간경변 환자에서

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대한소화기학회지 2007;50:92-100

접수: 2007년 2월 13일, 승인: 2007년 7월 13일

연락처: 임형준, 425-707, 경기도 안산시 단원구 고잔동 516 고려대학교 안산병원 소화기내과

Tel: (031) 412-6565, Fax: (031) 412-5582 E-mail: gudwns21@medimail.co.kr

Correspondence to: Hyung Joon Yim, M.D.

Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, 516, Gojan-dong, Danwon-gu, Ansan 425-707, Korea Tel: +82-31-412-6565, Fax: +82-31-412-5582

E-mail: gudwns21@medimail.co.kr

간경변 환자에서 CTP, MELD, MELD-Na 점수의 단기 사망률 예측에 대한 비교 분석

고려대학교 의과대학 내과학교실, 의학통계학교실*

김세윤ㆍ임형준ㆍ이준영*ㆍ이범재ㆍ김동일ㆍ정성우ㆍ한우식ㆍ이종섭ㆍ구자설ㆍ서연석 연종은ㆍ이홍식ㆍ이상우ㆍ엄순호ㆍ변관수ㆍ최재현ㆍ류호상

Comparison of CTP, MELD, and MELD-Na Scores for Predicting Short Term Mortality in Patients with Liver Cirrhosis

Se Yune Kim, M.D., Hyung Joon Yim, M.D., Juneyoung Lee, Ph.D.*, Beom Jae Lee, M.D., Dong Il Kim, M.D., Sung Woo Jung, M.D., Woo Sik Han, M.D., Jong Sup Lee, M.D., Ja Seol Koo, M.D., Yeon Seok Seo, M.D., Jong Eun Yeon, M.D., Hong Sik Lee, M.D.,

Sang Woo Lee, M.D., Soon Ho Um, M.D., Kwan Soo Byun, M.D., Jai Hyun Choi, M.D., and Ho Sang Ryu, M.D.

Departments of Internal Medicine and Biostatistics*, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Background/Aims: MELD-Na (model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium) was sug- gested to provide better survival prediction than MELD alone for patients with end stage liver disease. However, there is no data verifying the usefulness of MELD-Na for predicting short term mortality of cirrhotic patients in Korea. This study was aimed to determine whether MELD-Na would be more accurate in predicting short term mortality than other scoring systems such as Child-Turcotte-Pugh (CTP) or MELD. Methods: Data from 355 pa- tients admitted due to liver cirrhosis were retrospectively reviewed. The cumulative survival rates were obtained.

Prediction of mortality rate for three months and one year were analyzed using the area under the receiver’s op- erating characteristics curve (AUC). Results: One hundred patients (28%) died during the study period. All of the three systems showed significant differences in the cumulative survival rate according to the scores on admission (p＜0.001). The AUC of CTP, MELD, and MELD-Na in predicting three-months mortality were 0.828, 0.845, and 0.862 (p＞0.05), and the AUC of each score system for death within one year were 0.792, 0.800, and 0.831, respectively (p＞0.05). The AUC of MELD-Na in predicting short term death were the highest, although it was not statistically significant. Multivariate analysis showed that only MELD-Na was significantly related to three-month mortality (p=0.012). Conclusions: MELD-Na is more appropriate in predicting short term mortality, but larger scale studies are needed to confirm the superiority of MELD-Na to MELD and CTP in patients with liver cirrhosis. (Korean J Gastroenterol 2007;50:92-100)

Key Words: CTP; MELD; MELD-Na; Mortality

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김세윤 외 16인. CTP, MELD, MELD-Na 점수의 단기 사망률 예측 93

서 론

간경변증 환자에서 간질환의 중증도와 예후를 판단하기 위해 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 점수가 흔히 사용되어 왔 다.^1-3 그러나 CTP 점수를 구성하는 다섯 가지 변수 중 간성 뇌증과 복수의 정도는 평가 검사자의 주관적인 판단이 개입 되며, 빌리루빈이 3 mg/dL 이상이면 모두 같은 점수로 매겨 지는 등 말기 간질환 환자의 중증도 구별능이 제한된다는 단점이 있다.⁴ 따라서 여러 가지 원인과 중증도를 가지는 만 성 간질환 환자에서 객관적으로 적용될 수 있는 예후 지표 및 사망 예측 인자를 반영하는 새로운 점수 체계가 필요하 다.

