신생아에서 세균성과 무균성 수막염의 비교

대 한 소 아 신 경 학 회 지

Vol. 20, No. 1, March, 2012

신생아에서 세균성과 무균성 수막염의 비교

인하대학교 의과대학 소아과학교실

조성대ㆍ강 빈ㆍ박소현ㆍ성현우ㆍ전용훈ㆍ홍영진ㆍ손병관ㆍ권영세

= Abstract =

The Comparative Analysis of Bacterial and Aseptic Meningitis in Neonates

Sung Dae Cho, M.D., Ben Kang, M.D., So Hyun Park, M.D.

Hyun U Sung, M.D., Yong Hoon Jun, M.D.

Young Jin Hong, M.D., Byong Kwan Son, M.D. and Young Se Kwon, M.D.

Department of Pediatrics, Collage of Medicine, Inha University, Incheon, Korea Purpose : This study was aimed to evaluate the clinical features of bacterial and aseptic meningitis in neonates.

Methods : Seventy seven neonates who diagnosed with meningitis at Inha University Hospital from June 1996 to August 2010 were enrolled in this study. The subjects were classified into either bacterial or aseptic meningitis and their medical records were retrospectively analyzed.

Results : Among the 77 cases, 18 cases were bacterial and 59 cases were aseptic. The main symptoms of both groups were fever, moaning in order. In bacterial meningitis, Group B streptococci (GBS) was the most common causative organism (12/18. 75%). In peripheral blood exam, patients with bacterial meningitis were more likely to show leukocytosis (WBC >20,000 /mm³) and leukopenia (WBC <5,000/mm³) than those with aseptic meningitis. CRP was also significantly increased in the group of bacterial meningitis. In CSF analysis, 61.2% revealed pleocytosis more than 1,000/mm³ in bacterial meningitis and 8.5% did in aseptic meningitis.

CSF glucose were <40 mg/dL in 72.2% of the group of bacterial meningitis and 35.6% of the group of aseptic meningitis. Mean CSF protein was 289.6±221.2 mg/dL in bacterial meningitis and 107.6±73.9 mg/dL in aseptic meningitis. Abnormal radiologic findings were found in 44.4%

of bacterial meningitis and 8.4% of aseptic meningitis. The treatments were empirically initiated with ampicillin and cefotaxime in 60 cases, ampicillin and aminoglycosides in 12 cases.

Conclusion : Although the clinical features of bacterial and aseptic meningitis are similar, peripheral blood and CSF exams revealed significant differences. Based on these differences, appropriate antibiotic treatment can be selected before the identification of causative agents.

Key Words : Meningitis, Newborn, Group B streptococcus (GBS)

1)

*

This study was supported by Inha University.

접수 : 2011년 12월 5일, 수정 : 2012년 3월 22일 승인 : 2012년 3월 30일

책임저자 : 권영세, 인하대학병원 소아청소년과

Tel : 032)890-2843, Fax : 032)890-2844 E-mail : [email protected]

서 론

신생아 수막염은 신생아 패혈증과 연관되어 발병 할 수 있으며 수두증, 경막하 삼출, 뇌실염, 시력 상 실, 뇌농양, 뇌경색 등의 합병증을 동반할 수 있는

Table 1. Age Distribution of Neonatal Meningitis No of patients (%) Bacterial (n=18) Aseptic (n=59) Age (day)

≤7 8-14 15-21 22-28

6 (33.3) 8 (44.4) 3 (16.7) 1 ( 5.6)

19 (32.2) 12 (20.3) 12 (20.3) 16 (27.1) 질환이다. 신생아 수막염의 발생률은 0.32-0.72/

1,000^{1, 2)}명이며 이 중 세균성 수막염은 사망률이 10-20%^{3, 4)}에 이르는 것으로 알려져 있다. 신생아 수막염은 발열, 수유 곤란, 구토, 보챔, 처짐, 경련 등 의 임상 증상을 보일 수 있으며⁴⁾ 뇌척수액 검사를 통해 진단할 수 있다. 수막염은 원인균의 동정 유무 에 따라 세균성 또는 무균성으로 분류할 수 있으며 세균성 수막염 중 소아는

