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Predictors of Bladder Tumor Recurrence after Curative Surgery for Upper Urinary Tract Transitional Cell Carcinoma
Seong-Heon Ha, Jinsung Park1, Jun Hyuk Hong, Choung-Soo Kim, Hanjong Ahn
From the Department of Urology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, 1Eulji University Hospital, Daejeon, Korea
Purpose: We investigated the predictors for developing intravesical recur- rence following curative surgery for primary upper tract transitional cell carcinoma (UTTCC).
Materials and Methods: The data of 207 patients without a prior history of bladder tumor or distant metastasis were analyzed. We evaluated the influence of multiple clinicopathologic parameters, such as age, sex, T stage, N stage, grade, carcinoma-in-situ, anatomical location, multifocality, lymphovascular invasion (LVI), preoperative urine cytology, and operative methods, on intravesical recurrence. Considering the possibility of bias from the effect of adjuvant treatment, the same analyses were performed in 184 patients excluding those who underwent adjuvant therapy. Mean follow-up was 59.7 months.
Results: Of 207 patients, 91 (44%) experienced intravesical recurrence at a mean interval of 13.2 months. Among them, 66% (60/91) experienced intravesical recurrence within 12 months postoperatively. Eighty-nine percent of the recurred bladder tumors were superficial tumors and 64%
were grade 1 or 2. Among the multiple parameters analyzed, LVI was the only significant predictor for intravesical recurrence in univariate and multivariate analysis (p=0.008; HR=1.911), whereas preoperative urine cytology was marginally significant. Similar results were obtained in the analysis for 184 patients without adjuvant therapy. Ten patients (11%) underwent muscle-invasive bladder tumor recurrence. Muscle-invasive bladder tumor recurrence was significantly associated with the presence of LVI compared with superficial bladder tumor recurrence (70% vs. 30%;
p=0.005).
Conclusions: LVI in primary UTTCC was a significant predictor of intra- vesical recurrence after curative surgery, whereas preoperative urine cy- tology was a possible predictor. Therefore, we recommend more rigorous cystoscopic follow-up in patients with these risk factors. (Korean J Urol 2009;50:635-641)
Key Words: Transitional cell carcinoma, Urinary tract, Bladder, Recurrence
Korean Journal of Urology Vol. 50 No. 7: 635-641, July 2009 DOI: 10.4111/kju.2009.50.7.635
울산대학교 의과대학 서울아산병원
비뇨기과학교실, 1을지대학교병원
비뇨기과학교실
하성헌ㆍ박진성1ㆍ홍준혁
김청수ㆍ안한종
Received：February 4, 2009 Accepted：June 3, 2009
Correspondence to: Hanjong Ahn Department of Urology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1, Pungnap2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea TEL: 02-3010-3733 FAX: 02-477-8928
E-mail: [email protected]
Ⓒ The Korean Urological Association, 2009
서 론
신우 및 요관에 발생하는 상부요로이행상피암은 비교적 드문 질환으로, 전체 이행상피암의 약 5%를 차지하며1 종양
의 병기,2-4 분화도,3 다발성,4 림프혈관침윤5 및 종양의 해부 학적 위치6 등의 인자가 예후인자로 알려져 있다. 상부요로 이행상피암을 비롯한 요로의 이행상피암은 전 이행상피에 걸쳐 다발성으로 발생하거나 재발하는 특징이 있으며, 이에 대한 기전으로는 monoclonality 이론과 field cancerization 이
론이 주장되고 있으나 이견이 있다.7
방광암의 발생 후에 상부요로이행상피암이 재발하는 경우 는 2-4% 정도로 보고되고 있는 반면,8,9 상부요로이행상피암 에 대한 수술적 치료 후 방광암의 재발은 15-50%의 높은 빈 도에서 발생하는 것으로 보고되었다.10-18 이전 연구들에서 상 부요로이행상피암의 수술적 치료 후 방광암 재발의 위험 인 자로 환자의 성별, 종양의 다발성, 크기, 병기, 분화도, 수술 전 소변세포검사 결과, 종양의 해부학적 위치 또는 수술 방 법 등 여러 인자들이 제시되었으나, 연구마다 서로 상반되는 결과를 보여 아직 논란이 있다.10,12-21
이에 저자들은 원발 상부요로이행상피암에 대해 근치적 목적으로 수술적 치료를 받은 환자에서 방광암 재발의 양상 을 조사하고, 이를 예측할 수 있는 인자를 알아보고자 하 였다.
