혈소판감소증 및 급성신부전이 병발한 Rifampin에 의한 용혈성빈혈 1예
고지선, 권계철, 박종우, 구선회, 신소연
충남대학교 의과대학 진단검사의학교실
= Abstract =
A Case of Rifampin Induced Hemolytic Anemia Combined with Thrombocytopenia and Acute Renal Failure
Chiseon Ko, Kye Chul Kwon, Jong Woo Park, Sun Hoe Koo, So Yeon Shin
Department of Laboratory Medicine, Chungnam National University Hospital, Daejeon, Korea
A 35 year old woman was admitted to the hospital owing to her nausea, vomiting, oliguria and petechia with re-administration of rifampin. Laboratory tests were performed and they showed a hemoglobin level of 8.6 g/dL, a leukocyte count of 7,660/μL, a platelet count of 1,000/μL, a blood urea nitrogen level of 92.3 mg/dL and a creatinine level of 10.6 mg/dL. The Direct Coombs' test and anti-platelet antibody test were positive.
Hemolytic anemia combined with thrombocytopenia and acute renal failure related to rifampin was suspected.
We proved the formation of immune complex with anti-rifampin antibody and rifampin by in vitro testing.
Hemolytic anemia combined with thrombocytopenia and acute renal failure after treatment with rifampin is a rare condition. We report here on such a case along with a brief review of the related literature. (Korean
J Blood Transfusion 18(1) : 56∼60, 2007)
Key words: Rifampin, Hemolytic anemia, Thrombocytopenia, Acute renal failure
접수일：2007년 2월 19일, 승인일：2007년 4월 16일
책임저자：권 계 철 301-721 대전시 중구 대사동 640 충남대학교병원 진단검사의학과
서 론
Rifampin은 rifamycin 계열의 항생물질로 myco- bacterium에 효과가 탁월한 것으로 밝혀져1)1969 년부터 결핵 치료에 비교적 광범위하게 이용되어 왔다.2)Rifampin은 결핵균의 DNA-dependent RNA polymerase에 결합하여 RNA 합성을 저해함으로 써 항균 효과를 나타내고3)부작용은 비교적 드물 다4). Rifampin에 의한 용혈성빈혈은 이 등이 국내 최초로 증례보고 및 증명 방법을 발표한 바 있고5) 혈소판감소증은 우리나라에서는 1976년에 처음 으로 보고되었다.6) Rifampin에 의한 급성신부전 은 1971년에 Poole 등이 처음 보고한 이후7) 국내 에서도 많은 보고가 있었다. 그러나 국내에서 rifampin의 재투약 후 용혈성빈혈, 혈소판감소증 및 급성신부전이 동시에 발생한 예는 1994년 보
고 이후8)증례보고를 찾아볼 수 없었다. 이에 저 자들은 충남대학교병원에서 rifampin 치료 경험 이 있는 35세 환자에서 rifampin의 재투약 후 용혈 성빈혈, 혈소판감소증 및 급성신부전이 동시에 발생하여 rifampin 의존성 항체를 증명한 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.
증 례
35세 여자 환자가 1주일 전부터 발생한 오심과 구토를 주소로 입원하였다. 올해 기침을 주소로 내원하였다가 결핵 재발로 진단 받고 열흘 전부 터 isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide를 복용 중이었다. 복용 3일 후부터 오심과 구토, 복 통이 발생하였고 입원 3일 전부터는 소변을 거의 보지 못하였으며 이틀 전부터는 전신에 점상 출
Table 1. Changes of laboratory findings and treatments Hospitalization Before
1st 2nd 3rd 5th 6th 8th 18th
day medication
WBC (/μL) 6,490 7,660 3,990 5,000 6,010 9,370 10,020 8,710
Hb (g/dL) 12.5 8.6 7.0 6.9 7.0 6.6 6.7 8.5
Platelet (×103/μL) 232 1 3 9 8.5 143 248 214
Reticulocyte (%) - 1.8 - - - - 5 -
BUN/Cr (mg/dL) 8.3/0.9 92.3/10.6 88.8/15.8 95/14.3 30.8/5.6 46.6/7.9 30.8/5.3 43.4/2.4
LDH (IU/L) 351 ＞2,250 ＞2,250 - 640 - - -
Total bilirubin (mg/dL) 0.64 2.2 0.8 0.9 0.5 - 0.4 0.4
Total intake (cc/day) - 730 2,020 1,800 2,550 1,960 1,490 2,300
Urine volume (cc/day) - 0 0 550 150 120 240 1,800
Discontinuance of anti-tuberculous drugs --->
Methylprednisolone
Prednisolone --->
Treatments
Platelet concentrates -->
Hemopheresis --->
Erythropoietin --->
Abbreviations: WBC, white blood cell; Hb, hemoglobin; BUN, blood urea nitrogen; Cr, creatinine; LDH, lactate dehydrogenase.