MELD (model for end-stage liver disease) 점수는 원래 경정 맥간내문맥전신단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)을 시행받은 환자의 예후와 생존율을 예측하기 위해 Mayo clinic에서 개발된 것으로, 여기에 사용되는 변수 는 혈청 크레아티닌, 빌리루빈, 프로트롬빈 시간(interna- tional normalized ratio, INR), 간질환의 원인 등이다.⁵ 현재 이 점수 체계는 간이식을 기다리는 말기 간부전 환자의 향 후 3개월 단기 사망을 예측하는 데 유용한 지표로 사용되고 있다.^6,7

혈청 나트륨은 간이식을 기다리는 환자의 사망률을 예측 하는 데 중요한 추가 예측인자로,^8-10 저나트륨혈증과 간신 증후군,^11-15 복수,11,12,14-16

간과 관련된 사망과의 관계는 잘 알려져 있다.13,14,16-20

최근 서구에서 MELD 점수 체계보다 이 점수에 혈청 나트륨(Na) 농도를 반영한 MELD-Na 점수 가 간이식을 기다리는 환자들의 뇌사자 장기 수혜의 우선 순위를 정하는 데 좀 더 유용할 것이라는 보고가 있다.²¹ 따 라서 MELD-Na 점수가 MELD 점수보다 단기 사망률에 대 한 더 정확한 예측인자로 사용될 수 있을 것이다. 그러나 이 새로운 점수 체계를 근거로 한 예후의 판정 및 사망률 분석 은 현재 국내에서는 아직 자료가 없다.

따라서 이번 연구에서는 서구와는 간경변의 원인이나 치 료에 따른 예후에 차이가 있을 수 있는 국내 간경변 환자들 을 대상으로 CTP 점수, MELD 점수 그리고 MELD-Na 점수 에 의한 누적 생존율과 1년 사망률, 그리고 3개월 사망률의 예측능을 비교하였으며, MELD-Na 점수가 타 지표보다 단 기 사망률을 예측하는 데 보다 유용할 것인지 판정하고자 하였다.

대상 및 방법

1. 대상

1996년 1월부터 2006년 9월까지 고려대학교 안산병원 소

화기내과에 입원하였던 18세 이상의 간경변증 환자 중 의무 기록이나 전화추적으로 생존 여부 확인이 가능했던 355명 을 대상으로 분석하였다.

간경변증의 진단은 조직 검사로 증명된 경우 또는 간경변 의 위험 인자가 있으면서 위식도 정맥류 또는 복수와 같은 문맥압 항진의 임상 소견과 함께 혈소판의 감소나 프로트롬 빈 시간이 증가된 경우, 혹는 영상 검사에서 간경변 소견이 확인된 경우로 하였다. 간경변증의 원인은 6개월 이상 HBsAg이 양성이었음이 확인된 경우 만성 B형 간염에 의한 간경변증, anti-HCV가 양성인 경우 만성 C형 간염에 의한 간경변증으로 분류하였다. 간염 바이러스 표지자가 음성이 고, 약물 등 다른 원인이 없으면서 알코올을 지속적으로 섭 취한 경우 알코올로 인한 간경변증으로 진단하였다.^22,23 간세포암종, 만성 심부전, 허혈심장질환과 같은 중대한 심 혈관계질환, 만성폐쇄호흡기질환, 만성 신부전, 패혈증, 기타 악성 종양 등이 있는 경우는 연구 대상에서 제외하였다.

2. 방법

의무기록을 후향 분석하였으며 CTP, MELD, MELD-Na 점수를 산출하였다. 세 가지 지표에 사용된 변수들은 입원 첫날의 검사 결과를 사용하였으며, 여러 번 입원하였을 경 우 가장 최근 입원하였을 때를 기준으로 하였다. 의무기록 이나 전화추적에서 사망이 확인된 경우 사망일까지의 기간 을 생존기간으로 하였고, 연구 종료 시점까지 생존한 경우 에는 연구 종료 시점까지 생존한 뒤 중도절단(censored)된 자료로 정의하였다.²⁴

CTP 점수는 기존의 알려진 바와 같은 기준을 사용하여 산출하였다.³ MELD 점수는 Mayo Clinic에서 개발한 공식 [3.8 × loge(bilirubin [mg/dL]) + 11.2 × loge(INR) + 9.6 × loge(creatinine [mg/dL]) + 6.4 × (etiology: 0 if cholestatic or alcoholic, 1 otherwise)]을 이용하였고 MELD-Na 점수는 MELD + 1.59 × (135-Na [mg/dL])(Na의 최댓값과 최솟값은 각각 135와 120 mEq/L)으로 계산하였다.

3. 통계 분석

CTP, MELD, MELD-Na 점수의 분류별로 Kaplan-Meier 생 존함수를 구했으며, 이들의 평균 생존기간 차이는 log-rank test로 검증하였다.

3가지 지표에 대한 1년 사망률과 3개월 사망률을 예견하 여 각각의 예측능을 비교하기 위해 각 지표별로 수용자 작 업특성 곡선[Receiver’s operating characteristic (ROC) curve]

및 해당 c-statistics [concordance statistics, or area under the curve (AUC)]를 구했다. CTP, MELD, MELD-Na 점수 중 어 느 지표가 사망을 예측하는 데 더 유용한지를 알아보기 위 해 이들의 AUC를 비교하였다. 이때 AUC들은 서로 상관되

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94 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 50, No. 2, 2007

Table 2. Cumulative Survival Rate according to Different Scoring Systems

Scoring Cumulative survival Cumulative survival Total, system at third month, n (%) at first year, n (%) n

CTP

5-6 101 (99.0) 99 (97.1) 102 7-9 125 (89.3) 115 (82.1) 140 10-15 73 (64.6) 65 (57.5) 113 MELD

＜10 181 (96.3) 173 (92.0) 188 10-19 100 (78.1) 92 (71.9) 128 20-29 15 (53.6) 11 (39.3) 28 ≥30 3 (27.3) 3 (27.3) 11 MELD-Na

＜10 163 (97.6) 159 (95.2) 167 10-19 83 (86.5) 76 (79.2) 96 20-29 34 (70.8) 29 (60.4) 48 ≥30 19 (43.2) 15 (34.1) 44 Total 299 (84.2) 279 (78.6) 355 CTP, Child-Turcotte-Pugh; MELD, model for end-stage liver disease, MELD-Na, model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium.