대상 및 방법
1990년부터 2005년까지 본원에서 상부요로이행상피암에 대해 수술적 치료를 시행 받은 259명 환자의 영상 기록 및 조직병리 결과를 포함한 의무기록을 후향적으로 분석하였 다. 이들 환자 중 임상적으로 원격 전이가 있거나 이전에 방 광암의 병력이 있는 환자를 제외한 207명을 대상으로 하였 다. 대상 환자들의 평균 나이는 62.9세 (30-80)였으며, 평균 추적관찰 기간은 59.7개월 (2-212)이었다.
모든 환자에서 수술 전 병기 설정 및 진단 시 방광암 동반 여부를 조사하기 위하여 방광내시경, 소변세포검사 (urine cytology, Ucyt), 흉부단순촬영, 복부골반전산화단층촬영 및 전신뼈스캔을 시행하였다. 근치적 신장요관절제술 및 방광 cuff 절제가 가장 많이 시행된 수술로 190명 (91.8%)의 환자 에서 시행되었고, 그 외 근치적 신장절제술이 5명 (2.4%), 요 관절제술이 9명 (4.3%), 내시경적 수술이 3명 (1.4%)에서 시 행되었다. 림프절 절제는 술 전 임상 소견과 수술 중의 소견 을 종합하여 술자에 의해 결정되었고, 145명 (70.0%)의 환자 에서 시행되었다. 이들 중 124명은 림프절 전이가 없었고 (pN0), 21명은 림프절 전이가 있는 것으로 (pN＋) 판정되었 다. 수술 후 추적관찰은 방광내시경, 소변세포검사, 흉부단순 촬영, 복부골반전산화단층촬영 및 전신뼈스캔을 환자의 병 기 및 상태에 따라 정기적으로 시행하였다.
방광암의 재발은 임상적 방광암 진단 후 경요도방광종양 절제술 등의 방법으로 병리조직검사에서 방광이행상피암이 확진된 경우로 정의하였다. 방광암 재발의 예측인자로 환자 의 나이, 성별, T 병기, N 병기, 분화도, 종양의 해부학적 위 치, 림프혈관침윤 (lymphovascular invasion; LVI), 다발성 여 부, 술 전 소변세포검사, 상피내암 동반 여부 및 수술 방법을
분석하였다. 병기는 2002 American Joint Committee on Cancer TNM 분류를 따랐고, 분화도는 1997 World Health Organi- zation classification 분류를 따랐다. 종양의 해부학적 위치는 신우요관이행부를 기준으로 신우와 요관으로 분류하였다.
종양의 다발성은 병리 조직검사 결과에 근거하여 종양에 연 속성 (contiguity)이 없는 경우로 정의하였고, LVI는 H&E stained section에서 혈관 내피세포 내에 종양세포가 있는 경우로 정 의하였다. 수술 방법은 상부요로이행상피암의 표준 치료로 알려진 근치적신장요관절제술 및 방광 cuff 절제와 그 이외 의 수술로 분류하였다.
본 연구에서는 전체 환자인 207명을 대상으로 분석한 것 과 더불어, 수술 후 시행한 보조 요법이 방광암 재발에 영향 을 미칠 가능성을 배제하고자 수술 직후 3개월 이내에 보조 화학요법이나 보조방사선요법을 시행한 환자를 제외한 184 명에 대해서도 같은 분석을 시행하였다.
통계분석은 SPSS 12.0K 프로그램을 이용하였다. Kaplan- Meier 방법을 이용하여 5년 방광암무재발생존율 (bladder tumor recurrence-free survival; BT-RFS)을 구하였고, 각 위험 인자들의 군 간 비교는 log-rank test를 이용하였다. 또한, 단 변량 분석에서 통계적으로 유의한 것으로 관찰된 인자들에 대해서 Cox’s proportional hazard regression을 이용하여 다변 량 분석을 시행하였으며, p 값이 0.05 미만인 경우를 통계적 으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
전체 207명의 환자 중 방광암의 재발은 91명 (44.0%)에서 수술 후 평균 13.2개월에 발생하였다. 전체 환자 및 방광암의 재발이 있었던 환자들의 임상 병리학적 특징은 Table 1과 같 았다. 방광암 재발 시기는 술 후 1년 이내에 66% (60/91)의 환자에서 발생하였고 2년 이내에 85% (77/91)에서 발생하였 으며, 수술 후 5년 이후에 방광암이 재발한 경우는 없었다.