Streptococcus pneumoniae

Neisseria meningitidis

대상 및 방법

1996년 6월부터 2010년 8월까지 인하대병원 신 생아 집중치료실(NICU)에 입원하여 신생아 수막염 으로 진단된 생후 4주 미만의 환아 77명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 수막염의 진단 기준은 발열, 수유 곤란, 보챔 등의 임상 증상을 보 인 환아에서 시행한 뇌척수액 검사결과 WBC 30/

mm³ 이상인 경우로 하였으며⁶⁾ 심한 혈성 요추 천자 가 의심되는 경우는 배제하였다. 그 중 세균성 수막 염의 정의는 첫 번째, 뇌척수액 배양검사 또는 라텍 스 응집 반응 검사에서 세균이 확인된 경우와 두 번 째, 배양된 균이 없더라도 뇌척수액 검사 소견에서 백혈구수 >1,000/mm³, 다핵구 분획 >75%, 당 <40 mg/dL, 단백질 >100 mg/dL를 모두 만족하며 임상 적으로 세균성이 의심되는 경우 두 가지 중 하나라 도 만족하는 것으로 정하였다. 대상 환자 77명에 대 해 성별, 재태 주수, 분만법, 발병 시기, 발병 시 증 상, 입원 당시의 뇌척수액 및 혈액검사 소견 및 치료 약제, 합병증을 조사하였다. 뇌 초음파검사 또는 뇌

자기공명영상촬영 등은 경과가 좋지 않은 환아에만 선택적으로 시행하였다. 통계학적 분석은 Chi-square test를 이용하였고

P

결 과

1. 성별 및 연령, 재태 기간에 따른 발생 빈도 1996년부터 2010년까지 15년간 전체 환아 77 명이 세균성 18명, 무균성 59명으로 분류되었으며, 남아가 41명(53.3%) (세균성 12명, 무균성 29명) 여아 36명(46.7%)으로(세균성 6명, 무균성 30명) 남녀비는 1.4:1을 보였다. 환아들의 연령은 세균성 의 경우 생후 7일 이내 6명(33.3%), 생후 8일에서 14일이 8명(44.4%), 생후 15일에서 21일이 3명 (16.7%), 22일에서 28일이 1명(5.6%)이었고, 무 균성은 생후 7일 이내가 19명(32.2%), 생후 8일에 서 14일이 12명(20.3%), 생후 15일에서 21일이 12 명(20.3%), 생후 22일에서 28일이 16명(27.1%) 이었으며(Table 1), 평균 발병 연령은 세균성은 생 후 11.1±6.3일, 무균성은 생후 14.2±9.0일로 조발 형(생후 7일 이내)의 빈도는 두 군 간에 차이는 없 었다(

P

Table 2. Gestational Age Distribution of Neo- natal Meningitis

No. of patients(%) Bacterial

(n=18)

Aseptic (n=59) Gestational Age (week)

<32 32-36 37-39 40≤

0 ( 0.0) 1 ( 5.6) 9 (50.0) 8 (44.4)

1 ( 1.7) 7 (11.9) 28 (47.5) 23 (39.0)

Table 3. Clinical Manifestations of Neonatal Meningitis

No. of patients(%) Bacterial

(n=18)

Aseptic (n=59) Fever

Moaning

Feeding difficulty Lethargy

Irritability Seizure Cyanosis

17 (94.4) 9 (50.0) 8 (44.4) 7 (38.9) 6 (33.3) 6 (33.3) 1 ( 5.6)

54 (91.5) 12 (20.3) 3 ( 5.1) 6 (10.2) 7 (11.9) 3 ( 5.1) 3 ( 5.1)

Fig. 1. In bacterial meningitis, Group B strep- tococci (GBS) was the most common causative organism (12 cases. 75%), followed by CoNS, E. coli, H. influenza, K. pneumonia (1 case re- spectively).

