대한비과학회

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수면무호흡과 전신질환

단국대학교 의과대학 이비인후과학교실

모지훈

Obstructive Sleep Apnea and Systemic Diseases

Ji Hun Mo, MD, PhD

Department of Otorhinolaryngology, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea

ABSTRACT

As society industrializes and develops, people become increasingly concerned about quality of life and sleep- related disorders. Sleep disordered breathing (SDB) includes obstructive sleep apnea (OSA) and upper airway resistance syndrome. Most of the patients that snore have OSA, and OSA can result in not only cardiovascular and neuro-cognitive diseases but also in severe morbidities and mortalities; therefore, its importance cannot be em- phasized too strongly. The mechanism by which OSA induces such morbidities is related to sleep fragmentation and intermittent hypoxia, which result in sympathetic activation, endothelial dysfunction, and metabolic dysregulation. All of these conditions produce a humoral imbalance, a hypercoagulable state, and atherosclerosis, which finally result in multi-morbidities. These comorbidities include cardiovascular, respiratory, neurologic, metabolic, and genitourinary disorders. The clinical relevance of OSA is mainly due to its strong association with morbidities such as hypertension, metabolic syndrome, diabetes, heart failure, coronary artery disease, arrhythmias, stroke, pulmonary hypertension, and neurocognitive and mood disorders. A high mortality rate has also been associated with OSA. It is important to acknowledge the comorbidities of OSA to achieve a better understanding of the disease and for better treatment of patients with OSA. In this review, the comorbidities of OSA will be discussed in detail.

KEY WORDS : Obstructive Sleep Apnea · Comorbidity · Hypertension · Stroke · Diabetes.

서 론

수면호흡장애는 단순 코골이, 상기도저항증후군, 수면무 호흡증후군 등 수면 중 모든 호흡장애를 포함하는 포괄적 인 질환으로, 단순한 주간기면이나 피로감 외에 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환, 대사질환 등 전신 질환과의 연관성이 알려지면서 그 임상적 중요성이 더욱 부각되고 있다.

신철교수팀의 연구에 의하면 우리나라의 수면무호흡의 유병율은 남자 4.5% 여자 3.2%로 높은 편이며 산업화에 따 른 비만인구 및 노인인구의 증가로 수면무호흡 환자가 점 점 증가하리라 예상할 수 있으며,¹⁾ 현재 성인 인구를 2500

만이라 가정했을 때 약 100만명의 잠재적인 환자군이 있다 고 할 수 있다. 2007년 한국인의 사망원인을 살펴 보면 암 을 제외하고 수면무호흡과 연관이 있는 뇌혈관질환, 심장 질환, 대사성질환이 2위, 3위, 5위를 차지하고 있으니 더 욱 더 그 중요성이 높다고 할 수 있다. 또 수면무호흡은 이 외에도 호흡계질환, 위식역류, 성기능 장애 등 여러 질환을 동반한다(Table 1).

특히 폐쇄성 수면무호흡(Obstructive sleep apnea, OSA)과 전신질환의 연관성에 관해 활발한 연구가 진행되 어 현재까지 보고된 논문만도 수천 편이 넘으며, 이 외에도 폐쇄성 수면무호흡으로 인한 심혈관계 질환, 대사성 질환, 뇌졸중 등의 발병율, 동반질환간의 연관성에 관한 기전, 폐 쇄성 수면무호흡의 치료 여부(특히, 지속성 비강기도양압 술 [Continuous positive airway pressure,CPAP]을 이용 한 치료)에 따른 전신질환의 정도 혹은 발병의 감소여부 등 논문접수일 : 2013년 4월 22일 / 심사완료일 : 2013년 5월 19일

교신저자 : 모지훈, 충남 천안시 안서동 산16번지 단국대학교 의과대학 이비인후과학 교실

전 화 : (041) 550-3933 · 전 송 : (041) 556-1090 E-mail : [email protected]

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다양한 관점에서 연구가 진행되고 있다.

이 종설에서는 수면무호흡이 전신질환을 일으키는 기전 을 간략히 논하고 대표적인 전신질환과의 연관성에 대해 이야기하고자 한다.

