Address reprint requests to Ha Young Shin, M.D.
Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine 50 Yonsei-ro, Seodaemoon-gu, Seoul, 120-752, Korea TEL: 82-2-2228-5273, FAX: 82-2-393-0705, E-mail: [email protected]
투고일: 2013년 10월 11일, 수정일: 2013년 11월 18일, 게재확정일: 2013년 11월 18일
서 론
GBS는 급성 근쇠약, 심부건반사 저하 및 뇌척수액 검사상 단백세포해리를 특징으로 한다. GBS는 임상적, 전기생리학적 그리고 병리학적인 소견에 따라 여러 아 형으로 분류된다. 급성운동축삭병증은 GBS의 주요 아
형으로서 일차적으로는 축삭의 퇴화(degeneration)로 인해 발생하여 광범위한 축삭의 소실 및 나쁜 예후를 보 인다.1 하지만 전기생리학적 검사 결과 일시적인 전도 차단을 보이며 위약감이 빨리 호전되는 AMAN 증례들 이 보고된 바 있다.1-2 이러한 환자들에서 관찰되는 전도 차단은 급성 염증성 탈수초다발신경병증(acute infla-
항 GD1a 항체와 연관된 급성 운동 전도차단 신경병증
연세대학교 의과대학 신경과학교실, 동아대학교 의과대학 신경과학교실�
이윤주∙김종국�∙이효은∙박보석∙신하영
– Abstract –
Anti-GD1a Antibody-associated Acute Motor Conduction Block Neuropathy
Yoonju Lee, M.D., Jong Kuk Kim, M.D., PhD. * , Hyo Eun Lee, M.D.
Bo Suk Park, M.D., Ha Young Shin, M.D.
Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Department of Neurology, Dong-A University Medical Center, Busan, Korea
*The Guillain-Barre syndrome (GBS) is characterized by acute flaccid paralysis, areflexia, and albumino- cytologic dissociation. GBS has several subtypes that are divided by clinical, electrophysiological, and pathological findings. Acute motor axonal neuropathy (AMAN) as a main form of Guillain-Barre syn- drome was originally characterized by primary axonal degeneration. AMAN has been associated with extensive axonal loss and poor outcome. However, there are some cases of AMAN with rapid resolution of weakness and nerve conduction block. Rapid recovery from conduction block without temporal disper- sion is called reversible conduction failure (RCF). Previous reports indicated anti-GM1 antibodies are related to AMAN with RCF. However, we experienced anti-GD1a and anti-GT1b antibodies positive and anti-GM1 antibody negative AMAN patient showing RCF. It suggests AMAN with RCF may be related to other anti ganglioside antibodies as well as anti-GM1 antibody. Moreover we would like to emphasize serial nerve conduction studies to confirm subtypes of GBS and also predict different outcomes.
Key Words: guillain-barre syndrome, acute motor axonal neuropathy, reversible conduction failure
mmatory demyelinating polyneuropathy, AIDP) 에서 관찰되는 탈수초 및 수초 재생의 근거가 동반되지 않으면서 빠르게 호전되는 특징을 보이며, 이런 현상을 가역적 전도장애라고 부른다.
2가역적 전도장애가 동반된 AMAN 환자에서 GM1과 GD1a에 대한 항 강글리오시드 항체가 자주 검출되며 이 항체들은 랑비어절에 있는 축삭집(axolemma)에 결 합하여 보체경로를 통한 면역 반응을 통해 랑비어 절의 변형 및 축삭의 변형을 유발하여 가역적인 전도차단을 일으키는 것으로 알려져있다.
2하지만 아직 GM1 항체 가 검출되지 않으면서 GD1a에 대한 항체만 검출된 증 례는 보고된 바가 없다.
저자들은 임상적으로 근쇠약과 심부건반사의 저하를 보이고, 연속된 신경전도검사에서 축삭신경병증과 가역 적 전도장애가 나타난 GD1a 및 GT1b Immunoglob- ulinG (IgG) 항체 연관 GBS 환자를 보고하고자 하며 이 증례를 통해 연속적 신경전도검사가 GBS 아형의 분 류와 예후의 예측에 도움이 됨을 보이고자 한다.