하여 두 군 간에 유의한 차이는 없었고(

P

2. 임상양상

뇌척수액 검사를 통해 수막염으로 진단된 신생아 들의 임상 증상은 세균성의 경우 발열 17명(94.4%), 끙끙거림 9명(50.0%), 수유곤란 8명(44.4%), 기면 7명(38.9%), 경련 6명(33.3%), 보챔 6명(33.3%) 순으로 나타났고 무균성의 경우 발열 54명(91.5%), 끙끙거림 12명(20.3%), 보챔 7명(11.9%), 기면 6명 (10.2%) 수유곤란3명(5.1%) 경련 3명(5.1%), 청 색증 3명(5.1%) 순으로 나타나 두 군 모두 발열과 끙끙거림 순으로 증상이 많이 발생하였다(Table 3).

3. 원인균

77명의 신생아 수막염 환아 중 13명(16.9%)에 서 뇌 척수액 배양검사 결과 균이 배양되었고, 3명

은 배양된 균은 없으나 라텍스 응집 반응 검사에서 양성을 보였다. 균이 확인된 16례 중 그람 양성균은 13례(81.2%)로 B군 β-용혈성 연쇄상구균(group B Streptococcus, GBS) 12례, Coagulase 음성 포 도상 구균(CoNS) 1례이었으며 그람 음성균은 3례 (18.8%)로

Echerichia coli

Hemophilus in

fluenzae

Klepsiella pneumoniae

P

4. 말초 혈액 검사 소견

말초 혈액 검사에서 백혈구 수는 세균성에서 1,900- 24,300/mm³(평균 11,270±7,088/mm³)의 범위를

Table 4. Initial WBC Count of Peripheral Blood in Neonatal Meningitis

No. of patients(%) Bacterial

(n=18)

Aseptic (n=59) WBC(/mm³)

<5,000 5,000-20,000 >20,000

6 (33.3) 10 (55.6) 2 (11.1)

0 ( 0.0) 57 (96.6) 2 ( 3.4)

Table 5. Mean of Peripheral Blood Findings in Neonatal Meningitis

Mean Bacterial Aseptic P-value

WBC (/mm³) Neutrophil (%) CRP (mg/dL)

11,270±7,088 54.5±9.8 10.2±9.8

11,790±3,784 47.7±16.7

1.6±4.2

0.1826

<0.0001 보였으며 5,000/mm³ 미만은 6례(33.3%)이었고

5,000-20,000/mm³은 10례(55.6%)였으며 20,000 /mm³ 이상은 2례(11.1%)이었다. 무균성 환아의 백 혈구 수는 5,850-24,500/mm³ (평균 11,790±3,784 /mm³)의 범위를 보였으며 5,000/mm³ 미만은 없었 고 5,000-20,000/mm³은 57례(96.6%)였으며 20,000/mm3 이상은 2례(3.4%)로 무균성에선 대 부분 정상범위에 속하였으나 세균성에서는 백혈구 감소증(5,000/mm³ 미만)과 백혈구 증가증(20,000 /mm³ 이상)이 44.4%에 달했다(Table 4). 중성구 분획은 세균성에서 평균 54.5±9.8% (범위5.9-87.3

%), 무균성에서 평균 47.7±16.7% (범위 16-94%) 로 유의한 차이는 없었으나(

P

P

5. 뇌척수액 검사 소견

뇌척수액 검사에서 백혈구 수는 세균성에서 90- 12,500/mm³ (평균 3047.4±3739.8/mm³)의 범위 를 보였으며, 100/mm³ 미만이 5.6%, 100-999/

mm³이 33.3%, 1,000-9,999/mm³이 55.6%, 10,000 /mm³ 이상이 5.6%로 나타났다. 다핵구 분획은 평균

73.7±26.0% (범위 10-98%)이었다. 무균성에서 백혈구 수는 40-3,700 (평균 386.3±612.6/mm³) 의 범위였으며, 100/mm³ 미만이 25.4%, 100-999 /mm³이 66.1%, 1,000-9,999/mm³가 8.5%로 나 타났으며, 다핵구 분획은 평균 34.0±27.7% (범위 0-88%)이었다.

