간세포암종의 수술 직후 치명적 재발의 위험인자 분석

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서 론

간세포암종은 한국의 주요 암 사망 원인 중의 하나로 세 계적으로도 가장 많은 악성 종양 중 하나이다. 수술적 간절 제는 현재까지 간세포암종의 근치적 치료로서 가장 중요한 역할을 하고 있다. 간의 해부와 간 절제 술기의 발달로 간암 에 대한 술 후 사망률은 예전에 비해 매우 낮아진 것이 사 실이다. 그러나 간세포암종의 근치적 간절제 후에도 약 70% 이상의 환자에서 재발을 일으키며,^1-3 잘 선별된(Milan selection criteria) 조기 간세포암종 환자의 간이식 후에도 약 20% 정도의 재발 소견을 보이는 것으로 알려져 있다.⁴ 또한 이러한 술 후 재발은 환자의 생존에 가장 큰 위험인자로 여겨지고 있다.

최근까지 간세포암종의 술 후 재발에 관한 연구들은 상 당히 많이 진행되어 왔고, 술 후 간세포암종 재발에 대한 여러 가지 위험인자들이 보고되어 있다. 그러나 이러한 위 험인자에 관한 연구들은 외과의사의 임상에 적용되기 쉽지 않은데, 아마도 그 이유로는 위험인자들의 적용 범위가 모 호하며 때로는 너무 광범위하기 때문이 아닌가 생각한다.

이에 저자들은 간 외과 의사들에게 좀더 임상적으로 유용 한 간세포암종의 재발의 위험인자 연구를 하고자 본 연구 책임저자：왕희정, 경기도 수원시 팔달구 원천동 산5

ꂕ 442-749, 아주대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 031-219-5011, Fax: 031-219-5755 E-mail: [email protected]

Risk Factors for Immediate Postoperative Fatal Re- currence of Hepatocellular Carcinoma

Bong-Wan Kim, M.D., In-Gyu Kim, M.D.¹, Young-Bae Kim, M.D.², Hee-Jung Wang, M.D. and Myoung-Wook Kim, M.D.

Department of Surgery, Ajou University School of Medicine,

1Department of Surgery, Hallym University College of Medicine,

2Department of Pathology, Ajou University School of Medicine

Purpose: Tumor recurrence after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma is a major cause of death from this disease. Among those recurrences, when it occurs immediate during the postoperative period, it may due to the overt expression of pre-existing micrometastases or circulating dis- seminated cancer cells. Therefore; we evaluate herein the risk factors for the immediate postoperative period fatal recurrence to help establish effective preventive countermeasures against these fatal recurrences.

Methods: From 1994 to 2004, the 269 patients in this study all had greater than 6 months of follow-up after curative resection for HCC at our medical center. Those patients who had a fatal recurrence that included diffuse intra-hepatic recurrence or multiple systemic recurrence within 6 months after hepatectomy, and all of the patients who didn’t have a fatal recurrence within 6 month after resection of HCC were compared. The clinicopathological factors associated with immediate postoperative recurrence were then analyzed.

Results: The overall postoperative mortality was 1%. There were 30 patients in the immediate postoperative group (the subjective group) among the total 269 patients. Among the subjective group patients, 20 patients had diffuse intra-hepatic recurrence and remained 10 patients had multiple systemic recurrence. The mean disease free survival period of the subjective group was 3.9±1.7 months and the mean survival period after recurrence was 6.7±6.1 months. On multivariate analysis, a serum alpha-fetoprotein level greater than 1,000 ng/ml (p=0.019; odds ratio: 2.98), a tumor size greater than

간세포암종의 수술 직후 치명적 재발의 위험인자 분석

아주대학교 의과대학 외과학교실, ¹한림대학교 의과대학 외과학교실, ²아주대학교 의과대학 병리학교실

김봉완․김인규¹․김영배²․왕희정․김명욱

6.5 cm (p=0.03; odd ratio: 2.98), and the presence of micro- vascular invasion (p=0.01; odd ratio: 4.89) were associated with the risk factors for immediate postoperative fatal recurrence.