혈이 발생하였다. 10년 전 폐결핵으로 진단 받고 항결핵제 복용 후 완치한 과거력이 있었다. 당시 치료 약제는 rifampin, isoniazid, pyrazinamide이었 다. 항결핵제를 재복용하기 전과 입원 후 시행한 혈액 검사 소견은 Table 1에 기술하였다. 직접 쿠 움스 시험 양성, 항혈소판 항체 양성이었고 소변 검사상 적혈구가 다수 관찰되었으며 내원 당일과 다음날 시행한 말초 혈액 도말 검사에서 혈소판 이 매우 감소하였고 분열 적혈구가 관찰되었다.
위의 검사 소견을 종합하여 환자가 혈관 내 용혈 성빈혈, 심한 혈소판감소증 및 급성신부전증에 빠졌다고 판단하였다. Rifampin 부작용이 의심되 어 rifampin에 의한 면역 복합체 검사를 시행하였 다.9)그 결과 rifampin과 환자의 혈청이 모두 들어 있는 시험관에서만 정상인의 O형 적혈구와 응집 을 일으켜 환자의 혈청에 rifampin 의존성 항체가 있음을 증명하였다. 복용 중이던 약제를 모두 중 단한 후 스테로이드를 투여하였고 내원 2일째부 터 혈액 투석을 시작하여 4일간 투석을 시행하였 다. 내원 10일째 시행한 신장 조직 검사상 급성간 질성신염 이외의 소견은 보이지 않았다. 환자의 소변량이 많이 늘고 혈소판 수도 정상화되어 내 원 18일째 퇴원 조치하였다.
고 찰
Rifampin은 1957년 Genus Streptomyces에서 분 리되어 1968년부터 Gyselen 등이 rifampin의 항결 핵 작용에 대하여 처음으로 연구하였다. 그 후 많 은 실험 결과 rifampin은 종래의 결핵제와는 전혀 교차성이 없어 현저한 살균력을 갖고 있는 동시 에 소화관 흡수가 좋고 혈 중으로부터 서서히 소 실되며 특히 폐의 조직 농도는 혈중 농도보다 더 높아 항결핵제에 적합한 약으로 그 효과가 인정 되었다.1) 근래에는 isoniazid, pyrazinamide 등과
같이 항결핵 1차 약으로 널리 사용되고 있다.6) Rifampin에 의한 부작용은 복용한 사람의 약 4%
에서 나타나며8) 오심, 구토, 발진, 발열, 복통 및 설사 등의 위장관 장애와 혈청 아스파라진산염 아미노전이효소, 알칼린인산효소의 증가 및 빌리 루빈 치의 상승 등을 보이는 간 기능 장애 그리고 신경 장애나 과민 반응에 의한 증상, 또는 피부 발적, 소양감 등의 피부 증상이 나타날 수 있다.
드물게는 용혈성빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소 증 등이 발생할 수도 있으며 급성신부전, 간·신 증후군도 보고된 바 있다. 이러한 부작용은 매일 투여할 경우에는 드물게 나타나며 불규칙적으로 사용하거나 중지 후 재차 투여할 때 발생 빈도가
높다.8,10,11)본 예에서는 오심, 구토, 복통 등의 소
화기 증상과 아스파라진산염 아미노전이효소, 알 칼린인산효소의 증가 및 빌리루빈 치가 상승하는 간 기능 증상 그리고 용혈성빈혈, 혈소판감소증 및 급성신부전을 관찰할 수 있었다.