증 례
37세 남자가 5일 전부터 갑자기 시작된 양쪽 팔다리 의 근위약감을 주소로 응급실에 왔다. 선행하는 상기도 감염 및 장염 증상은 없었다. 5일 전 오전부터 종아리 부위가 당기고 뭉치는 느낌이 동반되며 양쪽 다리 힘이 빠졌고 오후에는 양 손 힘도 빠졌다. 내원 당일부터는 겨우 서 있을 정도로 다리 힘이 약해졌고, 양 손의 힘 은 치약도 짤 수 없을 정도로 악해졌다. 갑상선기능항
진증을 진단 받고 약물 치료 받고 있는 병력 외에 다른 질병력은 없었다.
구음 장애, 연하장애 및 복시 증상은 호소하지 않았 다. 신경학적 진찰에서 의식은 명료하였으며 뇌신경검 사와 사지감각은 모두 정상이었다. 근력검사에서 양측 엄지의 굽힘과 벌림을 포함하여 상, 하지의 근위부 및 원위부에서 MRC (Medical Research Council) 4등 급의 대칭적인 근력 저하가 관찰되었으며 발 뒤꿈치 보 행, 발가락 보행 및 제자리에서 한 발로 뛰기를 수행할 수 없었다. 심부건반사는 양쪽 팔다리에서 모두 나타나 지 않았고, 바빈스키 징후를 포함한 어떠한 병적 반사도 보이지 않았다. 소뇌검사에서 손가락-코검사 및 뒷꿈치- 경부골검사에서 운동실조는 관찰되지 않았다. 뇌척수액 검사에서 백혈구는 1개/mm
3, 적혈구는 0개/mm
3, 단백 질은 15.8 mg/dL, 당은 59 mg/dL (혈당 108 mg/dL)로 정상 소견 이었다. 갑상선 기능검사에서 갑 상선기능항진증 및 갑상선 자가 항체 양성 소견을 보였 다. 칼륨을 포함한 전해질 수치는 정상범위이었다.
증상 발생 5일 후에 시행한 운동 신경전도검사 결과 운동신경의 전도속도와 말단잠복기는 정상이었으나 왼 쪽 척골신경과 왼쪽 후경골신경에서 뚜렷한 전도차단이 관찰되었고 시간 분산(temporal dispersion)은 관찰되 지 않았다(Fig. 1A, Fig. 2A, Table 1). 왼쪽 심부 비골신경과 후경골신경에서 F파가 유발되지 않았다. 감 각신경전도검사의 결과는 정상범위 내에 있었다. 침근 전도검사 결과 왼쪽 전경골근(tibialis anterior mus- cle)에서 경미한 이상 자발전위(abnormal sponta- neous activity)가 관찰되었으며 운동단위활동전위
Fig. 1. Motor Nerve Conduction Studies of Left Ulnar Nerve. (A) Conduction block across wrist and elbow were found at 5 days after disease onset. (B) Conduction block improved at 10 days after disease onset. (C) Conduction block disappeared at 24 days after disease onset.
A B C
Wrist-ADM
Bl elbow-ADM
Ab elbow-ADM
Axilla-ADM
Wrist-ADM
Bl elbow-ADM
Ab elbow-ADM
Axilla-ADM
Wrist-ADM
Bl elbow-ADM
Ab elbow-ADM
Axilla-ADM
(motor unit action potential)의 진폭 및 기간은 정 상범주에 속했고 간섭양상(interference pattern)은 감 소되어있었다. GBS로 진단한 후 고용량의 면역글로불 린제제(400 mg/kg/day)을 5일간 정맥주사 하였다. 증
상발생 10일 째 다리 근력은 점차 호전되어 한쪽 다리로 제자리 뛰기도 가능하게 되었다. 추적한 신경전도검사에 서 왼쪽 척골신경의 전도차단은 호전되었으며 (Fig.
