Studies on the Synthesis and Antibacterial Activities of 7-Thiazinylcephalosporin Derivatives

약학회지 제41권 제 4 호 473~479(1997)

Yakhak Hoeji

Vol. 41. No. 4

7-티아지닐 세파로스포린 유도체의 합성과 생리활성에 관한 연구

이영행

* ■

채규윤

■

황선암

* •

최원식

**

원 광 대 학 교 자 연 과 학 대 학 화 학 과 , • 순 천 향 대 학 교 자 연 과 학 대 학 화 학 과 , •♦ 순 천 향 대 학 교 자 연 과 학 대 학 생 명 과 학 부 (R eceived M a y 26, 1997)

S t u d i e s o n t h e S y n t h e s i s a n d A n t i b a c t e r i a l A c t i v i t i e s o f 7 - T h i a z i n y l c e p h a l o s p o r i n D e r i v a t i v e s

Young-Haeng Lee*, Kyu-Yun Chai, Sun-Am Hyang* and Won-Sik Choi**

D epartm ent o f Chemistry, W onkw ang University, Iksa n 570-479, Korea

*Department o f Chemistry, Soonchunhyang University, A sa n C hungnam 337-880, Korea

**Department o f Life Science, Soonchunhyang University, A sa n C hungnam 337-880, Korea

A b s tr a c t~ N e w c e p h a lo s p o r in a n tib io tic s . 7-[(3.4 - dihy dro- 6- m ethox ycarbonyl- 2 .2- dim ethyl- 2 H - 1.4 -thiaz- in - 3 - y l)ac e tam id o ]- 3 - su b stitu te d - 3 - c e p h e m - 4 - c arb o x y lic a c id d e riv a tiv e s 2a-2d, 7-[ (3,4-dihydro-6- e th o x y c a r b o n y l- 2 ,2- d im e th y l- 2 H - l, 4-thiazin*3-yl) acetam id o ]- 3 - su b stitu te d - 3 - c e p h e m - 4 - carb o x y lic a c id d e rivativ e s 3a-3d a n d 7-[ (3 .4 - dih y dro- 6 - m eth ox y carb o ny l- 2.2 - din ieth yl- 2 H - l ,4-thiazin-3-yl-l-(S)-oxide) acetB m ido]-3- substituted- 3~ cephem -4-carboxylic a c id d e riv ativ e s 4a-4d w e re s y n th e s iz e d . A n tib a c te r ia l a c tiv itie s o f th e s e n e w c e p h a lo s p o r in d e riv a tiv e s a n d th e r e la tio n s h ip b e tw e e n th e ir s t r u c tu r e s a n d th e ir ac tiv itie s w ere e x a m in e d .A m o n g th e m , 7-[ (3 .4 - dih y dro - 6 - m eth ox y c aro n y l- 2 ,2 - d im eth y l- 2 H - l

A-

thiazin- 3-yl- l- (S )oxide)-acetainido]-3- [(1.2,3-triazol-5- yl)thiom ethyl]- 3- cephem - 4- carboxylic a c id 4d e x ­ h ib ite d th e a n tib a c te r ia l a ctiv itie s a g a in s t G r a m ( + ) a n d G ra m (- ) b a c te ria .

K eyw ords □ C e p h a lo s p o r in . 7-ACA. T liia d ia zo le . T h ia z in e . M IC.

최근에 cephalosporin계 항생물질들의 연구는 1- aminocephalosporanic acid(7-ACA)의 3-위치와 7- 위치를 변화시킴으로서 항균 범위를 넓힐 수 있으며

P-

lactamase에도 안정하다는 사실이 밝혀지고 있다

."*

7-ACA외 3-위처의 처환기로는 주로 3-위치에 있는 acetoxymethyl71 의 acetoxy 71 대 신 heterocyclic thiol, heterocyclic quaternary ammonium salt나 heterocyclic catecc)l 기둘을 도입시키거나

,

ace- toxymethyl기 대신 vinyl 유도체듬을 도입시켜 새로운 3.4세대 cephalosporin 유도체들이 개발되고 있으며

,

3-위처에 heterocyclic thi이기 가 도입된 화합물돌은 일 반적으로 cefotaxime과 비숫한 항균력을 나타내며

.