당은 세균성에서 평균 29.4±20.3 mg/dL (범위 10-86 mg/dL)로 20 mg/dL 미만이 38.9%, 20- 39 mg/dL가 33.3%, 40 mg/dL 이상이 27.8%로 40 mg/dL 미만이 72.2%에 달했다. 무균성의 경우 당 은 평균 45.5±13.3 mg/dL (범위 21-97 mg/dL) 로 20 mg/dL 미만은 없었으며 20-39 mg/dL가 35.6%, 40 mg/dL 이상이 64.4%로 나타났다.

단백질은 세균성에서 평균 289.6±221.2 mg/dL (범위 68-820 mg/dL)로 45 mg/dL 미만은 없었 으며 45-99 mg/dL가 16.7%, 100 mg/dL 이상이 83.3%로 나타났다. 무균성에선 단백질이 평균 107.6±

73.9 mg/dL (범위 57-600 mg/dL)로 45 mg/dL 미만은 없었으며, 45-99 mg/dL가 52.5%, 100 mg/

dL 이상이 47.5%로 나타났다(Table 6).

6. 치 료

뇌척수액 검사에서 수막염으로 진단된 이후 초기 투여 항생제로는 ampicillin과 cefotaxime을 투여한 경우가 60례, ampicillin과 aminoglycoside를 투여 한 경우가 12례였고 penicillin과 cefotaxmie이 2 례, vancomycin과 cefotaxime이 2례, penicillin과 ampicillin을 투여한 경우가 1례가 있었다. 뇌척수액 검사에서 균이 배양되지 않은 경우 항생제 치료를 중 단하였으며, 세균이 확인된 경우 항생제 치료를 지 속하였는데 치료 도중 ampicillin을 penicillin으로 변경한 경우가 2례, vancomycin으로 변경한 경우가 2례 있었다. 평균 입원 기간은 무균성 13.1±8.9일,

Table 6. Initial CSF Examination of Neonatal Meningitis

CSF

No. of patients (%) Bacterial

(n=18)

Aseptic (n=59) WBC (/mm³)

<100 100-999 1,000-9,999 ≥10,000 Glucose (mg/dL) <20

20-39 ≥40

Protein (mg/dL) <45

45-99 ≥100

1 ( 5.6) 6 (33.3) 10 (55.6) 1 ( 5.6)

7 (38.9) 6 (33.3) 5 (27.8)

0 ( 0.0) 3 (16.7) 15 (83.3)

15 (25.4) 39 (66.1) 5 ( 8.5) 0 ( 0.0)

0 ( 0.0) 21 (35.6) 38 (64.4)

0 ( 0.0) 31 (52.5) 28 (47.5)

세균성 25.0±11.7일이었다. 무균성과 세균성 모두 사망한 경우는 없었다.

7. 뇌 영상학적 검사

무균성 수막염 환아 59명 중 영상학적 검사를 통 해 이상이 확인된 경우는 5명으로 배기질 출혈(GMH) 3례, 뇌실주위백질연화증(PVL) 2례, 뇌갈림증(Schi- zencephaly) 1례가 관찰되었다. 세균성 수막염 환아 는 총 18명 중 8명에서 이상소견이 확인되었으며 수 두증 6례, 뇌경색 2례, 뇌연화증 2례, 뇌실막 주머니 1례가 관찰되었다.

고 찰

수막염은 다른 연령대보다 신생아기에 발병률이 더 높으며, 신생아 수막염으로 인한 사망률은 선진 국은 10% 정도임에 반해, 개발도상국에서는 40- 58%에 이른다⁷⁾. 신생아 수막염의 발생빈도는 해외 에서 보고에 따라 0.32-0.72/1,000^{1, 2)}로 알려져 있 으나 국내에서는 신생아 수막염의 발생 빈도에 대한 보고는 아직까지 알려져 있지 않은 실정이다.

소아에서 수막염의 성별 발생 빈도는 세균성, 무 균성 모두 국내외의 많은 보고에서 1.2-2:1^{1, 8-12)}

로 남아의 발생률이 높았으며 본 연구에서도 1.4:1 로 남아에서 많았으나, 세균성과 무균성으로 분류하 여 봤을 때는 세균성 2:1, 무균성 1:1로 세균성에서 만 남아 호발경향이 나타났다.