1B, Table 1) 후경골신경의 전도차단은 여전히 관찰되
Table 1. Serial Nerve Conduction Studies at Admission, 10 Days and 24 Days after Disease OnsetDate #5Days #10Days #24Days
Motor Amp (mV) Vel (m/s) Amp (mV) Vel (m/s) Amp (mV) Vel (m/s)
Median
Wrist 9.0 3.5* 12.2 3.4* 12.3 3.4*
Elbow 8.4 51.1 11.6 55.6 12.0 58.1
Axilla 7.3 67.9 10.7 67.6 11.8 70.0
Ulnar
Wrist 13.4 2.9* 13.0 2.7* 14.6 2.7*
B Elbow 7.3 56.7 10.5 58.0 12.7 59.3
A Elbow 4.9 50.0 7.9 57.9 11.6 57.9
Axilla 3.5 56.7 6.7 56.7 11.4 61.5
Peroneal
Ankle 2.7 4.1* 5.1 3.2* 5.2 3.7*
Knee 1.5 41.4 3.0 46.6 3.9 50.7
Posterior tibial
Ankle 6.6 5.1* 13.8 4.5* 23.9 4.1*
Knee 3.1 45.6 6.9 45.3 13.7 47.6
Sensory/Mixed Amp (uV) Vel (m/s) Amp (uV) Vel (m/s) Amp (uV) Vel (m/s)
Median
F-W 41.6 50.0 47.1 48.3 37.8 48.3
W-E 24.4 59.0 25.2 56.8
E-AX 68.6 61.1 63.5 57.9
Ulnar
F-W 27.0 46.2 31.3 50.0 25.5 50.0
W-E 24.5 59.8 33.6 54.5
E-AX 62.8 52.4 72.4 52.2
Sural
Calf 11.2 43.5 12.0 41.7 14.2 44.4
Superficial peroneal
Calf 16.5 41.1 21.1 42.0 15.6 42.0
*Distal latency, Amp: Amplitude, Vel: Velocity, F: Finger, W: Wrist, E: Elbow, AX: Axilla
Fig. 2. Motor Nerve Conduction Studies of Left Posterior Tibial Nerve. (A) Conduction block across ankle and knee were found at 5 days after disease onset. (B) Conduction block improved at 10 days after disease onset. (C) Conduction block disappeared at 24 days after disease onset.
A B C
Ankle
Knee
Ankle
Knee
Ankle
Knee
었으나 말단 잠복기가 더 짧아졌고 복합근육활동전위의 진폭도 증가된 소견을 보였다(Fig. 2B, Table 1).
치료 전 급성기 혈청을 이용하여 강글리오시드 GM1, GM2, GD1a, GD1b, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b에 대해 각 IgM과 IgG 항체검사를 실시하였다. 이 중 GD1a 및 GT1b 대한 IgG 항체가 각각 2+ (광학밀도 0.1을 기준으로 하여 1+; 0.1~0.3, 2+; 0.3~0.5, 3+;
0.5~1.0으로 판정)로 양성반응을 보였다.
증상 시작 후 24일이 경과한 후 근력이 MRC 5등급 으로 완전히 호전되었고 심부건반사도 다시 관찰되었 다. 신경전도검사를 추적한 결과 첫 검사에서 관찰되던 전도차단은 모두 사라졌고 신경전도검사 결과는 정상이 었다(Fig. 1C, Fig. 2C, Table 1).
고 찰
본 증례는 급성으로 진행하는 근력 저하가 관찰되었 고 심부건반사가 소실되어 있었으며 신경전도검사에서 전도차단이 확인되었고 항 강글리오시드 항체가 검출되 었다는 점을 바탕으로 GBS로 진단하였다. 이 환자는 갑상선기능항진증 병력이 있었다. 갑상선항진증에서 드 물게 감각운동성 다발신경병증이 나타날 수 있다고 하 지만 본 환자에서는 감각신경의 침범없이 운동신경 침 범만 확인 되었다.
3또한 갑상선항진증은 저칼륨혈증 주 기마비가 동반되어 근력약화를 유발할 수는 있지만 이 환자의 칼륨 수치는 4.6 mmol/L로 정상범위이었고 근 력약화가 약 3주에 걸쳐 서서히 회복된 점은 GBS를 더 시사한다.
AMAN은 병리적 기전으로 단순히 축삭의 퇴화를 보 이고, 전기생리학적으로 탈수초의 특징을 갖지 않으면 서 낮은 복합근육활성전위를 보인다고 알려져 있었다.