Table 1. Characteristics of the Patients Demographics

Total number of the patients 355

Sex (M/F) 266/89

　 Mean age (range) [year old] 55.9 (21-92) Cause of cirrhosis

　 Alcohol 177 (49.9%)

　 HBV 142 (40.0%)

　HCV 20 (5.6%)

　Unknown 16 (4.5%)

Laboratory values*

　Serum bilirubin [mg/dL] 4.1±6.3 　Serum sodium [mEq/L] 132.8±4.0 　Serum creatinine [mg/dL] 1.0±0.5 　Prothrombin time (INR) 1.7±0.9 　Albumin [g/dL] 3.0±0.7 Parameters on physical examination

　Ascites 196 (55.2%)

　Encephalopathy 29 (8.2%) Mean months of follow up (range) 18.9 (0-130) Mortality

　Three months 56 (15.8%) 　One year 76 (21.4%)

　Total 100 (28.2%)

* Values are expressed as mean ± standard deviation.

어 있기 때문에 이를 반영하는 통계검정 방법인 DeLong test 를 사용하였다.²⁵ 또한 단기 사망과 관련된 인자를 파악하기 위한 단변량 분석으로는 Kaplan-Meier's survival analysis를 실시하였으며, 다변량 분석으로는 Cox's proportional hazards regression model을 사용하였다. ROC curve 도출을 제외한 모든 통계분석은 SAS ver. 9.12 통계프로그램으로 분석하였 으며, ROC curve는 Analyse-it for Excel 1.62 (Analyse-it soft- ware, Ltd., Leeds, UK) 통계프로그램을 사용하여 도출하였다.

분석 결과의 유의성 여부는 유의수준 5%하에서 판단하였다.

결 과

1. 환자군의 기본 특성

전체 대상 환자 355예 중 남자 266명, 여자 89명으로 남자 가 많았고, 평균 나이는 55.9세였다. 간경변의 원인은 알코 올에 의한 경우가 177예(49.86%)로 가장 많았으며, B형 간 염바이러스 142예(40%), C형 간염바이러스 20예(5.63%) 순 이었고 자가면역 간염 등 기타 원인에 의한 경우가 16예 (4.51%)였다.

입원 당시 나트륨 132.8±4.0 mEq/L, 빌리루빈 4.1±6.3 mg/dL, 크레아티닌 1.0±0.5 mg/dL, INR 1.7± 0.9, 알부민 3.0±0.7 g/dL

(평균±표준편차)이었고 복수는 196예(55.2%), 간성뇌증은 29 예(8.2%)에서 관찰되었다(Table 1). 전체 환자의 평균 CTP 점 수는 8.3이었고, MELD 점수 10.5, MELD-Na 점수 13.9였다.

입원 이유로는 복수가 115명(33.0%)으로 가장 많았으며 정맥류 출혈 60명(17.2%), 간성 뇌증 46명(13.2%), 정맥류 출 혈 예방을 위한 밴드결찰술 후 경과 관찰 27명(7.7%) 순이 었으며 그 밖에 황달, 자발세균복막염, 간생검 등이 있었다.

2. 평균 추적기간 및 사망률

전체 대상 환자의 평균 추적기간은 18.9개월이었고 사망 은 100예(28.2%)였으며 그중 3개월 경과 후 사망한 경우가 56예(15.8%), 1년 경과 후 사망한 예가 76예(21.4%)였다 (Table 1).

3. CTP, MELD, MELD-Na 점수별 분류에 따른 누적 생존율

CTP 점수를 5-6점(A군), 7-9점(B군), 10-15점(C군)으로 분 류하였을 때 환자 수는 각각 102명, 140명, 113명이었으며 평균 생존 기간은 86개월, 77개월, 41개월이었다. MELD 점 수로는 10점 미만, 10-19점, 20-29점, 30점 이상이 각각 188 명, 128명, 28명, 11명으로 평균 77개월, 50개월, 29개월, 3개 월 동안 생존하였다. MELD-Na 점수에 따라 분류하였을 때 는 10점 미만, 10-19점, 20-29점, 30점 이상이 각각 167명, 96

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Kim SY, et al. Comparison of CTP, MELD, and MELD-Na Scores 95

Fig. 1. Survival curves according to CTP score in patients with liver cirrhosis. Differences of survival between groups are significant (p＜0.05).

CTP, Child-Turcotte-Pugh.

Fig. 3. Survival curves according to MELD-Na score in patients with liver cirrhosis. Differences of survival between groups are significant (p＜0.05).

MELD-Na, model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium.