폐쇄성 수면무호흡 환자에서 전신질환의 발생 기전

폐쇄성 수면무호흡 환자에서 상기도 폐색으로 인한 무 호흡은 질식(asphyxia)을 일으키고 수면 중 각성(arousal) 을 유발하며, 반복적인 질식과 각성은 정상적인 생리를 변 화시켜 심혈관계 질환 및 대사성질환을 야기한다. 반복되 는 저산소증(hypoxia)과 수면 분절(sleep fragmentation) 은 체내의 염증반응 및 산화 스트레스(oxidative stress)를 증가시키고 이는 혈관내피세포의 기능저하를 유발하며, 미 주신경의 흥분에 의한 심박동수 저하, 교감신경계의 활성 화와 부교간신경계의 둔화, 전체적인 수면 시간의 감소 등 은 기존의 심혈관계 질환, 뇌졸중 및 대사성질환을 악화시 키거나 새로운 질환을 일으키는 위험인자로 작용하게 된 다(Fig. 1).^{2) 3)}

폐쇄성수면무호흡과 뇌졸중

전술한 바와 같이 뇌졸중(stroke)은 우리나라에서 사망 원인 중 두 번째를 차지할 뿐만 아니라 2003년 통계청 자료 에 따르면 연간 10만 명당 뇌졸중으로 인한 사망자는 75.5

명인 것으로 알려져 있다. 또 뇌졸중은 성인의 신체적 장 애를 일으키는 주범이기도 하며, 이러한 신체적 장애는 환 자 본인은 물론, 가족구성원에까지 지대한 영향을 미치게 된다.

수면무호흡은 뇌졸중 환자에서 흔히 동반되는 수면호흡 장애 질환으로 약 반 수 이상의 뇌졸중 환자에서 나타나며, 수면호흡장애가 뇌혈관계 질환을 악화시켜 사망률을 증가 시킨다고 한다. 수많은 보고에서 코골이와 뇌졸중이 강한 상관관계에 있으며 특히 뇌졸중 환자들 중 다수에서 수면 무호흡을 동반하며, 수면무호흡이 있는 경우 대조군에 비 해 뇌졸중이 2배 더 발생하였다.⁴⁾ 또 Munoz 등도 70세 이 상의 고령에서 중증의 수면무호흡으로 인해 허혈성 뇌졸중 의 위험성이 증가했다고 보고하였다.⁵⁾

거기에다 뇌졸중 환자가 수면무호흡을 동반하면 뇌졸중 의 예후도 나쁘다고 보고되고 있다. 수면무호흡이 있는 뇌 졸중 환자는 대조군에 비해 사망률이 증가하였으며, 재활 결과가 좋지 않고, 기능상 장애가 많으며, 입원 및 재활기 간이 길어지고, 더불어 삶의 질도 떨어진다고 한다.^{6) 7)}

일반적으로 CPAP은 수면호흡장애의 대사성 이상과 심 혈관계 질환의 위험을 감소시키는 효과가 있지만, 급성기 뇌졸중 환자에서 CPAP의 효과를 확인하는 것은 거의 불가 능하다. Giles 등은 CPAP을 사용한 환자군에서 삶의 질과 인지 기능이 유의하게 개선된 것을 보고하였다.⁸⁾ 그러나, 현재로서는 뇌졸중환자에서 CPAP의 수면무호흡에 대한 효과는 밝혀져 있지 않은 상태이며 아직 무작위대조군실험 (randomized placebo controlled study)가 없다. 하지만 2005년 Yaggi등의 보고에서 CPAP이 심혈관계질환의 발 생 및 사망율을 감소시키는 효과가 있음을 보았을 때 뇌졸 중의 예방에도 어느 정도 역할을 하리라 예측할 수 있다.⁹⁾

다시 말해 수면무호흡은 뇌졸중의 독립적인 위험인자이 며 뇌졸중 환자에서 수면무호흡이 동반될 경우 예후가 좋 지 못하다. 수면무호흡은 뇌혈관계 질환과 관계 있으며 임

Table 1. Obstructive sleep apnea and its comorbidities Cardiovascular

Hypertension

Drug-resistant hypertension Congestive heart failure Ischemic heart disease Dysrhythmias

Atrial fibrillation Respiratory

Pulmonary hypertension Asthma

Neurologic Stroke Metabolic Type II Diabetes Metabolic syndrome Morbid Obesity Gastrointestinal

Gastroesophageal reflux disease Genitourinary

Nocturia

Erectile dysfunction

Fig. 1. The proposed mechanisms of comorbidities of obstruc- tive sleep apnea

OSA(intermittent hypoxia/sleep fragmentation)

Cardiovascular Disease, Stroke, DM

Hypercoagulation, Humoral Imbalance, Atherosclerosis, Vasoconstriction Sympathetic

excitation Metabolic

dysregulation Endothelial

dysfunction

Inflammation Oxidative stress

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상경과에 악영향을 미치므로 급성기 뇌졸중 환자에서 수면 무호흡의 유무를 체계적으로 선별해야 할 필요가 있다. 추 후 CPAP이 뇌졸중환자에서 치료 경과 및 예후에 미치는 영향에 대한 연구가 필요하지만, CPAP은 수면무호흡 환자 에서 이환율을 감소시킬 수 있으므로 심혈관계 혹은 뇌혈 관계 질환과 같은 이차적인 합병증을 감소시키기 위해 수 면무호흡의 초기 치료에 유용하게 이용할 수 있다.