하지만 GM1 항체가 동반된 AMAN 환자에서 전기생 리학적 검사 결과 가역적인 전도차단이 동반되는 사례 들이 보고 되었다.
2이 전도차단은 시간분산 없이 수 주 이내에 호전되며 말단 잠복기의 연장 및 복합근육활동 전위의 기간 증가는 관찰되지 않는다. 이러한 가역적 전도장애를 특징으로 하는 GBS아형을 급성 운동전도차 단신경병증(acute motor conduction block neu- ropathy, AMCBN)로 분류하기도 한다.
1이와 같이 AMAN 환자에서도 전도차단이 발생할 수 있기 때문에 신경전도검사를 한 차례만 했을 경우 경미한 AIDP에 서 보여지는 전도차단으로 잘못 해석되기 쉽다. 따라서 GBS환자에서 시간차를 두고 연속된 신경전도검사를 시 행함으로써 아형을 좀 더 정확하게 분류하고 진단할 수 있겠다. 이 환자에서는 증상 발생 5일 후에 처음 시행 한 운동 신경전도검사에서 왼쪽 척골신경의 손목과 팔 꿈치 사이 73.8%, 왼쪽 후경골신경의 발목과 무릎 사 이에서 53%의 전도차단이 관찰되었으며 뚜렷한 시간
분산이 없었다. 전도차단은 근위부 자극시 복합근육활 동전위음파형의 진폭이 원위부 자극시에 비해 50% 이 상 감소되어 있을 때로 정의하였고, 단 CMAP 지속기 간의 변화가 30% 이내인 경우로 국한하였다.
5연속되 는 검사에서 전도차단이 매우 빠르게 호전되는 경과를 보였다는 점을 근거로 하였을 때 이는 가역적 전도장애 로 생각되며 GBS의 아형 중에 AMCBN으로 분류할 수 있었다. 또한 환자는 임상적으로도 다른 AMCBN 환자들에서 보였듯이 감각증상 없이 운동마비만 급성으 로 나타났다가 매우 빠르게 회복되는 좋은 예후를 보였 다. 이 환자에서 첫 신경전도검사 5일 뒤에 시행한 추 적 검사에서 전도차단의 호전을 확인할 수 있었다. 이 전의 연구에서도 가역적 전도차단이 동반된 AMAN 환 자의 경우 모든 환자에서 질병 발생 3주 이내에 전도차 단이 사라지거나 호전되기 시작했다.
6질병 초기에 연속 적인 신경전도검사 추적으로 가역적 전도장애의 호전을 확인할 수 있다면 좋은 예후를 예측할 수 있어 진료에 큰 도움이 될 것이다.
AMAN은 항-강글리오시드 항체 중에서도 GM1,
GalNAc-GD1a, GD1a 그리고 GM1b 강글리오시드
에 대한 자가항체와 관련성이 있다.
7현재까지 가역적
전도장애가 동반된 AMAN 환자들에서 대부분 GM1과
GD1a 항체와 연관성이 있었다.
8이 IgG 항체들이 랑
비어 절에 축적되면 보체(complement)들이 활성화하
게 되고 세포막 공격 복합체(membrane attack com-
plex)를 형성하게 된다. 이들은 나트륨 이온 통로의 기
능을 떨어뜨리고 결절주변 수초의 말단 고리(myelin
terminal loop)를 분리시켜 결과적으로 절의 신장
(lengthening) 및 축삭의 변성을 야기시킨다.
4위와
같은 랑비어 절의 손상으로 축삭의 변성이 완전히 진행
되기 전에 병의 경과가 중단되면 AMCBN가 그리고
축삭이 완전히 변성되면 AMAN 형태의 GBS가 나타
나는 것으로 추정된다.