Conclusion: These findings can be important indicators to establish countermeasures against immediate postoperative period fatal recurrence, and the high risk patients would also be good candidates for clinical trials with adjuvant anti-cancer treatments such as early postoperative TACE, immunothera- py, anti-angiogenic treatment and so on. (Korean J HBP Surg 2005;9:36-43)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Carcinoma, Hepatocellular

Hepatectomy Recurrence Risk Factors

중심 단어: 간세포암종, 간절제술, 재발, 위험 인자

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를 진행하였다.

간세포암종의 술 후 재발 양상은 다양하나 간내 재발의 형태가 가장 많은 것으로 알려져 있다. 또한 술 후 재발 중 에서도 광범위 간내 재발과 다발성 전신 재발은 효과적인 치료가 없을 뿐 아니라 환자의 생존에 치명적인 재발 소견 으로 생존이 얼마 남지 않았음을 의미하기도 한다. 더욱이 시기적으로 수술 시행 후 얼마 되지 않아 이러한 치명적 재발의 소견을 보이면, 수술 당시 이미 다발성 미세전이나 간세포암종 세포의 전신 파종이 있었음을 시사한다고 생각 할 수 있다. 또한 이러한 수술 직후 치명적 재발은 환자나 환자의 가족뿐 아니라 수술을 권유하고 시행한 외과의에게 도 매우 당황스러운 일이 아닐 수 없다. 따라서 이를 미리 예측하고 대비하는 것이 무엇보다 중요하리라 생각한다.

이에 저자들은 수술 직후 치명적 재발인 광범위 간내 재발 과 다발성 전신 재발에 대한 위험 요소를 알아보고, 이를 통하여 고위험군 환자에 대한 술 전 또는 술 후에 치료 계 획에 도움을 주고자 한다.

방 법

1994년 6월부터 2004년 4월까지 약 10년간 본 교실에서 간세포암종으로 간절제를 시행받고 추적된 일련의 환자 322명 전체를 조사하였다. 이들 중 술 후 6개월 내에 재발 이외의 원인으로 사망하였던 환자 7명(수술 사망 환자 3명 을 포함)과 추적 중단 환자 3명, 조직학적으로 박판 섬유회 간세포암종(fibrolamellar type) 및 혼합 간세포암종(combined or mixed cholangio-hepatocellular carcinoma)이었던 10명 그 리고 비-근치적 절제가 되었던 환자 33명을 제외한 269명의 환자를 대상으로 하였다. 근치적 간절제를 시행하였던 환 자 269명 중 술 후 6개월 내에 광범위 간내 재발을 보였던 환자들과 다발성 전신 재발을 보였던 환자들을 치명적 재 발군(fatal recurrence group), 즉 대상군으로 정하고 그 외의 환자들을 대조군으로 하여 대상군의 위험인자를 비교 분석 하였다.

저자들이 정한 근치적 간절제의 정의로는 대한간암연구 회(Korean Liver Cancer Study Group)의 원발성 간암 규약집 제2판에 정의된 간세포암종의 수술의 치유도 A1 (tumor size ＜2 cm and no residual tumor after resection, without vascular or ductal invasion), A2 (tumor size 2∼5 cm and no residual tumor after resection, without vascular or ductal invasion), B (no residual tumor after resection but not included in A1 or A2)에 해당하는 환자로, 비근치적 절제에 해당되 는 소견으로는 술 후 육안적 잔존 종양이 있거나 일차 분지 문맥지 이상의 종양침윤(≥Vp3), 좌, 우, 중간정맥, 후하간 정맥, 단간정맥 이상에 종양침윤(≥Vv2), 간내 담관 이차분 지 이상에 종양침윤(≥B2)에 해당하는 환자로 본 연구에서 제외하였다.

간절제 수술은 술 전 영상소견과 잔존 간기능 검사를 통 하여 술 후 육안적 잔존 종양이 없이 종양의 완전 절제가 가능한 환자에 대하여 적용하였으며, 수술 방법에 있어서 는 가능한 한 해부학적 간절제를 원칙으로 하였다.