Fig. 2. Survival curves according to MELD score in patients with liver cirrhosis. Differences of survival between groups are significant (p＜0.05).

MELD, model for end-stage liver disease.

명, 48명, 44명이었고 평균 생존기간은 79개월, 61개월, 35개 월, 16개월이었다. 세 가지 지표 모두 질병의 정도가 심할수록 누적 생존율이 감소하는 경향을 보였으며, 점수에 따른 누적 생존율의 차이는 유의하였다(p＜0.001) (Table 2) (Fig. 1-3).

4. AUC를 이용한 CTP, MELD, MELD-Na 점수의 1 년 사망률 비교

3가지 지표의 1년 사망에 대한 예측능을 비교하기 위해 c-statistics를 구한 결과, 각각의 AUC는 0.792, 0.800, 0.831로 나타나 MELD-Na이 가장 높았으나, DeLong test 결과 AUC 들 간에 통계적인 유의성은 없었다(p＞0.05)(Fig. 4).

5. AUC를 이용한 CTP, MELD, MELD-Na 점수의 3 개월 사망률 비교

3가지 지표의 3개월 사망에 대한 예측능을 비교하기 위해 c-statistics를 구한 결과, 각각의 AUC는 0.828, 0.845, 0.862로 MELD-Na이 가장 높았으나 통계적인 유의성은 없었다(p＞

0.05)(Fig. 5).

6. 단기 사망과 관련된 인자의 단변량 및 다변량 분석 단기 사망과 관련된 위험인자를 분석하기 위해 3가지 각 점수 체계를 포함하여 다양한 변수들에 대해 단변량 및 다 변량 분석을 시행하였다. 단변량 분석에서는 만성 B형 간염 (원인 질환), 크레아티닌, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 알부 민, 복수, 간성 뇌증 등이 모두 3개월 단기 사망과 관련된 의미있는 인자였다(Table 3).

CTP, MELD, MELD-Na 점수 체계별로 각각의 변수들에 대한 다변랑 분석을 실시한 결과, CTP 점수 체계에서는 만 성 B형 간염, 크레아티닌, 간성 뇌증 및 CTP 점수 자체가, MELD 점수 체계에서는 프로트롬빈 시간, 간성 뇌증 및 MELD 점수 자체가, 그리고 MELD-Na에서는 알부민, 간성 뇌증 및 MELD-Na 점수가 생존기간에 유의한 영향을 미치 는 것으로 나타났다. 그러나 모든 변수들을 동시에 사용한 다변랑 분석을 실시하였을 때는 프로트롬빈 시간, 간성 뇌증, 그리고 점수 체계 중에는 MELD-Na만이 유의한 것으로 나타 났다(Table 4).

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Fig. 4. Receiver’s operating characteristic curve for the CTP (A), MELD (B), and MELD-Na (C) scores in predicting 1-year mortality for all patients with complete information at first year.

AUC, area under the curve; CTP, Child-Turcotte-Pugh; MELD, model for end-stage liver disease, MELD-Na, model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium.

96 대한소화기학회지: 제50권 제2호, 2007

Fig. 5. Receiver’s operating characteristic curve for the CTP (A), MELD (B), and MELD-Na (C) scores in predicting 3-months mortality for all patients with complete information at first year.

AUC, area under the curve; CTP, Child-Turcotte-Pugh; MELD, model for end-stage liver disease, MELD-Na, model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium.

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김세윤 외 16인. CTP, MELD, MELD-Na 점수의 단기 사망률 예측 97

Table 4. Multivariate Analysis of Prognostic Variables for Predicting 3-months Mortality according to CTP, MELD, and MELD-Na Scores

HR 　(95% CI) p-value HR (95% CI) p-value HR (95% CI) p-value HR (95% CI) p-value

Gender Female 1.00 1.00 1.00 1.00

Male 1.47 0.70-3.06 0.3080 1.27 0.62-2.60 0.5213 1.18 0.58-2.41 0.6364 1.24 0.60-2.57 0.5568 Age 1.01 0.99-1.04 0.3126 1.02 0.99-1.05 0.1841 1.01 0.99-1.04 0.2800 1.01 0.98-1.04 0.2709

Variceal No 1.00 1.00 1.00 1.00

bleeding Yes 1.95 0.81-4.70 0.1363 2.18 0.90-5.28 0.0826 2.37 0.95-5.87 0.0619 2.39 0.97-5.89 0.0574

Causes Alcoholic 1.00 1.00 1.00 1.00

Hepatitis B 2.00 1.05-3.84 0.0365 0.66 0.27-1.61 0.3570 1.19 0.57-2.48 0.6433 0.75 0.26-2.18 0.6017 Hepatitis C 2.37 0.77-7.25 0.1321 0.85 0.24-2.94 0.7921 1.59 0.51-4.98 0.4265 1.05 0.27-4.14 0.9437 Miscellaneous 3.23 0.70-15.1 0.1345 0.87 0.17-4.44 0.8636 1.95 0.42-9.11 0.3939 1.23 0.20-7.58 0.8235 Creatinine 1.61 1.08-2.40 0.0202 0.55 0.28-1.08 0.0818 0.97 0.62-1.52 0.9100 0.66 0.27-1.64 0.3805 Prothrombin time 0.93 0.65-1.33 0.6833 0.52 0.30-0.89 0.0177 0.78 0.54-1.13 0.1923 0.54 0.31-0.97 0.0389 Bilirubin 1.01 0.97-1.05 0.5370 0.97 0.93-1.02 0.2633 1.01 0.97-1.05 0.5236 0.98 0.93-1.03 0.5461 Albumin 0.64 0.31-1.31 0.2212 0.55 0.30-0.99 0.0472 0.47 0.26-0.85 0.0129 0.57 0.28-1.14 0.1135