전체 207명 환자들의 5년 방광암 무재발생존율은 50.1%였 고, 추적관찰기간 동안 12.6% (26/207)의 환자가 방광암의 재 발 전에 사망하였다. 방광암의 평균 재발 횟수는 1.74회였고, 방광암 재발을 경험한 환자들 중 42명 (46.2%)에서는 술 후 2회 이상의 방광암 재발이 있었다. 재발한 방광암은 89.0%
(81/91)가 표재성이었고, 63.7% (58/91)가 grade 1 혹은 grade 2의 분화도가 좋은 방광암이었다.
방광암 재발을 예측할 수 있는 인자로는 전체 환자인 207 명을 대상으로 분석하였을 때 원발암의 LVI 여부가 단변량 분석에서 방광암의 재발을 예측할 수 있는 유의한 인자였으 며 (5-yr BT-RFS rates: LVI＋ 22.2% vs. 55.6%, p=0.006) (Fig.
1A), 수술 전 소변세포검사가 경계역의 유의성을 가졌다
Table 1. Clinicopathologic characteristics of the patients with upper urinary tract transitional cell carcinoma
All patients (%)
Patients undergoing bladder tumor recurrence (%)
No. of patients 207 91
Male/female ratio 155/52 83/23
Mean age (years) 62.9 63.0
pT stage
≤T1 94 (45.4) 38 (41.8)
T2 28 (13.5) 13 (14.2)
T3 or higher 85 (41.1) 40 (44.0)
Grade
1 9 (4.4) 3 (3.3)
2 94 (45.4) 43 (47.2)
3 104 (50.2) 45 (49.5)
N stage
pN0 124 (59.9) 62 (68.1)
pNx 62 (30.0) 23 (25.3)
pN1-3 21 (10.1) 6 (6.6)
Location
Renal pelvis 114 (55.1) 56 (61.5)
Ureter 93 (44.9) 35 (38.5)
Lymphovascular invasion
Absent 162 (78.3) 65 (71.4)
Present 45 (21.7) 26 (28.6)
Preoperative urine cytology
Negative 120 (58.0) 48 (52.7)
Positive 87 (42.0) 43 (47.3)
Multiplicity
Single 193 (93.2) 83 (91.2)
Multiple 14 (6.8) 8 (8.8)
Concomitant carcinoma-in-situ
Absent 201 (97.1) 90 (98.9)
Present 6 (2.9) 1 (1.1)
Operation method Nephroureterectomy with
bladder cuff excision 190 (91.8) 86 (94.5)
Other surgery 17 (8.2) 5 (5.5)
Fig. 1. Bladder tumor recurrence-free survival of 207 patients who underwent curative surgery for upper urinary tract transitional cell carcinoma according to (A) lymphovascular invasion (LVI) status in primary tumor and (B) preoperative urine cytology. BT-RFS: bladder tumor recurrence-free survival, BTCC: bladder transitional cell carcinoma.
(5-yr BT-RFS rates: Ucyt＋ 40.7% vs. Ucyt− 55.6%, p=0.064) (Fig. 1B). 원발 종양의 T 병기, N병기, 분화도, 종양의 해부학 적 위치, 다발성, 상피내암 동반 여부, 수술방법 등의 인자는 방광암 재발에 유의한 인자가 아니었다 (Table 2). 나이, 성별, 수술 전 소변세포검사 및 LVI를 포함하여 분석한 다변량 분 석에서도 LVI만이 방광암의 재발에 영향이 있는 것으로 관 찰되었으며 (p=0.008, HR=1.911), 수술 전 소변세포검사는 경 계역의 유의성을 보였다 (p=0.082, HR=1.446) (Table 3). 수술 직후인 3개월 이내에 보조 화학요법이나 보조 방사선 요법 을 시행 받은 환자를 제외한 184명을 대상으로 분석하였을 때도 LVI만이 단변량 및 다변량 분석에서 방광암의 재발의 유의한 예측인자였으며, 수술 전 소변세포검사는 통계적으 로 유의하지는 않았으나 경계역의 유의성을 보였다 (Table 2, 3). 방광암이 재발한 환자 중 10명 (11%)은 근육침윤성방 광암으로 재발하였는데, 근육침윤성방광암으로 재발한 환자 는 표재성 방광암으로 재발한 환자에 비해 LVI의 빈도가 유 의하게 높게 관찰되었다 (Table 4).
