Synthesis of Ibuprofen

(1)

약학회지 제32권 제 5 호 340〜 342 (1988) Yakhak H oeji Vol. 32，No. 5

Ibuprofen ^으 | ^합성

최 홍 대

동의대학교 화학과 (Received October 4，1988)

Synthesis of Ibuprofen Hong-Dae Choi

Department o f Chemistry, Dong-Eui University, Pusan 614-010, Korea

A bstract—New synthetic method for ibuprofen, which is a potent antiinflammat0 ry agent, was described. Ethyl a-methylthio-p-isobutylphenylacetate was obtained from Friedel-Crafts reaction of isobutylbenzene with ethyl a-chloro-a-(methylthio)acetate in the presence of S11CI4. Ibuprofen was prepared in good yield by treatment of ethyl a-methylthio-p-isobutylphenylacetate with NaH and Mel, followed by desulfurization with zinc dust-acetic acid and hydrolysis of the resultant ethyl 2-mcthylthio-2-(4-isobutylphenyl)propionate.

황원자가 인접한

a

-탄소상의 양이온의 안정화 에 기 여 함은 널리 알려 져 있으며 이 성질을 이 용 한 유기합성반응은 다방면에 걸쳐 서 발전해 왔

다

. 1)

저자등은 황원자의 이러한 성질에 주목하

여 연구한 결과로 방향환에 대한 초산기의 새로 운 도입법 을 보고한 바 있다

.

2에

Sc h em e 1

처 럼

F r ie d e l- C r a ft s

반응조건하 방 향족화합물과

c h lo r id e ( l)

또는

P u m m e re r

반응 조건하 방향족화합물과

s u lf o x id e (²)

로 부터

e t h y l a - ( m e t h y lt h io ) a r y la c e t a t e ( 3

) 이 얻어 졌고 이 화합물

(³)

은

d e s u lfu riz a tio n

과 가수분해에 의하여 고수율로서 대응하는 방향족초산으로 유 도될 수 있었다

.

본 연구자는 위 의 합성 법 을 응용하여 소염작

용을 가진

ib u p r o fe n (7

) 을 간편하고 수율좋게

합성 할 수 있었기에 보고한다

.

e t h y l a :-m e th y lth io -p -iso b u ty lp h e n y la c e ta te (4 )

의 합성에는

Sch em e 1

처럼 두가지 방법이 있

C H , S C H C O O C „ H c

t’H고SCH크COOC2H5 ■

A r - C H C

I

ᄋᄋC

2 5

具 S C H ,

Scheme 1.

지만 수율면에서 훨씬 우수한

F r ie d e l- C r a ft s

반

응조건을 택했다

.

화합물

(4

) 는 실온에서

S n C l⁴

존재하

iso b u ty lb e n z e n e

과

c h lo r id e ( l

) 로 부터

9 4

%의 수율로 얻어졌다

.

다음은

e th y l 2-m e t- h y lt h io - 2 - (⁴-is o b u ty lp h e n y l)p r o p io n a te ( 5

) 의 합 성으로서，

0oC

에% 서 화합물

(4

) 롤

N a H

로 처리

한 후 여기에

M e l

를 가하여 교반시킨 결과

8 3 %

의 수율로 얻어졌다

.

이 화합물

( 5

) 의

N M R

스

펙트럼 을 검토해 보면，

is o b u ty l

기에 속한

ben-

z y lic

위치의

m e tliy le n e p ro to n

의 피 크는 화합 물

(4 )

와 같이

ch e m ic al s h if t ( 5 = 2 . 4 5)

에 서 이 중선으로 나타났고，

c a r b o n y l

기에 인접된

ben- z y lic

위치의

m eth in e p ro to n

의 피크는 나타나 지 않았고 그 대신

ch e m ic a l s h ift ( 5 = 1 . 7 7

) 에 서

3H

에 해당되는 피크가 단일선으로 나타났 다

.