Ascites 1 1.00 1.00 1.00 1.00

2 0.75 0.33-1.68 0.4836 1.22 0.59-2.53 0.5967 1.01 0.47-2.16 0.9772 1.03 0.43-2.50 0.9457 3 0.79 0.25-2.57 0.6992 1.76 0.70-4.44 0.2295 2.05 0.80-5.25 0.1338 1.72 0.49-6.60 0.3963

Encephalopathy 1 1.00 1.00 1.00 1.00

2 2.13 1.02-4.44 0.0436 2.66 1.35-5.24 0.0047 2.80 1.42-5.53 0.0030 2.54 1.21-5.35 0.0143 3 1.86 0.64-5.40 0.2511 3.39 1.36-8.43 0.0086 4.16 1.66-10.4 0.0023 3.54 1.17-10.6 0.0249

CTP score 1.43 1.09-1.89 0.0109 1.04 0.72-1.51 0.7979

MELD score 1.21 1.09-1.34 0.0003 1.10 0.94-1.28 0.1965

MELD-Na score 1.06 1.03-1.09 ＜.0001 1.04 1.01-1.08 0.0121 HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

Table 3. Univariate Analysis of Prognostic Variables for Predicting 3-months Mortality

Coef. 　SE p-value HR 　(95% CI)

Gender Female 1.00

Male 0.17 0.30 0.5732 0.85 0.47-1.51

Age 0.01 0.01 0.3303 1.01 0.99-1.03

Variceal bleeding No 1.00

Yes 0.19 0.38 0.6223 0.83 0.39-1.75

Causes Alcohol 1.00

Hepatitis B 0.60 0.27 0.0263 1.81 1.07-3.07 Hepatitis C 0.26 0.52 0.6211 1.29 0.47-3.57 Miscellaneous 0.29 0.72 0.6876 0.75 0.18-3.07

Creatinine 0.78 0.15 ＜.0001 2.17 1.62-2.91

Prothrombin time 0.45 0.07 ＜.0001 1.56 1.36-1.80

Bilirubin 0.06 0.01 ＜.0001 1.07 1.05-1.09

Albumin 1.10 0.22 ＜.0001 0.35 0.23-0.54

Ascites 1 1.00

2 0.33 0.27 0.2183 1.39 0.82-2.36

3 1.36 0.33 ＜.0001 3.91 2.06-7.42

Encephalopathy 1 1.00

2 1.23 0.28 ＜.0001 3.43 1.99-5.93

3 1.93 0.35 ＜.0001 6.88 3.46-13.7

Coef., coefficient; SE, standard error; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

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98 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 50, No. 2, 2007

고 찰

CTP 점수는 최근까지 간질환의 중증도 및 예후를 평가하 기 위해 가장 보편적으로 사용되어 왔으나 몇 가지 한계점 이 제시되면서 말기 간질환 환자의 예후를 예측하는 데 충 분하지 못한 것으로 지적되었다.^2,26,27 우선 정량적인 변수에 대한 구별점(cut-off)이 예후에 대해 정확한 정보를 제공하지 못하며 또한, 구별점의 적절성에 대한 의문이 있고 변수의 중요도가 서로 다르며, 그 외의 중요한 예후 인자들이 배제 되었을 수 있다는 문제점들이 있다. 뿐만 아니라 간성 혼수 와 복수의 경우, 정량 분석이 어렵고 주관적인 요소가 상당 부분 개입한다는 문제도 있다. 따라서 이러한 단점들을 극 복하기 위하여 새로운 점수 체계의 등장이 필요하였다.

MELD 점수는 3가지 정량 변수, 즉 비대상 간기능 정도를 반영하는 빌리루빈과 프로트롬빈 시간, 그리고 진행된 간경 변증 환자에서 흔한 합병증인 신기능 이상을 대변하는 크레 아티닌을 사용하는데, 비교적 범위가 큰 이러한 변수들을 자연 대수화하여 점수에 적절히 반영할 수 있게 하였다.²⁸ 따라서 단순히 정량 변수를 세 단계로 나누어 평가한 CTP 점수 보다 좀 더 세분화하여 예후를 평가할 수 있으며 또한 간질환의 원인을 점수에 포함하였다는 점에서 긍정적이다.