고 찰
상부요로이행상피암에 대한 수술적 치료 후 15-50%의 환 자에서 방광암이 발생하지만10-18 상부요로이행상피암의 드 문 빈도로 인해 방광암 재발의 위험인자에 대해서는 아직 명 확하게 확립된 것이 없으며 연구자마다 상이한 결과를 보고
하였다.10,12-21 이로 인해 상부요로이행상피암에 대한 수술적
치료 후 방광암 재발에 대한 추적 관찰 및 치료 계획을 세우 는데 있어서도 어려움이 있다. 본 연구에서는 단일병원의 15 년간 경험을 바탕으로 상부요로이행상피암의 수술적 치료 후 방광암 발생의 위험인자를 발견하여 적절한 추적 관찰 및
Table 2. Univariate analysis of predictors for developing bladder tumors after curative surgery for upper urinary tract transitional cell carcinoma
All patients (n=207) Except adjuvant treatment (n=184) 5-year BT-RFS rate (%) p-value 5-year BT-RFS rate (%) p-value
Age ＜62.9 51.7
0.870 51.3
0.762
≥62.9 48.0 48.6
Sex Male 46.8
0.338 53.8
0.500
Female 63.7 61.8
T stagea T2 or lower 54.6
0.156 55.0
0.122
T3 or higher 41.3 42.8
N stage pN0 or pNx 49.4
0.272 50.0
0.598
pN1-3 55.6 50.0
Grade G1-2 50.8
0.883 50.5
0.811
G3 49.5 51.3
Location Renal pelvis 45.4
0.110 45.8
0.115
Ureter 56.0 56.6
LVI Absent 55.6
0.006 56.1 ＜0.001
Present 22.2 10.8
Preoperative urine cytology Negative 55.7
0.064 56.0
0.069
Positive 40.7 41.5
Multifocality Single 51.3
0.108 51.3
0.146
Multiple 34.4 31.1
Concomitant CIS Absent 49.3
0.312 49.8
0.463
Present 83.3 80.0
Operation method Nephroureterectomy
with bladder cuff excision 49.3
0.168 48.0
0.101
Other surgery 59.5 79.1
BT-RFS: bladder tumor recurrence-free survival, LVI: lymphovascular invasion, CIS: carcinoma-in-situ, a: same results were obtained in the analysis based on different grouping of T stage (≤T1 vs. T2 vs. T3 or higher)
Table 4. Relationship between lymphovascular invasion status in primary tumor and stage of recurred bladder tumor
Stage of recurred
bladder tumor p-value T1 or lower T2 or higher Lymphovascular
invasion
Absent 62 (76.5%) 3 (30.0%)
0.005 Present 19 (23.5%) 7 (70.0%)
Table 3. Multivariate analysis of multiple clinicopathologic parameters for bladder tumor recurrence
p-value HR 95% CI
All patients (n=207)
Age 0.683 0.949 0.517-1.218
Sex 0.322 0.765 0.574-1.465
LVI 0.008 1.911 1.104-3.304
Preoperative
urine cytology 0.082 1.446 0.954-2.192 Except adjuvant
treatment (n=184)
Age 0.447 0.841 0.538-1.315
Sex 0.428 0.800 0.461-1.389
LVI ＜0.001 2.625 1.566-4.399
Preoperative
urine cytology 0.076 1.484 0.959-2.294 LVI: lymphovascular invasion, HR: hazard ratio, CI: confidence interval
치료 계획을 세우는 데에 도움을 주고자 하였다.