술 전 영상검사로는 복부 초음파검사, 복부 컴퓨터 단층 촬영, 간동맥 혈관조영술을 시행하였고 필요에 따라 자기 공명 영상 검사를 시행하였다. 잔존 간기능 예측 검사로는 모든 환자에서 indocyanine green을 이용한 색소 15분 정체 율과 일반 화학 검사를 이용하였다. 또한 정확한 수술 근치 도의 평가를 위하여 모든 환자에서 술 중 초음파를 시행하 였다.

술 후 환자의 추적은 술 후 2년까지 매달 혈청 알파 태아 단백(AFP)을 추적하고 3개월마다 복부 초음파검사와 흉부 X선 촬영을 시행하였다. 복부 컴퓨터 단층 촬영은 1년마다 시행하였다. 술 후 2년 이후에는 2개월마다 혈청 AFP과 4개 월마다 복부 초음파검사를 시행하였으며, 1년마다 복부 컴 퓨터 단층 촬영을 시행하였다. 환자의 추적은 환자가 생존 해 있는 한 지속하였다. 추적 중 혈청 AFP이 증가하거나 또는 정상 수준으로 감소하지 않는 경우 그리고 초음파검 사상 재발이 의심될 경우엔 복부 컴퓨터 단층 촬영을 시행 하였다. 컴퓨터 단층 촬영상 종양의 재발이 의심될 경우엔 간동맥혈관조영술을 시행하여 재발을 확진하였다.

광범위 간내 재발의 정의는 간동맥 혈관 조영상 잔존간 에 전반적으로 퍼져 있는 5개 이상의 재발 결절로 정하였 고,⁵ 다발성 전신 재발은 간 이외 장기에 2개 이상의 종양이 영상검사상 확인되었을 경우로 정의하였다.

치명적 재발군과 대조군 환자들의 24가지 환자 요소, 종 양 요소 및 수술요소를 비교하였다. 두 군 간의 비교 항목 중 환자 요소로는 환자의 나이, 성별, 증상 유무, B형 간염 바이러스 항원, C형 바이러스 항체, child 분류, 혈청 alanine aminotransferase (ALT), 혈청 aspartate aminotransferase (AST), 술 전 ICG R-15, 혈청 AFP, 비종양 간조직의 조직학적 간염 등급과 간경변 병기였고, 종양 요소로는 종양의 크기, 다발 성 유무, 종양의 성장 양상, 종양 피막 형성 유무, 종양 피막 침윤 유무, 육안적 혈관 및 담관 침윤 유무, 미세혈관 침윤 유무, 종양 격벽 형성 유무, 종양의 간막 침입 소견 유무와 종양 세포의 Edmondson-Steiner grade 분화도를 비교하였으 며 수술 요소로 해부학적 절제 유무와 1 cm 이상의 종양 절제연 유무를 비교하였다. 조직학적 검사는 본원 병리학 교실의 간 병리의사가 일관적으로 시행하였다.

통계적 방법으로 단변량 분석은 χ² 분석을 이용하였고, 로지스틱 회귀 분석을 통한 다변량 분석을 시행하였다. p value가 0.05 미만일 경우 통계적으로 의미있는 위험 요소로 정하였다.

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결 과

전체 환자 269명의 평균 추적기간은 32.2±25.6 (4∼107) 개월이었다. 전체 환자 중, 술 후 6개월 내 재발은 42명으로

근치적 간절제를 시행하였던 환자의 15.6% (42/269)였다.

술 후 6개월 내 재발 환자 중 광범위 간내 재발 양상을 보였 던 환자는 20명(47%, 20/42)으로 가장 많은 재발 양상이었 고, 간내 재발 없이 다발성 전신 재발 양상을 보였던 환자는 10명(24%, 10/42)이었다. 이들 30명의 대상군 환자들의 재 Table 1. Univariate analysis of host factors of immediate postoperative fatal recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

% of patients or (mean±SD)

Host factors ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Subjective group* Control group p-value

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Sex, male% 76 74 n.s.

Mean age 49.2±9.9 52.1±10.4 n.s.

HCC related symptom present 50 31 0.04

Child’s classification A/B/C 90/10/0 90/9/1 n.s.

ICG R-15% 14.6±11.3 13.4±8.6 n.s.