본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로

( 전화) 0653-850-6226 {팩스) 0653-841-4893

heterocyclic quaternary ammonium salt가 치환된 화합물둘은 Psewrfomomzs균을 비롯하여 Gram(-)균에 대해서는 좋은 항균력을 나타내지만

,

Staphylococci

균을

비롯하여 Gram( + )균에 대해서는 항균력이 감소되고

,

heterocyclic catec이기가 치환된 화합물들은 Gram(-) 균인

Psmfomonizs

균은 물론 Gram( + )균주인 Sta- 에 대해 서로 강한 활성을 보여주며

,

p-lac- tamase에 대해서도 안정한 것으로 되어 있다

.

또한

.

7- ACA의 acetoxymethyl기 대신 vinyl 유도체둘을 도입 시킨 화합물들은 Gram(-) 균은 물론

.

Gram( + ) 균에

대해서도 비교적 좋은 항균력을 나타내며 p-lac­

tamase 에 대해서도 안정된 효과를 나타내고 있다

.

으

"®*

한편

.

7-ACA의 7-위치는 aminothiadiazolyl기나

aminothiazolyl기 유도체들을 처환시켰을때 가장 광

범위한 항균력을 갖는다는 사실이 밝혀져 있으므로

.

현

473

474 이 영 행 • 채규윤• 황선암•최원식

재 7-위치의변형은이두치환기에여러유도체둘을도 입시키는연구가계속되고있다. ® 7-위처에 thiadi- azole기나 thiazole기가도입된경우좋은항균력을나 타내고있으므로. 본연구에서는 Orlek 등의방범에외 하여"^ 6-aminopenicillanic acid를디아조화 반옹시 킨 후 NaBr과 반응시켜 얻은 6-bromopenicillanic acid와 CHaONa 흑은 CH3CH20Na를사용하여염기 성조건에서 기■수분해시켜합성하거나., NalOi로산화 시켜 S-oxide를 제조하여 얻은 thiazine 화합물

5a, 5b

및

6 ^

7-ACA의 7-위처에 도입시키고. 7-ACA의 3-위치에는 7-ACA와여러 heterocyclic thi이둘을산 성또는중성조건에서반응시켜 최종화합물을합성하 는 중간물질인

Ib-ld

를제조하여 3~위처에 acetoxy- methyl 흑은 (heterocyclo)thiomethyi기듈이처환된 새로운 cephalosporin 유도체

2a-2d, 3a-3d

및

4a-4d

등을합성하였으며. 이들외반응식은 Scheme 1과같 다. 또한새로이합성된이들화합물둘에대한항균력을 알아보기 위하여 lVIIC(Minimum Inhibitory Con­

centration) 설험을실시하여 구조변화에 따른항균 활성을측정하였다.

실험방법

CHj *

R*= f

2 3 , ³ a, ⁴ a SR's —OAc N— — N

1 b, 2 b, 3 b, 4 b:

R '

.

Ic. 2 c, 3 c. 4 c :

CHj

N N

시 H,

—N

. J

Scheme

서약 및 기기

적외선 스펙트럼은 Perkin-Elmer 1130 Grating Diffraction IR-Spectrophotometer를핵자기공명스 펙트럼은 Bruker CW 80 NMR Spectrometer를사 용하였다. 6-Aminopenicillanic acid는 Denmark:의 Novo사제품을. 7-AC는제일제당제품을. 1-methyl- 5-mercapto-l,2,3.4-tetrazole, 2-methyl-5- mercapto-1.3,4-thiadiazole^ 5-mercapto-l ,2,3~

triazole 은 Aldrich 회사제품을 l-hydroxybenzo- triazole, dicyclo-hexylcarbodiimide는 Merck 회사 제품을사용하였다.