한 보고에서 MELD가 장기간 예측인자로서의 우위성은 불확실하나 TIPS를 시행 받은 간경변증 환자에서 3개월의 단기간 생존에 대한 예측능의 경우 CTP보다 우수하였다.²⁹ 또 다른 보고에서 TIPS를 시행 받은 간경변증 환자에서 MELD가 3개월 이하의 조기 사망률을 예측하는 데 CTP보 다 유용하며 더 객관적이고 정확한 지표였다.⁵ TIPS를 시행 하지 않은 여러 가지 원인과 중증도를 가지는 만성 간질환 환자의 경우에도 3개월 사망률을 예측하는 데 유용성을 보 였으며 간이식 환자의 우선순위를 결정하는 데 중요한 질병 진행 정도의 측정 지표로서도 유용하였다.⁶ 따라서 현재 MELD는 말기 간질환 환자의 단기간의 예후와 사망 예측에 대한 우수성이 받아들여져 간이식을 기다리는 환자에서 장 기 배정의 우선 순위를 결정하는 데에 표준 척도로 널리 사 용되고 있다.^6,7 그러나 MELD를 CTP 점수에 비교할 때 다 음과 같은 단점이 있다. 첫째, 주로 비대상 간경변증 환자들 인 입원환자들을 대상으로 하기 때문에 조기 간경변증 환자 들에 대해서도 적용시킬 수 있는지 더욱 많은 대규모의 연구 가 필요하다. 둘째, 3가지 변수 중 하나인 크레아티닌의 경 우, 신기능이나 체질량 계수(body mass index)에 의해 영향을 받을 수 있으므로 이뇨제, 탈수, 혈역학적인 불안정성 등이 정확성을 감소시킬 수 있으며, 체질량 계수가 낮을 경우 실 제보다 MELD가 낮은 측정치를 보일 수 있다.^7,30 셋째, CTP 점수와 MELD 점수는 어느 정도의 상관성을 보여주기는 하 지만 MELD 점수의 경우 간성 뇌증의 중증도나 복수의 유무

와는 상관성이 없어 불응 복수(refractory ascites) 환자의 경우 MELD에 의한 사망률 예측능이 떨어질 수 있다.^8,31

이러한 MELD의 단점을 부분적이라도 개선시키기 위한 노력이 지속적으로 있어 왔으며 그중 하나가 MELD에 혈청 나트륨 수준을 반영한 MELD-Na이다.²¹ 나트륨은 MELD의 다른 세 가지 인자들과 마찬가지로 쉽게 사용될 수 있고 재 현성이 있으며 믿을 수 있는 객관적인 실험실 검사이다.²¹ 또한 저나트륨혈증은 복수,11,12,14-16

간신 증후군,^11-15 간과 관 련된 사망 등과 밀접히 연관되어 있다.13,14,16-20

이는 복수가 있는 간경변 환자에서 저나트륨혈증이 동반되면 이뇨제에 대한 저항성이 증가되고, 나아가 간신증후군 발생의 선행 요인이 될 수 있으며 따라서 단기 사망률이 증가하는 등 불 량한 예후를 보이기 때문이다.11,13,15-20

그 외에 저나트륨혈증 을 가진 환자에서 박테리아 감염증의 빈도가 더 높은 것으 로 알려져 있다.¹⁵ 최근 간이식 대기 중 사망한 간경변 환자 들의 조기 사망과 관련된 인자들에 대한 분석에서, MELD 점수가 21점 이상인 경우 MELD 점수 자체가 사망의 주요 인자였으나 MELD점수가 21점 미만인 경우 지속적인 복수 와 저나트륨혈증의 존재가 간이식 대기 중 사망을 증가 시 키는 인자여서, 저나트륨혈증의 중요성을 강조하였다.⁸ MELD- Na 점수는 MELD 점수와 혈청 나트륨만 알면 간단한 수식 으로 계산할 수 있는데 MELD 점수 단독일 때보다 단기 사 망률에 대하여 더 정확한 예측인자로 사용될 수 있었다.²¹ 한 연구에서는 이 점수가 사용되었을 때 간이식 대기자의 27%가 영향을 받아 이식대기 순서가 새로 정렬되었다. 즉, MELD 점수는 낮으나 혈청 나트륨이 낮은 환자의 상당수가 이식대기 순서에서 우선권을 가지는 혜택을 보게 된 것이 다.²¹ MELD-Na에 반영하는 혈청 나트륨의 최댓값와 최솟값 은 각각 135 mEq/L와 120 mEq/L으로 정하였는데 이는 135 mEq/L 이상이 되면 혈청 나트륨이 사망에 미치는 영향이 급격히 감소하며 또한 120 mEq/L 미만의 경우 예후 불량 정 도가 120 mEq인 경우와 유의한 차이를 보이지 않기 때문이 다.²¹ 그러나 아직 임상적으로 모든 간질환 환자에서 예후 판정을 위해 MELD-Na을 사용하려면 좀 더 많은 연구와 평 가가 필요하다.

