DOI:10.4078/jkra.2009.16.4.323
＜접수일：2009년 7월 15일, 수정일：2009년 9월 2일, 심사통과일：2009년 9월 2일＞
※통신저자：서 창 희
경기도 수원시 영통구 원천동 산 5번지
아주대학교 의과대학 알레르기-류마티스내과학교실
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미만성 거대 B세포 림프종이 동반된 피부근염의 1예
아주대학교 의과대학 알레르기-류마티스내과학교실1, 종양혈액내과학교실2, 병리학교실3
장은정
1ㆍ김현아
1ㆍ성준모
1ㆍ이진우
1ㆍ황의경
1ㆍ김효철
2ㆍ한재호
3ㆍ서창희
1= Abstract =
Dermatomyositis with Diffuse Large B Cell Lymphoma
Eun Jung Jang
1, Hyoun Ah Kim
1, Jun Mo Sung
1, Jin Woo Lee
1, Eui Kyung Hwang
1, Hugh Chul Kim
2, Jae Ho Han
3, Chang Hee Suh
1Departments of Allergy and Rheumatology
1, Hematology-Oncology
2and Pathology
3, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea
Dermatomyositis (DM) is a rare and idiopathic inflammatory myopathy with characteristic cutaneous manifestations. There is a well-recognized association between DM and cancers. In Korea, several DM cases have been reported to be associated with stomach cancer, breast cancer, acute lymphoblastic leukemia, lung cancer, and tonsil cancer. However, an association between DM and lymphoma in Korea has not been reported up to now. We report a case of DM who developed diffuse large B-cell lymphoma 1 year and 8 months later.
Key Words: Dermatomyositis, Diffuse large B-cell lymphoma, Cancer
서 론
피부근염(dermatomyositis)은 횡문근에 림프구가 주 로 침착하는 비화농성 염증이다. 원인은 명확히 밝 혀지지 않았으나, 바이러스 및 결체조직 질환과의 관련성, 자가항체의 존재, 세포독성 림프구 매개의
근세포 독성이나 보체 매개의 미세 혈관병증, 면역 치료에 대한 반응 등을 근거로 자가면역 기전과의 관련성이 제기되고 있다 (1). 피부근염에 악성종양이 동반된 사례는 1916년 Stertz 등에 의해 처음으로 보 고되었으며 (2), 국내에서도 다양한 악성종양이 동반 된 예가 보고되었으나, 피부근염과 미만성 거대 B세 포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)이 동반된
Fig. 1. Cervical lymph node biopsy. (A) Extensive replacement of normal architecture by neoplastic centrocytes and centroblasts (H&E stain, ×100), (B) Centroblastic lymphoma shows neoplastic cells that are much larger than lymphocytes (H&E stain, ×400), (C) The tumor cells are positive for CD20 stain (Immunohistochemical stain with anti-CD20 antibody, ×400)
보고는 없었다 (3,4). 저자들은 피부근염이 진단되었 던 환자에서 미만성 거대 B세포 림프종이 동반된 예를 경험하였기에 이에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 68세 여자
주 소: 내원 2개월 전부터 발생한 다발성의 피하 결절.
현병력: 내원 2년 4개월 전, 3개월간 지속되는 점 진적인 근위부의 근육 쇠약감 및 얼굴, 눈꺼풀, 가 슴, 사지의 피부병변으로 내원하여, 특징적인 피부병 변(heliotrope rash, Gottron’s patch), 근위부의 근육쇠 약감, 혈청화학검사에서 근육효소수치의 상승, 근전 도검사에서 염증성 근병증의 소견을 보여 피부근염 을 진단받았다. 당시 흉부 및 복부 전산화단층촬영 및 유방 방사선 촬영을 시행하였으나 악성종양은 없 었다. 경구 프레드니솔론 40 mg/day으로 치료를 시 작하였으며, 증상 호전되어 퇴원 후 경구 스테로이 드 용량을 감량하며 아자시오프린 100 mg/day를 추 가하여 복용하였다. 이후 피부병변 및 근육쇠약감은 지속적으로 호전되었으며 악화없이 외래에서 추적 관찰 중이었다. 환자는 피부근염 진단 1년 8개월 후 에 2개월 전부터 발생한 다발성 피하 결절에 대하 여, 악성종양의 가능성을 배제하기 위하여 경부 림 프절 조직검사를 위해 입원하였다.