세파로스포린 유도체들의 함성

7 - [(3,4-Dihydro-6-methoxy carbonyl-2,2-dimethyl-2H- l,4-thiazin-3-yI)acetamido]-3-cephein-4-carboxylic acid (2a)의 합성

- 화합물

5a

(0.61 g. 2.83 mmole)에K N -

dimethylacetamide 10 m/^ 1-hydroxy benzotriazo- le (0.37 g. 2.83 mmole)을 가한디■옴. dicyclohexyl- carbodiimide(0.61 g, 2.95 mmole)를 가하고 20~

25T；에서 3시간반응시켜생성된결정물을여과하여제 거하고여액을 보관하였다. 한편으로 7-ACA (0.65 g, 2.39 mmole)에 AUV-dimethylacetamide 5 m/와 bis (trimeth-ylsilyl) acetamide(0.634 g, 3.11 mmole)를 가하여실온에서완전히용해시킨후이용액을위에서 제조한용액에가하고 0'생T：에서 2시간반응시켰다. 이 반응액에물 40 m/를가하고 triethylamine으로반응물 의 pH를 5.0으로조절하여 생성된불순물을여과하여 제거하고여액을 pH틀 2.0로조절하여실온에서 3시간 교반한후생성된결정물을여과하여차거운 acetone으 로세척하고 4(TC에서감압건조하면화합물

2a

0.56 g (48.3%)룰얻었다.

IR(KBr) cm"' ： 3600-2800, 1780. 1670. 1620.

'H-NMRCDMSO-rfe) ^ l-2(d. 6H. 2CH3). 2.6 (s. 3H. CH3). 3.2-3.6(dd. 2H, 2-H, CH2). 3.8(s.

3H. OCH3). 3.9(s. IH. thiazine 3-H), 4.8(d, 2H. - CH2O). 5.1(d, IH, 6-H), 5.9(dd, IH, 7-H). 7.5- 7.8(m, 2H. thiazine NH. thiazine 5-H).

7-[3,4-Dihydro-6-methoxycabonyl-2,2-dimethyl-2H-l,

7-티아지닐 세파로스포린 유도체의 합성과 생러활성에 관한 연구 475

4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(l-methyl-l^^,4-tetrazole- 5-yl)tWomethyl]-3-cephem"4-carboxylicadd2b 의 함성

- 화 합 물 5a(1.21g, 5.00 mmole) 을 N,N-dime~

thylformamide 12.5 mZ에 용해시키고 1-hydroxy- benzotriazole(0.69 g, 5.00 m m ole)dicyclohexy- lcarbodiimide(1.22 g, 5.00 mmole)를 가하여 실온에 서 3시간 동안 반응시키고 생성된 침전물을 여과하고 여 액을 0~5°C에서 보관한다. 한편, 화합물 lb (2,49 g,

■7.50 mmole)에 물 15 m/, NaHCOa 5.55 g을 가하여 실온에서 용해시킨 후 위에서 제조한 용액에 가하고 실 온에서 2시간 반응시켰다. 이 반응액에 물 15 m ； 를 가하 고 18% 염산을 가하여 반응물의 pH를 5.0으로 조절하 면 결정이 생성된다. 생성된 결정물을 여과하여 제거하 고 여액에 18% 염산을 가하여 pH를 2 . 0 로 조절하고 3시간 동안 교반하면 침전물이 생성된다. 생성된 침전물 을 여과하고 차가운 acetone으로 세척하고 진공 건조하 여 화함물 2b 1.35 g(50.0% )을 얻었다.

IR(KBr) cm ' ： 3600-2800, 1780, 1670, 1610.

'H-NMRCCDsCOCDs) 5 ： 1.2(d, 6 H. 2 CH 3 ), 3.3

~3.6(d, 2H, 2-H, CH 2 ), 3.8(s, 3H, HDCH 3 ). 4.0(s, 3H, tetrazol CH 3 ), 4.1(s, IH, thiazine H-3), 4.3{d, 2H, CH ² S), 5.1(dd, IH, ⁶ -H), 5.7(dd, IH, 7- H), 7.4~7.8(m, 2H, thiazine N-H, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyI-2^-dimethyI-2H- l,4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadi- azol-5-yl)thiomethyI]-3-cepheni-4-carboxylic acid (2c)의 합성 - 화합물 5a (1.21 g, 5.00 mmole)와 화합물 Ic (3.35 g. 7.5 mmole)를 사용하여 화합물 2b과 같은 방 법으로 합성하여 화합물 2c 0.98 g(35.2% )을 얻었다.