수면무호흡과 심혈관계질환

수면호흡장애 특히 폐쇄성 수면무호흡과 연관이 있는 것 으로 알려져 있는 심혈관계 질환으로는 고혈압, 허혈성 심 장 질환, 심부전, 부정맥 등이 있다.

이 중 수면호흡장애와 고혈압에 관한 연구가 가장 활발 히 진행되어 있다. 수면무호흡 환자의 50%에서 고혈압이 동반되고 고혈압 환자의 약 30%에서 수면무호흡이 동반된 다고 한다. Wisconsin Sleep Cohort Study 결과에 따르면 AHI가 15이상인 경우 고혈압이 발생할 위험이 3배 가까이 증가하며 폐쇄성 수면무호흡은 고혈압 발생의 독립된 위험 인자라고 하였다.¹⁰⁾

따라서 약물로 조절이 잘되지 않는 고혈압 환자의 경우 수면무호흡의 동반가능성을 염두에 두어야 한다. 수면무 호흡이 있는 고혈압 환자를 CPAP으로 치료했을 때 고혈 압의 조절에 도움이 되는 것으로 알려져 있는데, 혈압을 2-5mmHg 정도 낮추는 효과가 있으며 특히 주간기면증 이 심하거나, 고혈압의 정도가 심하지 않은 경우 더 효과적 이라고 한다.^11-14) 하지만 이와는 달리 별로 효과가 없다는 보고도 있는데^{15) 16)} 이는 선택된 환자의 다양성 및 연구 디 자인에 따라 영향을 받았을 가능성도 있다. 이러한 불일 치 때문에 메타분석을 한 연구가 3개 있는데, 3개의 메타 분석 중 2개에서는 의미 있는 효과가 있다고 하였고,^{17) 18)} 1 개의 연구에서는 혈압이 감소하지만 통계적으로는 유의하 지 않다고 하였다.¹⁹⁾

이 밖에도 하악전진장치(Mandibular advancement devices) 를 통한 폐쇄성 수면무호흡의 치료가 고혈압의 치료에 도움이 될 수 있다는 보고도 있지만²⁰⁾ 아직 그 효과 에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

폐쇄성 수면무호흡은 또 허혈성 심장 질환인 심근경색 의 위험 인자 중 하나로 무호흡 환자의 심근경색 발생 위험 도는 무호흡이 없는 대조군에 비해 23배 높고 야간 협심증 과도 직접적인 연관이 있다고 한다.²¹⁾ 반복되는 저산소증 과 과탄산혈증 상태는 중추성, 말초성 화학반사(chemore- flex)를 모두 자극하게되고 교감신경계흥분(Sympathetic outflow)의 증가, 혈관 수축, catecholamine의 분비, 혈압

상승, 혈소판 활성화, fibrinogen levels의 증가, fibrin- olytic activity의 감소 등으로 이어져 결국 응고과잉 상태 를 유발하게 됨으로써 심근경색을 일으킨다. 또한 수면무 호흡 환자에서 발생하는 심근경색은 무호흡이 없는 경우의 심근경색과 다른 임상 양상을 보인다는 보고가 있다. 즉 일 반적으로 심근경색은 주로 오전 시간 6시에서 11시 사이에 많이 발생하는 반면 수면 무호흡 환자에서의 심근경색은 주로 밤에 많이 발생한다는 것이다.¹⁰⁾

따라서 하루 중 수면 시 사망하는 비율이 수면무호흡이 없는 경우 21%인 반면 수면무호흡 환자에서는 46%로 증가 한다고 한다.²²⁾ 그리고 다른 연구에서도 폐쇄성 수면무호흡 은 장기적인 생존률을 낮추는 위험인자이며 사망률을 높이 는 것으로 확인되고 있다. 이러한 사망률도 수면무호흡의 효과적인 치료를 통하여 감소시킬 수 있다고 한다. 2005년 Lancet 에 나온 보고에 따르면 수면무호흡 환자에서 CPAP 치료를 시행한 군과 그렇지 않은 군을 비교한 결과 효과적 인 CPAP치료를 시행했을 때 심혈관계 원인으로 인한 사망 률을 낮출 수 있었다.²³⁾

이런 점을 고려했을 때 수면무호흡은 고혈압을 포함한 심혈관계질환의 위험인자이며 심근경색 및 돌연사의 원인 이 될 수 있다고 할 수 있다.