신생아 수막염의 임상적 소견은 수막염 없이 나타 나는 패혈증과 감별이 쉽지 않으며, 소아에서 볼 수 있는 두통, 경부 강직, 구토 등의 뇌막 자극 증상 없 이 비특이적 증상을 보이는 경우가 많다. 흔한 증상 으로는 발열, 저체온, 보챔, 기면, 수유 곤란, 호흡곤 란, 무호흡, 경련 등이 있으며¹³⁾ 경부 강직 또는 대 천문 팽창은 흔하지 않고 후기에나 나타날 수 있다

7). 본 연구에서는 발열을 보인 경우가 세균성과 무 균성에서 모두 90% 이상이었으며 다음으로 끙끙거 림을 보였다. 다른 증상으로는 보챔, 기면, 수유곤란 등으로 증상 자체는 비슷하였으나 세균성에서는 여 러 증상을 동시에 보이는 경우가 많았다. Rye 등¹⁴⁾ 의 연구에 따르면 원인 없는 열로 입원한 생후 3개 월 미만의 영아 131명 중 33명(25.2%)에서 무균성 수막염이 진단되었다고 하는데, 이처럼 다른 증상 없이 발열만을 보이는 신생아에서도 수막염의 가능 성을 고려하여 뇌척수액 검사가 필요할 것으로 사료 된다.

신생아기는 면역체계가 미성숙하고 피부장벽이 성 인에 비해 덜 발달되어 있다. 선천면역반응도 저하되 어 있어 인터루킨-1β, TNF-α, 인터페론-γ, 인터 루킨-12 등의 사이토카인 분비가 부족하며 항원 전 달 세포의 항원 인지와 식세포작용도 결여되어 있고, 보체계 단백질과 보체계 관련 작용도 성인에 비해 부족하다. 또한 임신 3기에 태반을 통해 전해지는 IgG를 제외한 다른 면역글로불린 레벨은 저하되어 있어 외부 감염에 취약하다¹⁵⁾.

소아에서는 이와 같은 이유로 연령에 따라 다른 감 염균의 분포를 보이고 있으며, 수막염 원인균도 연령 에 따라 다르다. 신생아기 이후엔 수막염의 원인균 이

H. influenzae

S. pneumoniae

N. meningitidis

H. influenzae

S. pneu

moniae

N. meningitidis

S. pneumoniae

N. meningitidis

S. pneumoniae

H. influenzae

N. meningitidis

신생아 수막염의 원인균은 국내의 경우 1980년대 까지

E. coli

고되었다^{18, 19)}. Jean 등³⁾의 연구에서는 신생아 수막

염의 원인균으로 GBS 59%,

E. coli

E. coli

Streptococcus pyogenes

%) 순으로, Cho⁹⁾는 29례 중 GBS가 19례(65.5%) 로 나타나 신생아 수막염의 가장 주된 원인균이 GBS 임을 보고하였다. 본 연구에서도 균이 확인된 16례 중 GBS가 12례로 가장 많았다. 균이 확인되지 않은 무균성 수막염의 경우 85% 이상이 장 바이러스인 echovirus나 coxsakie virus, polio virus 등에 의 하여 발병하는 것으로 여겨지고 있으나²¹⁾, 본 연구 에서는 후향적 연구인 관계로 바이러스 분리에 대한 자료가 없어 알 수 없었다.

말초 혈액검사에서 백혈구 수는 신생아기의 정상 범위를 5,000-20,000/mm³으로 볼 때 무균성은 96.6%가 정상이었으나 세균성에선 55.6%만이 정 상이고 백혈구 감소증이 33.3%, 백혈구 증가증이 11.1%에서 나타났다. 중성구 분획은 세균성에선 평 균 54.5±9.8%, 무균성에선 평균 47.7±16.7%를 보 여 큰 차이가 없었으나(