이번 연구는 위에서 설명된 간질환 환자의 예후와 사망을 예측하기 위한 3가지 지표에 대해 각각의 누적 생존율과 1 년, 3개월 사망률에 대한 예측능을 비교하여 과연 어느 지 표가 단기 사망에 대한 예측에 있어 우월성을 가지는가를 분석하였다. 누적 생존율의 경우 각각의 지표가 모두 정도 가 심할수록 유의하게 생존율이 감소하는 경향을 보여 3가 지 모두 사망에 대한 예측인자로서 역할을 할 수 있었다. 3 개월 단기 사망을 예측하는 데 있어 각 지표의 AUC는 CTP 0.828, MELD 0.845, MELD-Na 0.862였고 1년 내 사망에 대 한 각 지표의 AUC는 각각 0.792, 0.800, 0.831로 모두 MELD-

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Kim SY, et al. Comparison of CTP, MELD, and MELD-Na Scores 99

Na이 가장 높았으며, 특히 3개월째 MELD-Na의 AUC가 가 장 높게 판정되었다. 또한 저자들은, 이번 논문에서 직접 결 과를 보여주지는 않았으나 3가지 지표에 대한 3개월과 1년 에 대한 결과에 추가로 6개월의 누적 생존율과 사망률에 대 한 예측능도 분석하였다. 결과는 3개월과 1년에 대한 결과 와 마찬가지로 누적 생존율의 경우 각각의 지표가 모두 정 도가 심할수록 유의하게 생존율이 감소하는 경향을 보였고, 6개월 사망을 예측하는 데 있어 각 지표의 AUC도 CTP, MELD, MELD-Na 순으로 MELD-Na이 가장 높은 경향을 보 였다. 단, 3개월, 6개월, 그리고 1년째 모두 각 AUC의 차이 는 DeLong test를 실시하였을 때 통계적인 유의성을 얻지는 못하였으므로 MELD-Na의 우위성을 단언하기는 어려울 것 으로 생각한다. 그러나 3가지 점수 체계를 모두 포함하여 단기 사망과 관련된 인자를 다변량 분석을 하였을 때 점수 체계 중 MELD-Na만이 유의한 것으로 나타난 것을 고려하면 MELD- Na의 유용성을 저평가하기는 어려울 것이다. 이번 다변량 분석 결과 중 한 가지 주목할 점은 정맥류 출혈, 간 성 뇌증, 복수, 황달과 같이 입원 당시 흔히 동반되어 있는 간경변의 합병증 중 간성 뇌증만이 단기 사망과 유의하게 관련 있는 것으로 나타났다는 것이다. 이는 간성 뇌증이 MELD 점수와 독립적으로 간경변 환자의 사망을 예측한다 는 과거의 보고와 마찬가지로 MELD-Na 점수와도 별개로 독립적인 예후 인자로 사용될 수 있음을 의미한다.³² 결론으로, 국내 간경변 환자를 대상으로 분석한 세 가지 예후 평가 점수 체계 중 MELD-Na은 우수한 단기 사망 예 측능을 보였다. 아직 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 대규모 의 연구가 필요할 것으로 생각하나 만성 간질환 환자에서 단기 사망과 예후에 대한 지표로서 MELD-Na을 우선적으로 사용할 것을 고려해 볼 수 있다.

요 약

목적: MELD (model for end-stage liver disease)는 간이식 대상자의 우선 순위를 정하는 기준으로 사용되며, 말기 간 질환 환자의 예후 판정에 유용한 지표이다. 최근 MELD 점 수에 혈중 나트륨(Na) 수준을 반영한 MELD-Na이 MELD보 다 단기 사망률을 예측하는 데 보다 유용할 것이라는 의견 이 제시되었다. 그러나 아직 국내 환자를 대상으로 한 MELD-Na의 유용성 평가 자료는 없다. 따라서 이번 연구에 서는 간경변 환자들을 대상으로 Child-Turcotte-Pugh (CTP), MELD, MELD-Na 세 가지 점수의 사망률 예측에 대해 비교 분석하여 MELD-Na이 타 지표보다 단기 사망을 예측하는 데 보다 유용할 것인지를 판정하고자 하였다. 대상 및 방 법: 1996년 1월부터 2006년 9월까지 고려대학교 안산병원 소화기내과에 입원하였던 355명의 간경변증 환자를 대상으

로 후향 분석하였다. 간암, 만성 신부전, 중증 심폐질환자, 악성 종양이 있는 경우는 제외하였다. 입원 당시 각 점수에 따른 누적 생존율은 Kaplan-Meier 생존함수를 이용하여 구 하였고 log rank test로 생존기간의 차이를 검증하였다. 또한 AUC를 이용해 3개월, 그리고 1년 사망률에 대한 위의 세 가지 점수의 예측능을 비교 분석하였다. 결과: 세 가지 지 표 모두가 점수에 따른 누적 생존율의 차이가 유의하였다(p

＜0.001). 3개월 단기 사망을 예측하는 데 있어 각 지표의 AUC는 CTP 0.828, MELD 0.845, MELD-Na 0.862 (p＞0.05) 이었으며 1년 내 사망에 대한 각 지표의 AUC는 각각 0.792, 0.800, 0.831(p＞0.05)로 유의성은 없었으나 MELD-Na이 가 장 높은 경향을 보였다. 다변량 분석에서는 세 가지 지표 중 MELD-Na만이 3개월 사망과 유의한 관련성이 있었다. 결 론: 국내 간경변 환자를 대상으로 분석한 세 가지 예후 평 가 점수 체계 중 MELD-Na은 우수한 단기 사망 예측능을 보였다. 아직 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 대규모의 연구 가 필요할 것으로 생각하나 만성 간질환 환자에서 단기 사 망과 예후에 대한 지표로서 MELD-Na을 우선적으로 사용할 것을 고려해 볼 수 있다.