수면무호흡과 대사성질환

최근 많은 역학 연구들은 수면무호흡과 포도당 대사이상 과의 독립적인 상관관계가 있다고 보고하였다. 또 수면호 흡장애로 의심되는 환자에서 제2형 당뇨를 심심찮게 볼 수 있다고 보고하였다. Tamura 등은 수면무호흡이 있는 129 명의 일본 중년 성인에서 당뇨의 빈도가 30%까지나 되며 그 중 절반이 중등/중증 수면무호흡이었으며 나머지 30%

에서는 내당능장애(impaired glucose tolerance)가 있다고 보고하였다.²⁴⁾ 다른 분석에서도 성별(남성)과 AHI가 포도 당대사이상(impaired glucose metabolism)에 관련된 독 립적 인자로 분석되었다. Wisconsin Sleep Cohort study 에서는 당뇨의 위험성이 수면무호홉 환자에서 2배 증가한 다고 보고하였다.²⁵⁾ 그러나 고혈압과는 달리 4년 추적관찰 에서 수면무호흡과 당뇨와의 관계는 입증되지 않았다.¹⁰⁾ 당 뇨의 느린 진행에 비추어 볼 때 4년이라는 시간은 비교적 짧다고 볼 수 있는 시간이기에 더 장기적인 추적관찰을 통 해 두 질환의 연관성을 기대해 볼 수 있겠다.

또, 당뇨 환자들에서도 점점 많은 수면무호흡 환자가 발 견되고 있다. West 등의 보고에 의하면 제2형 당뇨를 가 진 남성에서 수면무호흡의 유병율은 23%로 일반인보다 의 미 있게 더 높았고,²⁶⁾ 스웨덴에서 시행된 대규모 역학연구

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(population based study)에서도 당뇨환자의 수면무호흡 빈도가 당뇨가 없는 인구에서보다 훨씬 더 높은 것으로 보 고되었다.²⁷⁾

최근 많은 보고에서 당뇨병이 없는 수면무호흡 환자를 치료할 경우 인슐린 민감도의 개선등을 언급하였으나 이와 는 상반된 보고도 있었다.

또 몇몇 관찰 연구에서 당뇨 환자에서 수면무호흡 치 료가 포도당대사에 미치는 영향을 조사한 결과 수면무호 흡의 치료가 혈당조절의 호전을 가져왔다고 보고하였으 나 유일한 무작위대조군 연구인 West 등의²⁸⁾ 연구에서는 HbA1c나 인슐린 민감도에 어떠한 변화도 없었으며 치료 적 CPAP을 한 그룹이 가짜(sham) CPAP을 3개월 간 한 그룹과 인슐린 민감도에 있어서 차이가 없음을 보고하였 다. 이러한 점들을 고려했을 때 장기간의 대규모의 무작 위대조군연구가 필요하다 할 수 있다.

요약하면 수면무호흡과 포도당 대사의 변화에 대한 정확 한 관계는 아직 논란이 많다. 수면무호흡이 포도당 대사에 악영향을 미친다는 증거들이 점점 늘어가고는 있지만 임상 적으로 영향을 끼치는 지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각된다. 수면무호흡이 포도당 대사에 미치는 영 향은 개인차가 있을 것으로 생각되며, 나이, 비만정도, 생 활방식, 동반질환, 그리고 대사 질환 그 자체에 영향을 받 을 것으로 생각된다.

수면무호흡과 호흡기질환

수면무호흡과 관련된 호흡기질환과으로는 페동맥고혈 압, 만성폐쇄성폐질환, 천식등이 있다.