IR(KBr) cm"' ： 3700-2700, 1780, 1680, 1610.

'H-NMR(DMSO-de) § ： 1.4(d, ⁶ H, ² CH ³ ). 2.8 (s, 3H, CH 3 ). 3.2~3.4(m, 2H, 2-H, CH 2 ), 3.8(s, 3H, -OCH 3 ). 4.2~4.43(m, 3H, CH 2 S, thiazine 3- H), 5.2(dd, IH , 6-H), 5.8(dd, IH , 7-H), 7.3~

7.7(m, 2H, thiazine NH. thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl- 2H-l,4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(l,2,3-triazoJ-5-yl) thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid (Id)의 함성

- 화합물 5a (1.21 g, 5.00 mmole)와 화합물 Id (2.35 g. 7.5 mmole)를 사용하여 화함물 2b과 같은 방범으 로 합성하여 화합물 2 d l.l5g (43.7% )을 얻었다.

IR(KBr) cm'* ： 3600-2800, 1775, 1680, 1620.

*H-NMR(DMSO-d6) § ： 1.2(d, 6H, 2 CH 3 ). 3.4 (s, 2H, 2-H, CH 2 )', 3.7(s, 3H, -OCH 3 ), 3.8(s, IH , thiaz-ine 3-H). 3.9~4.1(d, 2H, C H ² S), 5.2(dd, IH , 6-H), 5.3-5.5(dd, IH , 7-H), 7.2~7.8(m, 2H, th-iazine NH, thiazine 5~H).

7-[(3,4-Dihydro-6-ethoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H- l,4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-cepheni-4-carboxylic acid (3a)의 합성 - 화합물 5a (0.63 g 2.87 mmole)와 7-ACA(0.65 g, 2,39 mmole)을 사용하여 화합물 2a와 같은 방범으로 실험하여 화합물 3a 0.48g(40.8% )을 얻었다.

IR(KBr) ： 3550-2800, 1785. 1670, 1610.

'H-NMRCDMSO-de) 5 ： 1.4~1.6(m, 9H. SCHa, CH 3 CH 2 ), 2.0(s, 3H, COCH 3 ), 3.5-3.8(dd, 2H. 2- H, C H 2 ), 3.9~4.2(m, 3H, C H 3 C H 2 , thiazin 3-H), 4,5~5.0(dd, 2H, C H 2 O), 5.2(dd, IH , 6-H), 5.6 (dd, IH , 7-H), 7.3~8.0(m, 2H, thiazin NH, thiazin 5-H).

7-[3,4-Dihydro-6-ethoxycabonyl-2^-dimethyl-2H-l,4- thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxyIic acid (3b)의 함성

- 화합물 5b (1.11 g . 5.00 mmole)와 화합물 lb (2,49 g, 7.50 mmole)을 사용하여 화합물 2b와 같은 방법으로 실험하여 화합물 3b 1.89g(46%)를 얻었다.

IR(KBr) cm■ 효 ： 3600-2700, 1790, 1650, 1620.

'H-NMRCCDsCOCDs) 8 ： 1.2~1.3(m, 9H, ² CH ³ . CH.,CHa). 3.6~3.8(dd, 2H, 2-H, C H 2 ), 3.9-40 (m, 6H, tetrazole CHS, thiazine 3-H, CH 2 S), 4,3 (q, 2H, CH 3 CH 2 ). 5.2(dd. IH, 6-H), 5.8(dd, IH, 7- H), 7.4~7.6(m, 2H, thiazine NH, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-ethoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H-l, 4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol- 5-y!)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxyIic acid (3c)의 함 성 - 화합물 5b (1.11 g, 5.00mmole)와 화합물 Ic (3.35 g, 7.50 mmole)를 사용하여 화함물 2b와 같은 방 법으로 할성하여 화합물 3c 1.56 g(36.9% )을 얻었다.