색인단어: CTP, MELD, MELD-Na, 사망률

감사의 글

이 연구에 필요한 자료를 정리하고 분석하는 데 도움을 주 신 의학통계학교실 김경훈 선생님께 감사의 말씀을 드립니다.

참고문헌

1. Durand F, Valla D. Assessment of the prognosis of cirrhosis:

Child-Pugh versus MELD. J Hepatol 2005;42(suppl 1):100S- 107S.

2. Schlichting P, Christensen E, Andersen PK, et al. Prognostic factors in cirrhosis identified Cox’s regression model. Hepato- logy 1987;7:660-664.

3. Kim WR, Poterucha JJ, Wiesner RH, et al. The relative role of the Child-Pugh classification and the Mayo natural history model in the assessment of survival in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999;29:1643-1648.

4. Conn HO. A peek at the Child-Turcotte classification. Hepatology 1981;1:673-676.

5. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepato- logy 2000;31:864-871.

(9)

100 대한소화기학회지: 제50권 제2호, 2007

6. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease.

Hepatology 2001;33:464-470.

7. Wiesner RH, McDiarmid SV, Kamath PS, et al. MELD and PELD: application of survival models to liver allocation.

Liver Transpl 2001;7:567-580.

8. Heuman DM, Abou-Assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death.

Hepatology 2004;40:802-810.

9. Biggins SW, Rodriguez HJ, Bacchetti P, Bass NM, Roberts JP, Terrault NA. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005;41:32-39.

10. Ruf AE, Kremers WK, Chavez LL, Descalzi VI, Podesta LG, Villamil FG. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone. Liver Transpl 2005;11:336-343.

11. Porcel A, Diaz F, Rendon P, Macias M, Martin-Herrera L, Giron-Gonzalez JA. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites. Arch Intern Med 2002;162:323-328.

12. Arroyo V, Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. J Hepatol 2003;38:69S-89S.

13. Gines A, Escorsell A, Gines P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105:229-236.

14. Cosby RL, Yee B, Schrier RW. New classification with prognostic value in cirrhotic patients. Miner Electrolyte Metab 1989;15:261-266.

15. Borroni G, Maggi A, Sangiovanni A, Cazzaniga M, Salerno F. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital out- come of cirrhotic patients. Dig Liver Dis 2000;32:605-610.

16. Fernandez-Esparrach G, Sanchez-Fueyo A, Gines P, et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites. J Hepatol 2001;34:46-52.

17. Shear L, Kleinerman J, Gabuzda GJ. Renal failure in patients with cirrhosis of the liver. I. Clinical and pathologic characteristics. Am J Med 1965;39:184-198.

18. Llach J, Gines P, Arroyo V, et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988;94:482-487.

19. Earley L, Sanders C. The effect of changing serum osmolality on the release of antidiuretic hormone in certain patients with decompensated cirrhosis of the liver and low osmolality. J Clin Invest 1959;38:545-550.

20. Arroyo V, Rodes J, Gutierrez-Lizarraga MA, Revert L. Prog- nostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites. Am J Dig Dis 1976;21:249-256.

21. Scott W, Ray Kim, North A. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD. Gastroenterology 2006;130:1652-1660.

22. Brechot C, Thiers V, Kremsdrof D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely “occult”? Hepatology 2001;34:194-203.

23. Chemin I, Zoulim F, Merle P, et al. High incidence of hepatitis B infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J Hepatol 2001;34:447-454.

24. Collett D. Modeling survival data in medical research. 1st ed.

London: Chapman & Hall, 1995.

25. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics 1988;44:837-845.

26. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the esophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646-649.

27. Christensen E. Prognostic models in chronic liver disease:

validity, usefulness and future role. J Hepatol 1997;26:1414- 1424.

28. Arroyo V, Gines P, Jimenez W, Rodes J. Ascites, renal failure and electrolyte disorders in cirrhosis. Pathogenesis, diag- nosis and treatment. In: McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J, Rizzeto M, Rodes J, ed. Oxford textbook of clinical hepatology. Volume 1. 1st ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1991:429-470.

29. Salerne F, Merli M, Cazzaniga M, et al. MELD score is better than Child-Pugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol 2002;36:494-500.

30. Swaminathan R, Major P, Snieder H, Spector T. Serum creatinine and fat-free mass (lean body mass). Clin Chem 2000;

46:1695-1696.

31. Yoo HY, Edwin D, Thuluvath PJ. Relationship of the model for end-stage liver disease (MELD) scale to hepatic encephalopathy, as defined by electroencephalography and neuro- psychometric testing, and ascites. Am J Gastroenterol 2003;

98:1395-1399.

32. Said A, Williams J, Holden J, et al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease. J Hepatol 2004;40:897-903.