1988년 WHO는 폐동맥고혈압의 이차적인 원인으로 수 면무호흡을 지적했다. 여러 연구에서 경도의 폐동맥고혈압 이 수면무호흡환자에 흔하며, COPD나 주간 산소분압저하 없이도 페동맥고혈압이 발생 할 수 있으며, 수면무호흡 환 자에서 폐동맥고혈압이 있는 경우는 심한 산소분압저하나 만성폐쇄성폐질환이 동반되는 경우가 많다고 한다.^29-33) 수 면 무호흡이 있는 경우 지속적인 교감신경계의 항진으로 전신 혈압뿐 아니라 폐동맥혈압도 상승시켜 결국에는 폐동 맥고혈압을 야기하게 된다. 또 여러 연구에서 CPAP을 이 용하여 수면무호흡을 치료하면 폐동맥고혈압이 호전됨을 보여 주었다. Sajkov등은 폐동맥고혈압을 동반한 20명의 수면무호흡 환자를 4개월간 CPAP 치료 후 경도의 폐동맥 고혈압환자가 가장 치료효과가 좋음을 보여주었다.³⁴⁾

만성폐쇄성폐질환이 수면무호흡과 동반되는 경우 overlap syndrome이라고 하며 가장 흔한 폐질환중의 하나이 다. overlap syndrome환자는 이 질환들이 단독으로 있는

경우보다 심한 야간 저산소중을 유발하며, 합병증 및 사망 률을 증가시킨다.³⁵⁾ 현재까지 산소투여를 동반한 CPAP 치 료가 가장 좋은 치료법으로 알려져 있으나 아직까지 overlap syndrome에 대해서는 모르는 바가 너무 많다. 하지만 적절한 치료로 overlap syndrome의 사망률을 낮출수 있기 때문에 효율적인 치료가 필요하다 할 수 있다.^{36) 37)}

또, 수면무호흡이 천식의 악화에 있어 위험인자라고 제 시되고 있는데,³⁸⁾ 신경반사에 의한 기관지수축, 위산역류, 염증의 악화, 수면무호흡에 의한 심장기능의 악화 등이 악 화원인으로 제시되고 있다. 또, 천식환자의 경우 일반인 보 다 수면무호흡 증상이 더 많이 생기는데 이런 증상을 야기 하는 기전으로 비폐색, 인두단면적의 감소, 상기도 폐쇄가 능성의 증가 등이 거론된다.³⁹⁾

이와 같이 여러가지 호흡기질환이 수면무호흡과 밀접한 관련을 맺고 있다는 것이 밝혀지고 있다.

수면무호흡과 위장관계질환

위장관계질환은 주로 위식도역류질환과의 관계에 대해 연구가 많이 진행되었다. 수면무호흡환자에 있어 위식도역 류질환의 유병율은 일반인에 비해 높지만 두질환간의 선행 관계 또는 인과관계에 대한 연구는 거의 없다.⁴⁰⁾ 위식도역 류가 있는 수면무호흡 환자에게 CPAP 치료를 하면 위산역 류가 의미있게 호전되며 이는 수면무호흡이 없는 환자에서 도 호전된다고 보고되고 있다.^41-43) 하지만 수면무호흡환자 에서 위식도역류를 치료할 경우 수면 중 각성이 줄어들지 만 무호흡이 호전된다는 보고는 그리 많지 않다.⁴⁴⁾

수면무호흡과 비뇨생식기 질환

수면무호흡과 성기능장애 특해 발기 장애와의 연관성은 오래 전부터 잘 알려진 사실이다. 수면무호흡은 전술한 기 전에 의해 신경계, 호르몬, 그리고 혈관계의 조절등의 장애 을 일으켜 발기부전을 발생시킨다. 최근 연구에 의하면 수 면무호흡 환자 3명 중 1명이 발기부전을 가지고 있으며 이 는 심한 무호흡 환자에서 더 두드러진다고 하였다.^{45) 46)} 또 많은 연구에서 CPAP 치료를 하면 발기부전이 호전 됨을 보여 수면무호흡과 발기부전과의 관계를 입증하였다.^47-49)

결 론

수면무호흡은 주간기면증 및 피로감 뿐 아니라 심혈관 계질환, 뇌졸중, 당뇨 등의 여러 전신질환을 야기할 수 있 고, 호흡기질환, 성기능장애, 위산역류질환과의 연관성도

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점점 부각되고 있으며 다양한 질환의 원인으로 제시되고 있어 점점 그 중요성이 부각되고 있다. 따라서 수면무호흡 에 대한 동반질환과의 관계를 알아 적절한 치료를 하는 것 이 여러 동반질환의 예방 및 환자의 삶의 질 증가에 필요 하다 할 수 있다.

중심 단어：수면무호흡·전신질환·고혈압·뇌졸중·당뇨.

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