IR(KBr) cm ' ： 3750-2700, 1790, 1650, 1610.

*H-NMR(DMSOd6) 5 ： 1.2~1.3(m. 9H, 2 C H 3

C H 3 CH 2 ), 2.7(s, 3H, CH 3 ), 3.5-3.7(dd, 2H, 2-H C H 2 ), 4.0~4.1(m, 3H, CH 3 C H 2 . thiazine 3-H) 4.2~4.6(dd, 2H, 2-H, CHjS), 5.2(dd, IH , 6-H) 5.7(dd, IH , 7-H), 7.3~7.6(m, 2H, thiazine NH

Vol. 41, No. 4, 1997

476 이 영 행 ■채규윤• 황선암■최원식

thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-ethoxycarbonyl-2^-dimethyl-2H-l, 4-thiazin-3-yl)acetamido]-3-[(l,2,3-tria-zol-5-yl)thiome- thyl] -3-cephem-4-carboxylie acid (3d)의 합성

- 화합물

5b

(1.11 g, S.OOmmole)와화합물

Id

(2,35g, 7.50 mmole)를사용하여화합물 2b와같은방범으로합성하 여화합물

3d

1.62 g(40.5%)을얻었다.

IR(KBr) cm"' ： 3700-2800, 1790, 1670, 1620.

'H-NMR(DMSO-de) 8 ： 1.0~1.3(m, 9H, 2CH3, CH,CHg). 3.4(d, 2H, 2-H, CHj), 4.1(m, 3H, CH3

CH2. thiaz-ine 3-H), 4.3(dd, 2H, CH2S), 5.2(dd, IH, 6-H), 5.8(dd, IH, 7-H), 7.5-7.7(m, 2H, thiazine NH, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyl-2^-dmiethyl-2H- 1.4-thiazin-3-yl-l-(S)-oxide)acetamido]-3-cephein-4-car- boxylic acid (4a)의 합성

- 화합물

6

(0.700 g, 2.83 mmole)과 7-ACA (0.648 g, 2.39 mmole)을사용하여 화합물

2a

와같은방법으로실험하여화합물

4a

을 0.92 g(65.2%)을얻었다.

IR(KBr) cm'* ： 3600-2800, 1780, 1670, 1620.

'H-NMRCDMSOde) 5：1.2(d, 6H, 2CH3). 2.7 (s,3H, CH3), 3.3~3.6(dd, 2H, 2-H, CHj), 3.8(s, 3H, OCH3). 3.9(s, IH. thiazine 3-H), 4.9(d, 2H, CH2S), 5.1(d, IH, 6-H), 5.9(dd, IH. 7-H), 7.5- 7.8(m, 2H. thiazine NH, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyl-2^-dimethyl-2H- 1.4-thiazin-3-yl-l-(S)oxide)acetamido]-3-[(l-methyl-l,2, 3.4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephein-4-carboxylic acid(4b)의 합성

- 화합물

6

(1.24 g, 5.00 mmole)과화 합물

lb

(1,48 g, 4.50 mmole)을사용하여화합물

2b

와 같은방법으로실험하여화합물

4b

1.35g(643%)을얻 었다.

IR(KBr) cm ' ： 3600-2800, 1780, 1670, 1610.

'H-NMRCCDaCOCDs) 6： 1.2(d, 6H, 2CH3). 3.2

~3.6(d, 2H, 2-H, CH2), 3.8(s, 3H, -OCH3), 4.0(s, 3H, tetrazol CH3), 4.1(s, 3H, thiazine 3-H), 4.3 (d, 2H, CH2S), 5.2(dd, IH, 6-H), 5.8(dd, IH, 7- H), 7.3~7.8(m, 2H, thiazine N-H, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H- 1.4-thiarin-3-yl-l-(S)-oxide)acetamido]-3-[(2-methyl-lj3, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyI]-3-cephem-4-carboxylic acid (4c)의 합성

- 화합물

6

(1.24 g. 5.00 mmole)과화

합물

Ic

(1.55 g. 4.50 mmole)를사용하여화합물

2c

와 같은방범으로합성하여 화함물

4c

0.98g(42.61%)을 얻었다.