본 연구 결과 전체 대상 환자들의 44%에서 술 후 평균 13.2 개월에 방광암이 재발하였고, 이들 환자의 대부분은 표재성
(89%), 분화도가 좋은 방광암 (64%)으로 재발하여 이전 연구 들과 비슷한 양상을 보였다. Raman 등13은 상부요로이행상피 암으로 수술적 치료를 받은 환자 중 44%에서 수술 후 평균 14개월에 방광암이 재발하였으며, 이 중 95%는 표재성, 2/3 이상이 grade 1 혹은 2의 분화도가 좋은 방광암이었다고 보 고하였다. Hisataki 등19의 보고에서도 32%의 환자에서 술 후 평균 19개월에 방광암이 재발하였고, 이 중 86%는 표재성 방광암이었다. 국내 보고에서 Choi 등17은 38%의 환자에서 방광암의 재발이 발생하였으며, 이 중 86%는 술 후 2년 이내
에 방광암이 재발하였고 94%는 표재성 방광암으로 보고하 였다.
본 연구에서는 이전 연구들에서 분석 대상에 포함되지 않 았던 LVI가 방광암 재발의 유의한 위험 인자로 확인되었다.
LVI가 있는 환자는 LVI가 없는 환자보다 방광암 재발의 위 험이 1.9배 높은 것으로 확인되었다. Miyake 등22은 LVI가 상 부요로이행상피암에서 림프관을 통한 전이의 초기 단계라고 보고하였으며, Akao 등23은 pT3의 상부요로이행상피암에서 LVI가 원격 전이와 관련이 있다고 보고하는 등 LVI는 여러 연구에서 상부요로이행상피암 환자에서 재발 및 생존에 영 향을 미치는 독립적 예후 인자로 보고되었다.5,22-25 그러나 상 부요로이행상피암의 근치적 수술 후 방광암 재발의 예측 인 자로서 LVI는 연구된 적이 없다. 본 연구에서 LVI가 방광암 재발에 영향을 미치는 기전은 분명치 않다. 다만 저자들의 연구 결과26 pT3의 상부요로이행상피암을 신실질침범과 신 우 및 요관주위 지방침범으로 세분하여 국소 재발을 분석하 였을 때, 신우 및 요관주위 지방침범의 경우가 신실질침범에 비해 종양의 국소 재발이 유의하게 더 많았으며, LVI의 빈도 역시 신우 및 요관주위 지방침범 군에서 높은 것으로 나타났 다. 이러한 결과는 LVI가 상부요로이행상피암의 국소 재발 에도 관여할 가능성을 시사하며, 상부요로이행상피암의 방 광 내 재발에도 LVI가 영향을 미칠 가능성을 조심스럽게 추 측하여 볼 수 있다. 또한 본 연구에서 방광암이 재발한 환자 중 근육침윤성방광암으로 재발한 환자들에서 LVI 빈도가 유 의하게 높았다. 이러한 소견을 고려할 때, LVI 존재는 방광암 의 재발뿐만 아니라 재발한 방광암의 침윤성에도 영향을 미 칠 수 있는 가능성을 시사한다. 한편 본 연구에서 LVI는 H&E stained section에서 LVI가 관찰된 경우로 정의하였는데, Alexander-Sefre 등27은 dual cytokeratin and CD31 immuno- histochemistry를 이용할 경우 H&E stained section을 이용하는 경우에 비해 LVI의 발견율이 3배 가량 된다고 보고하였다.
향후 LVI와 방광암 재발 간의 관계를 규명하기 위해 이러한 특수 염색을 통한 추가 연구가 필요하리라 생각한다.
본 연구에서 수술 전 소변세포검사는 방광암의 재발에 미 치는 영향에 있어 통계적 유의성은 없었지만 경계역의 유의 성을 보여 위험인자로서의 가능성을 시사했다. 소변세포검 사는 비침습적이고 비교적 시행하기 쉬우며 높은 특이성을 가진 검사로 요로의 이행상피암을 발견하는 데에 도움이 되 는 것으로 알려져 있다.28 상부요로이행상피암 환자에서 수 술 전 소변세포검사는 이전 보고들17,18에서 방광암 재발의 위 험 인자로 제시되었다. 반면 수술 전 소변세포검사가 방광암 의 재발과는 무관하다는 보고들12,20도 있어서 이에 대해서 추 가적인 연구가 필요하리라 생각한다.
