC 뉴론에 대해 자가억제를 작용이 있는 내인성 opioid β -endorphin 을 차단하여 bupropion의 식욕 억제 효과를 강화시킬 수 있다.
17)그리고 음식 섭취와 같은 보상행동을 조절하 는 뇌의 도파민 경로인 meso-limbic reward system 에도 작용하여 음식에 대한 갈망을 감소시킬 것으로 추 정된다.
18)미국과 유럽에서 각각 2012년과 2015년에 승인(상품명 : Contrave
�, Mysimba
�)되었으며, 국내 에는 2016년 승인되었다. 첫 주에 1일 1회 1정 복용으 로 시작하여 1주 간격으로 1정씩 증량하여 4주차부터 는 1일 2회, 2정씩 복용한다. 이상지질혈증이 있는 비 만 또는 과체중 환자를 대상으로 진행한 연구에서 56 주에 확인된 평균 체중감량은 각각 시험군 6.4 %, 대조 군 1.2 %로 나타났다.
19)흔한 이상반응으로는 메스꺼움 이며, 그 외 두통, 불면증 및 변비 등이 있다. 이 약제는 혈압 및 심박수를 올릴 수 있기 때문에 모든 환자의 혈 압 및 심박수 모니터링이 필요하며, 이 부분은 2011년 FDA로부터 심혈관계 안전성이 확인되지 않아 한 차례 승인이 거부된 사실과 연관되어 있다. 현재까지 car- diovascular outcome trial의 중간분석에서 심혈관 질환의 증가는 관찰되지 않아 시판 후 조사를 단서로 조건부 허가되었으나, 임상시험에 대한 타당성 논란 및 통계적으로 유의하지 않은 중간 분석 결과 발표로 아직 은 심혈관계 안전성을 확보하지 못한 상황이다.
20)복용 초기에는 메스꺼움 등의 증상이 있을 수 있으므로 수 주에 걸쳐 용량을 증량하는 것이 좋으며, bupropion의 경우 정신과적 이상반응(자살 충동 등)이 발생한 예가 보고된 바 있다. 또한 발작을 일으킬 수 있어 주의가 필 요하다.
4) Lorcaserin
Lorcaserin은 시상하부에 있는 serotonin 수용체인
5-HT2C에 선택적으로 작용하는 약물로, 5-HT2C는
POMC의 활성을 일으켜 포만중추를 자극하여 체중을
감소시킬 수 있다. Lorcaserin은 5-HT2C의 선택성이
5-HT2A에 비해 15배, 5-HT2B에 비해 100배 높아
심장판막질환에 대한 위험성을 낮춘 장점이 있다.
21)1 회 1정(10 mg)씩, 1일 2회 복용하며, 식사와 관계없이 복용한다. 비만 또는 과체중이 있는 사람에게 생활습관 교정과 함께 52주 동안 적용한 연구에서 초기 체중 기 준 5 % 이상의 체중감량을 보인 환자는 locarserin군 에서 20.3 %, 위약군은 5 %로 lorcaserin군이 더 높았 으며, 평균체중감소도 위약군 2.2 kg에 비해 lor- caserin군에서 5.8 kg로 lorcaserin군에서 더 많은 감 량이 나타났다.
22)이상반응으로 메스꺼움, 두통, 현기 증 등이 있다.
5) Liraglutide
Liraglutide는 반감기가 긴 glucagon-like pep- tide-1(GLP-1) 수용체에 작용하는 약제로 제 2형 당 뇨치료제(Victoza
�)로 사용되고 있으며, 2014년 비만 치료제(Saxenda
�)로 허가되었다. GLP-1 수용체 작용 제는 중추신경계로 신호를 전달하여, 포만감을 증가시 키고 위배출을 지연시켜 음식 섭취를 줄여주는 기전이 있다.
23)당뇨 치료제로 최대 1회 1.8 mg까지 사용 가능 하지만, 비만치료제로 사용 시 가장 흔한 이상반응으로 메스꺼움이 있어, 1주차 1일 1회 0.6 mg으로 시작하여 1주 간격으로 천천히 증량하여 5주차부터는 최대 1일 1 회 3 mg 투여를 권장한다.
24)BMI가 30~40 kg/m
2인 당뇨가 없는 사람에게 1년 동안 liraglutide 3 mg/day 를 투여하였을 때, 위약 대비 5.8 kg, orlistat보다 3.8 kg 감량 효과를 보였고, 심혈관계 질환의 위험을 감소 시켰다.
25)이상반응으로 메스꺼움 이외에도 저혈당, 설 사, 변비, 구토, 두통, 저혈당, 피로, 복통, 지질분해효 소 증가 등이 있다. 또한 심박수 증가가 발생할 수 있어 지속적인 심박수 증가가 발생할 경우 사용을 중단한다.
그리고 liraglutide를 비롯한 GLP-1 수용체 작용제는 사람에서는 관련성이 확실하지 않으나 동물실험에서 갑상선암의 발생을 증가시켰기 때문에 수질갑상선암 (medullary thyroid cancer)의 과거력 또는 가족력이 있는 환자에게는 금기이다.