IR(KBr) cm'* ： 3700-2700, 1780, 1680, 1610.

*H-NMR(DMS0-rf6) 5： 1.3(d, 6H, 2CH3), 2.8 (s, 3H, CH3), 3.3~3.4(m. 2H, 2-H, CHj), 3.8(s, 3H, ^OCHs), 4.1~4.3(m, 3H, CH2S, thiazine 3- H), 5.2(dd. IH, 6-H), 5.7(dd, IH, 7-H), 7.3-7.7 (m, 2H, thiazine NH, thiazine 5-H).

7-[(3,4-Dihydro-6-methoxycarbonyl-2^-dimethyl-2H- l,4-thiazin-3-yl S-oxide)-acetamido]-3-[(1^3-triazol-5- yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid (4d)의 합성

- 화합물

6

(1.24 g. 500 mmole) 과화합물

Id

(1.41 g.

450 mmole)를사용하여 화합물

2d

와같은방법으로 합성하여화함물 4d 1.04g(42.64%)을얻었다.

IR(KBr) cm ' ： 3650-성800. 1790, 1680, 1620.

'H-NMRCDMSO-rfg) ^ - 1.2(d, 6H. 2CH3), 3.4 (s, 2H, 2-H, CH2). 3.7(s. 3H. OCH3). 3.9(s. IH, thiazine 3-H), 40"-4.1(d, 2H, CH2S). 5.2(dd.

IH. 6-H), 5.5(dd. IH. 7-H), 7.2-7.8(m, 2H, thiazine NH. thiazine 5-H).

MlC(Minimum Inhibitory Concentration)의 촉정

새로합성한 cephalosporin 화함물들의 MIC 실험온 broth dilution 방법과 microtiter broth dilution 방법 을 병행한 AVANTAGE microbial center (Abbott Lab.)를 이용하여 설험하였다. 시험균은Streptococcus faecium MD8b 등 15종을사용하였으며, 이들균들은

Muellerfiinton Agar (Difco.)에서 3TC, 18시간동안 2회 preculture하고 colony를증류수로희석하여 0.5 Mcfarland로조절하였다. 화합물외최증농도가 204.9

|ig/m/부터 0.00625 fig/m/되게 2단계로 희석시킨 Muellei^Hinton broth (Difco.) 1.3 m/에위의균액을 200 |i/씩첨가하여 35T)Avantage module에서배앙시 키고 5분마다탁도를 670nm에서측정하여생육곡선 을그러고생육이저지된농도를 MIC로정하였으며 . 그 결과를 Table 에나타내었다.

결과 및 고찰

합성

새로운 cephalosporin 유도체들의 합성 방법은

0.906 0.39 0.39 50 50 1.9

100

3.95 50 50

125 250

31.25 250 125

7.25 500

Streptococcus jacium MD8b Staphylococcus aureaus SG511 Staphylococcus aureus 285 Staphylococcus aureus 503 Escherichia coli 055 Escherichia coli DCO Escherichia coli DC2 Escherichia coli TEM Escherichia coli 1507E Pseudomonas aeruginosa 1771M Salmonella typhimurium Klebsiella oxytoca 1082E Klebsiella aerogenes 1552E Enterobacter doacae P99 Enterobacter cloacae 1321E Streptococcus factum MD8b Staphylococcus aureaus SG511 Staphylococcus aureus 285 Staphylococcus aureus 503 Escherichia coli 055 Escherichia coli DCO Escherichia coli DC 2 Escherichia coli TEM Escherichia coli 1507E Pseudomonas aeruginosa 1771M Salmonella typhimurium Klebsiella oxytoca 1082E Klebsiella aerogenes 1552E Enterobacter cloacae P99 Enterobacter cloacae 1321E Streptococcus jacium MD8b Staphylococcus aureaus SG511 Staphylococcus aureus 285 Staphylococcus aureus 503 Escherichia coli 055 Escherichia coli DCO Escherichia coli DC2 Escherichia coli TEM Escherichia coli 1507E Pseudomonas aeruginosa 1771M Salmonella typhimurium Klebsiella oxytoca 1082E Klebsiella aerogenes 1552E Enterobacter cloacae P99 Enterobacter cloacae 132IE