P

4.2 mg/dL로 유의한 차이를 보였고(

P

뇌척수액 검사에서 세균성 수막염의 경우 백혈구 수는 대부분 1,000/mm³ 이상이며 호중구성 세포 증가와 당의 저하 및 단백량 상승을 나타내는데²³⁾, Peter와 Donald²⁴⁾에 의하면 뇌 척수액 당이 40 mg/

dL 이하면 세균성 뇌막염 진단의 예민도는 72.3%이 고 특이도는 99.1%라 하였다. 본 연구에서는 뇌 척 수액 당 40 mg/dL 이하가 세균성에서는 72.2%, 무 균성에서는 35.6%를 보였다. 뇌 척수액 백혈구 수는 1,000/mm³ 이상이 세균성에선 61.2%임에 반해, 무 균성에선 8.5%에 불과하였다. 뇌 척수액 단백질은 세균성에선 평균 289.6±221.2 mg/dL, 무균성에선 평균 107.6±73.9 mg/dL로 세균성에서 상승 정도 가 컸다(

P

영상학적 이상은 무균성에선 59명 중 5명(8.4%), 세균성에서는 18명 중 8명(44.4%)에서 확인되었으 며 세균성에서는 수두증 6례, 뇌경색 2례, 뇌연화증 2례, 뇌실막 주머니 1례가 나타났다. 무균성 뇌막염 의 경우 대부분 후유증 없이 회복되는데, 국내의 연 구에선 후유증이 없이 모두 회복된 경우와^{1, 25)} 0.7

%에서 합병증이 확인되었다는 보고¹⁶⁾가 있었다. 이 에 비해 세균성 수막염은 합병증이 높은데, 이는 원 인균이 혈행성으로 먼저 맥락총(Choroid plexus)을 침범하여 맥락총염(Choroid plexitis)을 일으키고 2 차적으로 뇌실로 침입하여 뇌실염을 일으키고 다시 지주막을 침범하여 지주막염을 일으키며²⁶⁾ 뇌실염 은 진행하면 뇌실상의염(active ependymitis)을 야 기하여 뇌실이 막히고 뇌실확장이 발생하기 때문이 다. 따라서 세균성 수막염이 의심될 때는 적절한 항 생제의 빠른 투여가 중요하며 GBS 감염을 고려하여 penicillin 또는 ampicillin과 aminoglycoside의 병 합투여가 추천되고

E. coli

결론적으로 신생아 수막염은 비특이적 임상 증상 을 보여 다른 패혈증과 감별이 쉽지 않은 질병이나

세균성 수막염의 경우 높은 합병증을 보이므로 혈액 및 뇌척수액 검사를 통해 세균성과 무균성을 감별하 는 것이 중요하며, 세균성의 경우 적극적 치료가 요 구된다. 또한 신생아 세균성 수막염의 가장 흔한 원 인균이 GBS임을 고려할 때, 산전 진찰 및 예방적 항 생제 투여가 신생아 GBS 감염을 줄이는 데 기여할 것으로 보인다.

요 약

목 적 : 신생아 수막염을 세균성과 무균성으로 나 누어 임상 양상을 확인하고자 하였다.

방 법 : 1996년 6월부터 2010년 8월까지 인하대 병원 신생아 집중치료실에서 수막염으로 진단된 생 후 4주 미만의 환아 77명을 대상으로 하였다. 혈액 및 뇌척수액 검사 결과에 따라 세균성과 무균성으로 나누어 의무기록을 후향적으로 분석하였다.

결 과 : 대상 환아 77명 중 세균성은 18명, 무균성 은 59명이었으며, 발병 시 증상은 두 군에서 모두발 열, 끙끙거림 순으로 나타났다. 세균성의 원인균으로 는 GBS가 12례(75%)로 가장 많았고, coagulase 음 성 포도상 구균,

E. coli, H. influenzae, K. pneu

moniae

결 론 : 세균성 수막염과 무균성 수막염은 증상은 비슷하였으나, CBC, CRP 등의 혈액검사와 뇌척수 액 검사 에서 유의한 차이가 있음을 알 수 있었고, 이를 근거로 균동정이 확인되기 전까지 적절한 항생

제 투여여부를 결정할 수 있다.

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