24)2. 말초에 작용하는 약제
1) Orlistat
Orlistat는 위장관 지질분해효소 억제제로서 췌장과
위의 지질분해효소를 억제하여 음식으로 섭취한 지방 의 흡수를 약 30 %정도 감소시키는 약리기전이 있다.
12)일반적으로 식사와 함께 또는 식후 1시간 이내에 1회 60 mg 또는 120 mg을 복용하며 복용하는 동안 지용 성 비타민이 포함된 종합비타민 복용을 권장한다.
26)한 체계적 문헌고찰에서 위약군 대비 60 mg을 복용한 사 람과 120 mg을 복용한 사람 각각 평균 2.5 kg, 3.4 kg 씩 더 감소한 것으로 보고되었다.
12)기름변과 그에 따른 대변실금, 대변 횟수의 증가, 장 불편감이 주로 나타나 는 이상반응으로 치료 초기에 상당수 나타나나, 반복적 으로 나타나는 경우는 적다.
결론
약사는 환자가 비만치료제를 사용하더라도 생활습관 개선과 운동요법은 병행되어야 하며, 비만치료제는 보 조 역할을 한다는 점을 이해하고, 환자 개인에 맞는 비 만치료제의 효과와 환자가 겪을 수 있는 이상반응에 대 해 숙지할 필요가 있다. 그러므로 작용기전 및 처방 가 능 기간 별로 선택할 수 있는 약물의 장단점을 파악하 는 것이 중요하다.
참고문헌
1) WHO. Obesity and overweight 2017 [updated 2016 June; cited 2017 July ]. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/fact- sheets/fs311/en/.
2) 2016 OBESITY FACT SHEET [Internet].
Korean Society for the study of obesity.
2016.
3) Stein CJ, Colditz GA. The epidemic of obesi- ty. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):
2522-5.
4) Narbro K, Agren G, Jonsson E, Naslund I,
Sjostrom L, Peltonen M. Pharmaceutical
costs in obese individuals: comparison with a
randomly selected population sample and
long-term changes after conventional and
surgical treatment: the SOS intervention
study. Archives of internal medicine.
2002;162(18):2061-9.
5) Andrew P. A.M.A. Recognizes obesity as a disease. The New York Times. 2013 JUNE 18, 2013.
6) Kim MK, Lee WY, Kang JH, et al. 2014 Clinical Practice Guidelines for Overweight and Obesity in Korea. Endocrinology and Metabolism. 2014;29(4):405-9.
7) 비만치료 지침 [Internet]. Korean Society for the study of obesity. 2012.
8) Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, et al.
Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine Phentermine. New England Journal of Medicine. 1997;337(9):581-8.
9) James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al.
Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects.
New England Journal of Medicine. 2010;
363(10):905-17.
10) Derosa G, Maffioli P. Anti-obesity drugs: a review about their effects and their safety.
Expert Opinion on Drug Safety. 2012;11(3):
459-71.
11) Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM, Duncan LJ. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity.
British Medical Journal. 1968;1(5588):352-4.
12) Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):74-86.
13) Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Pharmacological management of obesity:
an endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;
100(2):342-62.
14) Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al.
Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in
overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2011;
377(9774):1341-52.
15) Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al.
Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta- analysis. Jama. 2016;315(22):2424-34.
16) Margulis AV, Mitchell AA, Gilboa SM, et al.
Use of topiramate in pregnancy and risk of oral clefts. American journal of obstetrics and gynecology. 2012;207(5):405.e1-.e7.
17) Ornellas T, Chavez B. Naltrexone SR/
Bupropion SR (Contrave): A New Approach to Weight Loss in Obese Adults. P & T : a peer-reviewed journal for formulary man- agement. 2011;36(5):255-62.
18) Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, dou- ble-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
The Lancet. 2010;376(9741):595-605.
19) Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al. A Randomized, Phase 3 Trial of Naltrexone SR/Bupropion SR on Weight and Obesity- related Risk Factors (COR-II). Obesity (Silver Spring, Md). 2013;21(5):935-43.
20) Haslam D. Weight management in obesity ? past and present. International Journal of Clinical Practice. 2016;70(3):206-17.
21) Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, et al. Lorcaserin, a novel selective human 5- hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2008;325(2):577-87.
22) Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et
al. Multicenter, placebo-controlled trial of
lorcaserin for weight management. The New England journal of medicine.
2010;363(3):245-56.
23) Alamuddin N, Bakizada Z, Wadden TA.
Management of Obesity. J Clin Oncol.
2016;34(35):4295-305.
24) Saxenda prescribing information [Internet].
2017 [cited 2017.7.20]. Available from:
http://www.novo-pi.com/saxenda.pdf.
25) Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond).
2012;36(6):843-54.
26) Erlandson M, Ivey LC, Seikel K. Update on Office-Based Strategies for the Manage- ment of Obesity. Am Fam Physician.
2016;94(5):361-8.
문 제