9일반적으로 AMAN에서
GD1a 항체가 동반된 경우 예후가 불량하다고 알려져
있으나,
7기존의 RCF가 동반되어 예후가 좋은 환자들
에서도 GD1a 항체와 연관되어 있고, 이 증례의 환자에
서도 GD1a 항체가 검출되어 GD1a 항체와 나쁜 예후
와의 연관성에 대한 추가 연구가 필요하다. 본 환자는
급성기의 혈청에서 강글리오시드 GD1a 및 GT1b에 대
한 IgG 항체가 검출되었다. 가역적 전도차단을 보이는
다초점성 운동신경병증(acute multifocal motor
neuropathy, AMMN)에서 GM1항체가 음성이면서
GD1a IgM 항체가 검출된 증례는 보고된 바 있으나
10AMAN에서 급속히 호전된 전도차단이 동반된 증례들
에서는 모두 GM1 항체가 발견되었다. 본 증례에서는
GM1 항체가 음성으로 나오면서 GD1a 항체가 검출되
어 이를 통하여 GM1 항체가 음성인 경우에도 AMAN
환자에서 가역적 전도차단이 나타날 수 있음을 확인할
수 있었다. GT1b 항체 역시 랑비어 절에 보체경로를 통한 면역반응을 일으킨다는 실험적인 보고가 있으며4 AMAN 이외에 AMSAN, 인두-목-위팔 위약형(pha- ryngeal-cervical-brachial weakness type)의 GBS 및 GBS와 Miller Fisher가 중복된 증례에서는 GM1 항체가 검출되지 않고 GQ1b, GT1a 및 GD1a 등 에 대한 항체들과 연관된 경우가 있어, GT1b 항체도 가역 적 전도장애와 연관되어 있을 것으로 추정된다.
9하지만 이 연관성이 확실하지 않으며 GT1b 항체에 의한 가역 적 전도장애의 발병기전 또한 밝혀진바가 없어 향후 추 가 연구를 통하여 이를 밝힐 필요가 있다.
결론적으로 저자들은 연속된 신경전도검사를 통해 증 명된 가역적 전도차단에 근거하여 GD1a 및 GT1b IgG 항체가 검출된 AMCBN 증례를 경험하여 보고하 고자 하며, 이를 통해 연속적 신경전도검사를 하는 것 이 GBS의 아형을 분류하고 예후를 예측하는 데에 도움 이 됨을 확인하였다.
REFERENCES
1. Capasso M, Caporale CM, Pomilio F, Gandolfi P, Lugare- si A, Uncini A: Acute motor conduction block neuropathy Another Guillain-Barre syndrome variant, Neurology, 2003:61:617-622
2. Kuwabara S, Yuki N, Koga M, Hattori T, Matsuura D, Miyake M, et al: IgG anti-GM1 antibody is associated with reversible conduction failure and axonal degeneration in Guillain-Barre syndrome, Ann neurol, 1998:44:202-208
3. Duyff RF, Van den BJ, Laman DM, van Loon BJ, Linssen WH: Neuromuscular findings in thyroid dysfunction: a prospective clinical and electrodiagnostic study, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000:68:750-755
4. Keiichiro S, Nobuhiro Y, Dorothy P.S, Koichi H, Gang Z, Kei F, et al: Dysfunction of nodes of Ranvier: A mecha- nism for anti-ganglioside antibody-mediated neuropathies, Exp Neurol, 2012:233:534-542
5. Olney R: Consensus criteria for the diagnosis of partial conduction block, Muscle Nerve, 1999:22(suppl 8):S225- S229
6. Norito K, Momoka N, Antonino U, Masaaki O, Koichi H, Nobuhiro Y: Conduction block in acute motor axonal neu- ropathy, Brain, 2010:133:2897-2908
7. Kim JK: Anti-Ganglioside Antibodies and Guillain-Barre Syndrome, Korean Journal of Neuromuscular Disorders, 2010:2:14-20
8. Susuki K, Rasband MN, Tohyama K, Koibuchi K, Okamoto S, Funakoshi K, et al: Anti-GM1 antibodies cause complement-mediated disruption of sodium channel clusters in peripheral motor nerve fibers, J Neurosci, 2007:27:3956-3967
9. Uncini A: A common mechanism and a new categoriza- tion for anti-ganglioside antibody-mediated neuropathies, Exp neurol, 2012:235:513-516
10. Fiore M, Chiara P, Rosa I, Sara C, Raffaele D, Angelo R, et al: Case of acute motor conduction block neuropathy (AMCBN), Muscle Nerve, 2009:39:224-226