과거력 및 사회력: 내원 5개월 전에 고혈압을 진 단받고 항고혈압제를 복용 중이었다.
가족력: 특이 소견 없음.
계통적 문진 및 신체 검진 소견: 혈압 156/80 mmHg, 맥박 83회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.8oC였다. 외관 상 만성 병색을 보였으나 의식은 명료하였고, 피부 에 발진은 없었으나 전신에 압통을 동반하지 않는 다발성 피하 결절들이 있었다. 발열이나 체중감소, 야간 발한은 없었고 경부 및 액와, 서혜부 림프절 종대도 관찰되지 않았다. 흉부 및 복부 진찰에서 특 이 소견은 없었고, 근무력이나 운동장애는 없었으며 신경학적 검사에도 특이 소견은 없었다.
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 3,200/mm3 (중성구 79.9%, 림프구 11.5%, 단핵구 8.4%), 혈색소 13.2 g/dL, 혈소판 265,000/mm3이었다. 혈청생화학검 사에서 혈액요소질소 15.6 mg/dL, 크레아티닌 0.7 mg/
dL, AST 27 U/L, ALT 15 U/L, 총 단백질 7.5 g/dL, 알부민은 4.8 g/dL, CK 284 U/L, CK-MB 5.92 μg/L, aldolase 5.7 U/L, 젖산 탈수소효소 477 U/L였고, 면 역혈청검사상 B형 간염 항원은 음성이고 항체는 양 성이었다. 소변검사에서 요단백은 음성이었다.
흉부 방사선 소견: 종괴나 침윤의 소견은 없었다.
경부 림프절 조직 소견: 림프절의 정상 구조가 악 성 중심모세포(neoplastic centroblasts)로 대치되어 미 만성의 분포를 보이며, 면역화학염색에서 항CD20 항체에 양성을 보여 미만성 거대 B세포 림프종을 진단하였다(그림 1).
Fig. 2. Positron emission to- mography. (A) Probably multiple malignant le- sions on subcutaneous nodules, abdominal lymph nodes (LNs), both axillary LNs and inguinal LNs and bone involvements on T5 and C5 were shown.
(B) There was no sig- nificant abnormal FDG uptake to suggest ma- lignancy. Benign reac- tive LNs uptake in right lower paratracheal and both hilar space was shown.
골수 검사: 세포충실도는 40%이고 정상골수 소견 을 보였으며 림프종이 침범된 소견은 없었다.
양전자 방출 단층촬영 소견: 피하결절, 복부 림프 절, 양쪽 액와부 및 서혜부 림프절에 다발성 악성 병변이 관찰되었으며, 흉추 5번과 경추 5번에도 침 범된 소견이 보였다(그림 2A).
임상경과: 환자는 미만성 거대 B세포 림프종 병기 IVA로 진단받고, 아자시오프린의 복용을 중단하고 매달 R-CHOP (리톡시맙, 사이클로포스파마이드, 독 소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론)으로 항암화학 요법을 8차례 시행받았다. 추적 관찰한 양전자 방출 단층촬영에서 악성을 시사하는 섭취 소견이 소실되 어(그림 2B), 림프종에 대한 항암화학요법을 종료하 였다. 피부근염에 대하여 메틸프레드니솔론 2 mg/day 복용하며 항암화학요법 완료 4개월 후인 현재까지 증상의 악화 없이 경과를 관찰 중이다.