이 사실은

c a rb o n y l

기에 인접한

b en z y lic

위 치 가 선택 적 으로

m e th y la tio n

되 었음을 밝혀 준다

.

e t h y l ²- (⁴- is o b u ty lp h e n y l) p ro p io n a te

(6)은 화

합물

( 5

) 와 아연분말 및 초산의 혼합액을

1

시

가열 교반시 킨 조건으로서 충분히

d e su lfu riz a -

tio n

이 행하여져서

9 3

%의 수율로 얻어졌고，

이 것을

K O H

존재 하 가수분해시 키 므로서 최 종

목적물인

ib u p ro fe n (7 )

을

9 2

%의 수율로 얻는데 성 공했다

.

합성 경로는

S ch em e 2

와 같다

.

340

(2)

Ibuprofen의 합성 341

( c h3)2c h c h 2 - ^^ + c i - c h c o o c 2 h

A.

S C H , ,

/^厂 ^{I 3}

¹

r — ^ c c o o c2h5 's==고 r，u

SnCl4

l ) N a H S C H3

(/

\ — C H C O O C0H t

£

R—^^-CHCOOC2H5

C H3

( C H , ) 0C H C H

■ ■ O i

i s o b u t y l . in 으, ^

Scheme 2.

지금까지

ibuprofen

의 합성에 대해서는 여러

가지 방법이 보고5*되어 있으며

,

특히 그중에서

널리 사용되는 것으로

isobutylbenzene

을

acety

latio n

시켜서 얻어진

acetophenone

유도체 의

ketone

기를 화학적으로 변환시키는 방법6*을 들

수 있다

.

그러나 본 합성법은 이제까지 알려진

방법과는 다른 것으로서

, Friedel-Crafts

반응

,

m ethy lation , desulfurization,

가수분해 를 거치 는 전과정의 반응조건이 완화하고 조작이 간단 하며 동시에 고수율이 란 점을 들 수 있다

.

실 험 부

융점 은

G alle n K a m p

융점 측정 장치 를 사용하

였고

N M R

스펙트럼은

T M S

를 내부표준물질로

하여

Brucker W P-80 (8 0 M H z)

스펙 트로메 타를

사용하여 얻 었으며

IR

스펙 트럼 은

Perkin-Elm er

1320

스펙트로포토메타를 사용하여 얻었다

E th y l 2-M ethylthio-2- (4 - is o b u ty lp h e n y l) p ro p io n a te (5 )— N a H ( 6 0 % d isp e rsio n in m in e r a l o il) (18 0 m g , 4. 5m m o le)

의

D M F (5m l)

용 액 에 질소기 류하

0 ° C

에 서 화합물

( 4 ) ( 1 . 06g,

4m m ole

) 의

D M F (1 0m l)

용액 을 서 서 히 가하고 수소가스 발생이 중지할 때까지 교반하였다

.

동 조건하에서 반응액에

M e l(8 8 0 m g , ⁶m m o le )

젠)로 정제하여 무색의 유상물질

9 3 0 m g ( 8 3 % )

을 얻었다

. 1 7 1 5 ( C = 0 ) , N M R

( C D C 1³) 5 ; 0 . 9 0 C 6 H ,d ,J = 7 H z , ( C H 3) 2〕 , 1 . 2 6 (³H , t, J = 7 H z , - C H 3), ¹. 5 0

〜

2. ^{2 0}( lH , m , - C H^ᅳ)’

I . 7 7 ( 3 H , s, - C H 3) , 1

，

9 7 ( 3 H ,s , ^ᅳS C H 3) , 2 . 45 (2H , d, J = 7 H z , A r C H 2-) ， 4. 20 (2 H , q, J = 7 H z , - O C H 2- ) , 7 . ⁰

〜

7 . 5 0 (4 H , m ,

방향족

) .

E th y l 2-(4- iso butylphe nyl)propionate (6)—

화합물 ( 5 ) ( 1 . 0 7 g , 3. 8 5m m o le

) 와 아연분말

(5 g )

의 초산

(⁷m l)

혼합액을

1

시간 가열(유욕온도

:

1 1 0

〜

1 2 0° C )

교반하였다

.