CTX* ： Cefotaxime

Scheme 1 과 같다. 즉. 7-ACA외 3-위처에 heterocy- 하여 7-ACA와 여러 thiol 유도체돌을 이미 알려진 방 clothiomethyl기둘이 치환된 화합물돌을 합성하기 위 법에 의해 산성 또는 염기성 수용액에서 반응시켜 비교

Vol. 41 No. 4, 1997

CTX* ： Cefotaxime

Table III — Antibacterial activities{MIC. |xg/m/) of new cephalosporin derivatives (4a-4d)

Strains 2a 2b 2c 2d CTX

CTX ： Cefotaxime

Table II — Antibacterial activities(MIC. 나g/m/) of new cephalosporin derivatives (3a-3d)

Strains 2a 2b 2c 2d CTX

Table I — Antibacterial activities (MIC. 나 g/m/) of new cephalosporin derivatives (2a-2d)

Strains 2a 2b 2c 2d CTX

___________________________ 7-티아지닐 세파로스포린 유도체의 합성과 생러활성에 관한 연구___________________________ 477

5 9 L 0 0 0 0 0 5 0 0 0 5 0 5 0 2 0 0 5 2 5 2 5 1 5 5

50(

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1

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2

1

5

1

5

5

478 이 영 행 • 채규윤• 황선암•최원식

적 좋은 수율로 화합물 Ib-ld룰 합성 하였다

.

출발물질인 화합물 5a, 5b 및 6을 1-hydroxyben- zotriazole. dicyclohexylcarbodiimide의

*

빈:응시 켜 active ester로 변환시 킨 후

.

화합물 la-ld와 반응시 켜 새로운 cephalosporin 유도체 2a-2d, 3a-3d 및 4a-4d 돌을 합성하였다

.

항균성

새로 합성한 cephalosporin 유도체둘의 M IC실험결 과는 Table I-신 I에 나타내었으며

,

대조물질로는 ce- fotaxime을 시■용하여 비교하였다

.

세로 합성한 cep- halosporin 유도체들에 대한 항균력을 실험한 결과 모

든 화합물들이 그람 앙성균에서는 비숫한 항균력을 나

타내지만

.

그람 옴성균에서는 대조물질에 비해 항균력 이 저하됨을

^

알았다

.

Thiazine 유도체돌외 구조에 따 른 항균력을 측정한 결과 화합물 4a»4d가 화합물 2a- 2d 및 3a-3d 유도체들보다 일반적으로 높은 항균력을 나타내었으며

,

화합물 2a-2d 및 3a-3d 둘의 alkoxy기

에 외한 구조를 변화시켜 본 결과 methoxy기가

ethoxy기 보다 약간 더 좋은 항균력을 보여주고 있오 며

,

이들 여러 유도체둘 중에서 4b와 4d 화함물이 가장 좋은 항균력을 나타내었다

.

결 론

일반적으로 새로운 cephalosporin 유도체의 합성 은 7-ACA의 7-위 치 와 3-위 처를 번환시 킴으로써 항균 력이 변화가 일어난다

.

본 연구에서는 새로운 cep~

halosporin계 화합물 2a-2d(수율 : 35.2*-50.0%), 3a- 3d(수율

:

36.9"셔0.5%) 및 4a-4d(수율

:

42.6*65.2%)

둘을 합성하고 항균력을 측정한 결과 그람 앙성균에서

는 대조물질과 버숫하거나 약간 낮은 항균력을 나타냈

지만

.

그람 옴성균에서는 항균력이 저하됨을 알았으 며

.

이둘 화합물들의 구조 번화에 따른 항균력을 측정 한 결과 4b와 4d 화합물이 가장 좋은 항균력을 나타내 었다

.

감사의 글

본 연구는 1996년도 한국과학재단 후원 외약자원연 구센터(96-16-01-01-A-1)외 지원에 외한 것임으로 관 계 당국에 감사드럽니다

.

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