고 찰
피부근염은 횡문근의 만성 염증, 대칭적인 근위부 의 근력 약화와 근위축, 피부병변을 특징으로 하는 자가면역성 결체조직 질환으로, 악성 종양과의 관련 성이 지속적으로 보고되고 있다 (5). 피부근염이 있 는 환자에서 악성종양의 발생은 5∼7배 증가하는 것
으로 알려져 있으며, 일반적인 염증성 근병증에서 남녀비가 2：1로 나타나지만 악성을 동반하는 경우 남녀비가 1：2로 역전되어 나타나고 고령인 경우 종 양을 동반할 가능성이 높게 나타난다 (6,7). 국내 연 구에서는 Kim 등에 의해 피부근염을 진단받은 50세 이상의 환자의 25%에서 악성종양과 연관이 있고, 피부근염 환자에서 관찰되는 가장 흔한 악성종양은 여성의 경우 유방암 및 부인과 암, 남성에서는 폐암, 남녀 모두에서는 위장관 암인 것으로 보고되었다 (3).
피부근염의 발병과 악성종양의 진단 사이의 시간관 계는 일정하지 않으나, 피부근염에서 악성종양이 발 병할 가능성은 첫 1년에 가장 높으며 이후 감소하게 되나 일반인에 비해서 위험도가 높은 것으로 알려져 있다 (7). 본 증례에서는 피부근염 진단 1년 8개월 후에 거대 B세포 림프종이 진단되었다.
악성종양과 류마티스 질환의 병발에 있어서 류마 티스질환에 따른 악성종양의 발생과 악성종양의 부 종양 증후군(paraneoplastic syndrome)으로 류마티스 질환이 나타나는 경우를 고려할 수 있다. 부종양 증 후군으로 류마티스 질환이 나타나는 경우에는 증상 이 빠르게 진행하며 발병 나이가 비전형적이고 스테 로이드나 면역억제치료에 잘 반응하지 않는다. 또한 지속적인 빈혈이나 혈소판 감소증 등의 비정상적인 검사소견을 가지게 된다 (8). 본 환자의 경우에는 68
세로 고령이며 피부근염을 진단받고 스테로이드와 면역억제제 치료 후에 증상이 빠르게 호전되었으며 증상의 악화없이 경과관찰 중에 림프종을 진단받은 예로 부종양 증후군으로 피부근염이 나타났을 가능 성은 낮을 것으로 사료된다.
염증성 근병증 환자에서 악성종양을 진단받는 평 균 나이는 50.1±12.6년으로 보고되었다. 근병증 환자 는 높은 악성종양의 위험도로 이에 대한 선별검사의 필요성이 제기되었으나, 모든 환자에게 선별검사를 시행하는 것은 비효과적, 비경제적으로 선별검사가 필요한 연령의 설정이 필요하였다. Lee 등의 연구에 의하면 선별검사 연령을 43세로 설정하였을 때 민감 도 88.9%, 특이도 50.2%로, 50세 이상 또는 60세 이 상의 연령을 선별검사 군으로 설정했을 때보다 민감 도가 의미있게 높게 측정되었다. 또한 염증성 근병 증을 진단받을 때 CK의 평균치가 악성종양을 동반 하는 군에서 종양을 동반하지 않는 군과 비교하여 현저하게 낮게 측정되는 것으로(1,412.5 IU/L vs 3,203.8 IU/L) 보고하였다 (4). 하지만 Chen 등은 피 부근염 초기에 높은 CK 수치를 보이는 경우를 악성 종양의 위험인자로 보고하였다 (9). 피부근염의 환자 에서 악성종양을 동반한 환자는 피부증상의 범위가 더 넓고 심하며 악화의 빈도가 높게 나타났으며 식 도나 횡경막의 침범이 흔하지만, 근염의 전형적인 증상인 발열, 관절염, 레이노드 현상, 간질성 폐질환 이나 심장 침범의 빈도는 종양을 동반하지 않은 환 자보다 낮게 나타났다 (6).
본 환자의 경우에는 고령이며 피부근염을 진단받 을 때 조직검사에서 피부혈관염의 소견을 보였고 초 기의 CK는 298 U/L, 치료하며 추적관찰한 CK는 100 U/L 미만으로 낮게 측정되어 악성종양 발생의 고위 험군으로 생각되었으나 추적관찰을 하는 동안 피부 근염이 악화되거나 다른 기관을 침범한 소견은 보이 지 않았다.