실온까지 냉각시킨 후

반응액에 물

(^{2 0}m l)

및

C H 2C l2(3 0 m l

) 를 가하고 무기물을 여과 제 거하였다

.

여액에서 유기용매 층을 분리하고 수층을

C H²C l²(²x l⁰m l

) 로 추출 하였다

.

유기용매충과 추출액을 합하여 무수

M g S 0

4로 건조하고 감압농축하였다

.

얻어진 잔

류물질을 실리 카겔 칼람 크로마토그래 피(전개 용매

: 벤젠 )로 정

제 하여

무색의 유상물질 839 m g (^{9 3}% )

을 얻었다

. I R i C ^ c m r 1 ; 1 7 2 0 ( C = 0 ) , N M R ( C D C 1 3)

a ^；

^{0 . 8 5}

^〔

^{6 H}

^，

d , J = 7 H z

，

( C H 3) 2〕 ,

Vol. S2, No. 5, 1988

(3)

342 최 홍 대

1. 20(3H , t, J = 7 H z , -C H 3) , 1. 35〜 2. 0 5 (lH , m, - C H - ), 1. 47C3H, d, J = 7 Hz, - C H 3) , 2. 45(2H, d, J — 7Hz, A r C H 2-), 3. 67 (lH , q, J = 7 H z , A rC H -), 4 . 10(2H, q, J = 7 H z , - ᄋC H 2- ) , 6 .9 0^〜 7 . 40(4H, m,

방향족

) .

Ib u p ro fe n [2-(4-Isobutylphenyl) propionic A c id , 7〕一K O H (7 8 4 m g , 14 m m o le )

의

물 (5 m l)

과 메탄올

(7m l

)의 혼합액에 화합물

(6 ) (7 5 0 m g , 3. ²m m ole

) 을 가하여

3

시 간 가열 (유욕온도

: 7 0

〜

8 0 °C )

교반하였다

.

실온까지 냉각시킨

후

반응

액에 물

(1 0m l

)을 가하고

C H2C l2(1 0m l

) 로 세척 하였다

으로 재 결정하여 무색침상결정인

ib u p r o fe n (7 ) 607m g (9 2

% )을 얻었다

. m p 7 7~ ^{7 9}° C ( L i t . 5* 7 5

〜

7 7 ° C ) , I R y ^ c m ' i ; 1 7 0 0 ( C = 0

) ，

2 9 1 0 (O H ), N M R ( C D C 1 3) 5; ⁰. 90C6H, d, J = 7 H z , ( C H

3) 2〕，

1 .^{4 7}(³H , d, J = ⁷H z, - C H 3) , ¹. 5 0

〜

2 . 1 3 ( l H , m,

- C H - ) , 2. 43 (²H , d, J = ⁷H z, A r C H 2- ) , 3. ^{6 8} (1H , q, J = 7 H z , A rC H - ), 7. 0 ~ 7 . 50(4H, m,

방 향족

) , 1 1 .0 3 C 1 H , b s ,- C O O H ) .

czi 헌

1) Eric, B.: uReactions o f Organosulfur Compounds^

Academic Press, New York, p. 128 (1978).

2) Tamura, Y ., Shindo, H., Uenishi, J., and Ishibashi, H.: Tetrahedron Lett., 21，- 2547 (1980).

3) Tamura, Y ., Choi, H .D ., Shindo, H., Uenishi, J., and Ishibashi, H.: Tetrahedron Lett.，22，

81(1981).

4) Tamura, Y., Choi, H .D ., Shindo, H., and Ishibashi, H.: Chem. Pharm. B u ll. ，30，915 (1982).

5) “ The Merck Index, 10th ed.，” Merck and Co., Inc., Rahway, p. 4793.

6) Nicholson, J.S., and Adams, S.S.: U.S. Patent 3,228,831 (1966).

J . Pharm. Soc, Korea