Rifampin 재투여 시 발생하는 혈관 내 용혈은 rifampin이 혈청 내 의존성 항체와 결합하여 면역 복합체를 형성하고 이것이 비특이적으로 적혈구 표면에 부착하여 보체를 활성화시킴으로써 일어 난다고 알려져 있다.5,12) 혈소판감소증도 면역학 적 기전에 의하여 발생하며 환자의 혈청에 있는 면역글로불린 G와 M 항체가 rifampin의 존재 하 에 혈소판에 보체를 고정시키면서 발생하는 것으 로는 설명되어 왔다.13) 이러한 혈소판감소증은 대개 rifampin 투여 3일에서 3주 후에 나타난다고 한다.14) 보고자마다 rifampin 유도성 급성신부전 의 발생기전에 관하여 다양한 이론을 주장하였는 데 가장 잘 알려진 것은 면역 복합체 이론이다.
Lenhard 등은 헨레계제(Henle’s loop)와 원위 세뇨 관 상피에 혈액형 항원 I가 존재하여 세뇨관 손상 이 시작된다고 설명하였고15)De Vriese 등도 적혈 구 막에 존재하는 항원 I와 rifampin 의존성 항체
가 결합하여 적혈구 용혈이 일어나 신부전이 발 생한다고 주장하였다.11) Rifampin에 의하여 발생 하는 신부전은 많은 경우 rifampin 재투여 후 38시 간 이내에 발생한다. 지금까지 보고된 문헌들을 살펴보면 rifampin 유도성 신부전의 조직학적 소 견은 대부분 급성간질성신염이었으며5,10)거의 모 든 예에서 신기능이 정상화되었다고 한다.11) 본 증례에서도 신장 조직 검사 결과 급성간질성신염 으로 진단받았고 혈액 투석 4회 시행 후 신기능 이 서서히 좋아졌다.
국내에서는 보고가 드물지만, 외국에서는 rifam- pin의 부작용 중에서 혈소판감소증과 면역성용혈 성빈혈, 그리고 신부전이 같이 발생한다는 보고 가 있었고 혈소판감소증과 면역성용혈성빈혈이 신 손상을 더 악화시키는 요인이 된다는 보고도 있었다.11)Rifampin에 의한 용혈성빈혈, 혈소판감 소증 및 급성신부전의 치료로 가장 중요한 것은 원인 약제의 사용을 중지하고 혈액 투석 등의 보 존적 치료를 하는 것이다.4)스테로이드는 세포막 을 안정화시켜 신 간질의 부종 및 염증을 완화하 여 병의 경과를 단축시킨다는 보고들이 있다.8) 대부분의 경우 투약 중지 후 36시간 내에 혈소판 감소증이 호전된다.13) 본 증례에서는 투약 중지 2일째부터 혈소판이 증가하기 시작하여 투약 중 지 후 7일경에 정상 수치로 회복되었다.
Rifampin은 강력한 항결핵 효과 때문에 빈번하 게 사용되고 있다. 그 부작용은 비교적 드물지만, 본 증례에서와 같이 심각한 부작용을 일으킬 수 도 있으므로, 임상에서 rifampin의 사용시 유의하 여야 한다.
요 약
35세 여자 환자가 rifampin을 재복용한 후 오심, 구토, 핍뇨 및 점상 출혈이 발생하여 내원하였다.
내원 당시 혈색소 8.6 g/dL, 백혈구 7,660/μL, 혈 소판 1,000/μL, 혈중 요소 질소 92.3 mg/dL, 크레 아티닌 10.6 mg/dL, 직접 쿠움스 시험 양성, 항혈 소판 항체 양성이었다. Rifampin 재투여에 의한 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 및 급성 신부전이 의 심되어 rifampin에 의한 면역 복합체 검사를 시행 하여 rifampin 의존성 항체를 증명하였다. Rifam- pin 재투여 후 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 및 급 성 신부전이 동시에 발생한 예는 국내에서 보고 가 매우 드물다. 이에 저자들은 환자의 혈청 내 rifampin 의존성 항체를 증명하고 문헌 고찰과 함 께 보고하는 바이다.
참고문헌