Wakata 등은 종양의 진단이 근염의 치료를 변화시 키지는 않으며, 근염을 동반한 악성종양이 일반적인 종양보다 진행속도가 느려 종양을 조기에 발견하는 것을 가장 중요한 치료 방법으로 보고하였다 (10).
효과적인 종양 치료는 염증을 완화시킬 수 있으나 역으로 진행하는 종양은 염증을 악화시키는 등 피부 근염의 활성도는 기저의 악성종양의 질환 상태를 반
영할 수 있다. 악성종양과 연관된 피부근염의 치료 를 위해 스테로이드제 또는 아자시오프린을 복용할 수 있으나, 악성종양이 동반된 피부근염은 특발성 피부근염에 비교하여 스테로이드제에 저항성을 보이 는 것으로 보고되었고, 이에 따라 일반적으로 악성 종양을 동반한 피부근염의 예후 및 5년 생존율이 불 량한 것으로 나타났다 (6,11).
림프종과 피부근염의 연관은 흔하지 않으며, Hill 등의 연구에 의하면 198명의 피부근염 환자 중 115 명에서 피부근염 진단 이후에 악성종양이 나타났으 며, 그 중 비호지킨성 림프종은 3명이었다. 이 연구 에서는 피부근염 환자에서 혈액학적 또는 림프성 악 성 종양의 위험은 2배로 증가하는 것으로 보고하였 으며, 비호지킨성 림프종은 3명 모두 피부근염 진단 후 1년 이내에 진단되었다 (12).
1990년대 초에 류마티스관절염과 피부근염 환자에 서 악성 림프종의 빈도가 증가하는 것이 보고되었 다. Kojima 등의 연구에서는 전신성 류마티스 질환 과 관련된 악성 림프종 24예 중 18예가 거대 B세포 림프종으로 가장 높은 빈도로 나타났고, 대부분은 활성화된 B세포의 표현형을 나타내며 5년 생존율은 28%로 예후는 불량하였다 (13). 피부근염에서 림프 종이 증가하는 원인에 대해서는 메소트렉세이트와 같은 면역억제 치료나 Ebstein-Barr 바이러스 감염이 연관이 있을 것으로 생각되고 있으나, 일부에서는 이러한 원인과 관련없는 예도 보고된 바 있다. 본 증례에서는 메소트렉세이트를 복용하지 않았으나 경 구 스테로이드제 및 아자시오프린의 복용으로 면역 억제가 영향을 미쳤을 가능성을 고려할 수 있으나 연관성은 명확하지 않다.
본 증례에서 림프종을 진단받았을 때 피부근염이 활성화된 증거는 없었으며, 거대 B세포 림프종은 항 암화학요법에 반응하여 호전되었다. 항암화학요법에 사용된 리톡시맙은 B세포의 CD20항원에 대한 키메 라 단클론성 항체(chimeric monoclonal antibody)이며, 최근 피부근염의 치료에도 이를 이용한 임상실험이 진행 중이다. Chung 등은 피부근염 환자 8명에서 리 톡시맙을 이용한 치료로 근력 및 피부병변의 호전을 보고하였다 (14). 본 증례에서는 항암치료에 의해 종 양이 호전되어 피부근염이 활성화되지 않았을 가능 성과 함께 리톡시맙 치료에 의하여 피부근염의 염증
이 더욱 억제되었을 가능성을 생각해 볼 수 있다.
피부근염을 진단받은 환자에서 악성종양의 동반 가능성을 염두에 두고 이에 대한 철저한 병력 청취 와 이학적 검사 및 선별검사가 필요하겠다. 연관관 계가 명확히 밝혀지지는 않았으나, 피부근염의 치료 과정 중에서도 치료 약제에 의해 종양이 동반될 위 험성이 커질 수 있음을 염두에 두고 주의깊게 추적 관찰하여야 하겠다.
요 약
저자들은 68세의 여자를 피부근염으로 진단하고 치료 중에 다발성 피하 결절을 보여 미만성 거대 B 세포 림프종을 진단하고 치료한 환자를 경험하였기 에 문헌 고찰과 함께 국내 최초로 보고하는 바이다.
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