본 연구에서는 이전 보고들에서 방광암의 재발 위험 인자
로 확인된 원발 종양의 T 병기 및 다발성 등의 인자가 방광 암 재발과 관련이 없었다. 이전 몇몇 보고에서는 T 병기가 낮을수록 방광암의 발생이 많다고 한 반면,12,14,17 일부 보고에 서는 높은 T 병기가 방광암 발생의 위험인자라고 보고하였 다.19 낮은 T 병기의 환자에서 방광암의 재발이 더 많았다고 보고한 Terakawa 등14은 그들의 결과에 대한 근거로 고병기 의 환자들의 경우 방광암의 재발이 아닌 국소 재발이나 원격 전이로 사망할 가능성이 높기 때문에 상대적으로 방광암 재 발이 낮다고 추측하였다. 반면 고병기가 방광 재발과 관련이 있다고 보고한 Hisataki 등19은 확실한 근거를 제시하지는 못 하였다. 한편 종양의 다발성과 방광암의 재발의 관계에 대해 서도 연구마다 다른 결과를 보고하였다. 일부 보고에서는 다 발성이 방광암의 재발에 영향을 미친다고 보고한 반 면,10,12,14,16
다른 보고에서는 다발성과 방광암 재발 간에는 관 련성이 없었다.13,20 이러한 상반된 보고들을 종합할 때, 상부 요로이행상피암의 방광 재발의 예측인자로서 원발 종양의 병기와 다발성은 아직 논란이 있으며 향후 대규모의 추가 연 구가 필요하리라 생각한다. 본 연구에서는 이전 연구들과 같 이 병리 조직검사 결과에 근거하여 종양의 연속성 여부로 다 발성을 평가하였으나 다발성의 빈도는 6.8% 정도로 이전의 연구들10,12,13,15
의 12-33%에 비하여 낮은 경향을 보였는데, 이 는 대상군의 차이에서 비롯된 것으로 생각한다.
여러 연구들에서 결과가 다양하게 나오는 원인은 여러 치 우침 (bias)에서 기인한다고 볼 수 있다. 본 연구는 후향적 연 구이기 때문에 상부요로이행상피암의 방광 내 재발의 예측 인자를 연구하는 데 있어 가능한 치우침들을 보정하고 분석 을 시행하였다. 이견의 여지가 있지만 Soga 등29은 상부요로 이행상피암 환자에서 보조화학요법을 시행하는 경우 방광암 의 예방에 효과가 있다고 보고하였다. 이러한 점들을 고려하 여 본 연구에서는 수술 후 시행한 보조화학요법이나 방사선 요법이 방광암의 재발에 미치는 영향을 배제하기 위해 수술 직후인 3개월 내에 보조화학요법이나 보조방사선요법을 시 행한 환자를 제외하여 시행한 분석에서도 모두 비슷한 결과 를 얻었다. 따라서 수술 후 보조화학요법이나 방사선요법의 시행 여부와 무관하게 LVI와 수술 전 소변세포검사가 방광 암 재발의 예측인자임을 확인할 수 있었다. 또한 본 연구에 서는 기존 방광암의 병력의 영향을 배제하기 위하여 방광암 의 병력이 있는 사람을 제외하고 상부요로이행상피암의 수 술 적 치료 후 방광암 재발의 위험 인자를 분석하였다. 이전 에 방광암의 병력이 있는 환자들이 상부요로이행상피암의 수술 후 방광 내 재발이 있을 경우, 이것이 이전의 방광암 재발에 기인한 것인지 이후의 상부요로이행상피암의 방광 재발인지를 감별하기가 어려워 연구에 치우침을 줄 수 있다 고 판단되었기 때문이다.
결 론
이전 방광암 병력이 없는 환자에서 상부요로이행상피암의 림프혈관침윤은 상부요로이행상피암의 수술적 치료 후 방광 암 재발의 예측인자였으며, 수술 전 소변세포검사는 상부요 로이행상피암의 수술적 치료 후 방광암 재발의 예측인자로 고려할 만하였다. 따라서 상부요로이행상피암의 수술 후 조 직병리 결과에서 림프혈관침윤이 존재하거나 술 전 소변세 포검사 결과가 양성인 경우 좀 더 면밀한 방광내시경 추적관 찰이 필요할 것으로 생각한다.
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