Serum ALT (IU/L) 71.1±77.1 62.0±56.6 n.s.

Serum AST (IU/L) 98.9±75.5 67.5±92.3 n.s.

HBs Ag positivity 77 74 n.s.

HCV Ab positivity 13 8.4 n.s.

Serum alpha-fetoprotein (ng/ml) 10447.4±12931.9 2304.9±6660.2 ＜0.01

Histologic grade of hepatitis 0,1,2/3,4^† 86.7/13.3 92.8/7.2 n.s.

Histologic stage of cirrhosis 0,1,2/3,4^‡ 15.8/84.2 19.2/80.8 n.s.

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SD = standard deviation; n.s. = not statistically significant. *Patients who had diffuse intra-hepatic recurrence or multiple systemic recurrence within 6 moths after curative resection. ^†,‡Every data point in this table was available for 98∼100% of patients except histologic grade of hepatitis (91%), histologic stage of cirrhosis (89.5%).

Table 2. Univariate analysis of tumor and surgical factors of immediate postoperative fatal recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

% of patients or (mean±SD)

Host factors ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Subjective group Control group p-value

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Tumor size, cm 10.1±6.2 4.8±3.2 ＜0.01

Tumor growth pattern, Eg*/Ig^† 36.7/63.3 7.9/92.1 ＜0.01

Multiple tumors 60.0 28.5 0.01

Tumor capsule formation 66.7 81.4 n.s.

Tumor capsule infiltration 45.0 29.6 n.s.

Intra-tumor septum formation 6.7 6.7 n.s.

Gross vascular or duct invasion 23.3 6.2 0.01

Microvascular invasion 86.6 33.9 ＜0.01

Glisson capsule invasion 70.0 29.8 ＜0.01

Edmondson-Steiner grade I, II/III, IV^‡ 47.4/52.6 40.7/59.3 n.s.

Surgical Factors

Anatomical resection 93.3 87.8 n.s.

Resection margin≥1 cm 66.7 42.3 0.02

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SD = standard deviation; n.s. = not statistically significant. *Expanding growth pattern; ^†Infiltrative growth pattern; ^‡Every data point in this table was available for 98∼100% of patients except Edmond-Steiner grade (88.5%).

(4)

발까지의 평균기간은 3.9±1.7개월이었고 재발 후 생존기간 은 6.7±6.1개월이었다.

술 후 6개월 내 재발을 보인 환자 중 치명적 재발 환자를 제외한 나머지 12명의 환자는 모두 간내 재발 환자로서 4개 이하의 재발 결절소견을 보였던 환자들이었다. 이들 12명 의 평균 재발기간은 3.4±1.8이었고 재발 후 생존기간은 25.4±29개월로 치명적 재발군과 비교하여 재발 후 생존 기 간에 통계적 차이를 보였다(p＜0.05).

전체 환자 269명 중 술 후 1년 내 사망한 환자는 41명 (15%)이었고 이 중 재발 양상에 관계 없이 재발로 인하여 사망한 환자는 35명(13%)이었다.

치명적 재발군 환자 30명의 남녀 비율은 남자가 23명, 여 자가 7명이었고 평균 나이는 49.2±9.9세였다. 대조군 환자 239명 중에서 남자는 178명, 여자는 61명이었고 평균 나이

는 52.1±10.4세로 대상군과 비교하여 성별과 나이의 통계 적 차이는 없었다.

단변량 분석을 통한 두 군 간의 환자 요인 비교에서는, 술 전 환자의 종양 관련 증상 유무(p=0.042)와 혈청 AFP 치 (p=0.00)가 의미있는 통계적 차이를 보였다(Table 1). 종양 관련 증상으로는 우상복부 통증, 우측 어깨부위 방사통, 체 중감소, 복부 종괴 촉지 등이 있었다.

단변량 분석에서 두 군 간에 의미 있는 차이를 보인 종양 및 수술 요소로는 종양의 크기, 종양의 성장 양상, 다발성 종양, 육안적 혈관 또는 담관 침윤 소견, 미세혈관 침윤소 견, 간막 침윤 소견과 1 cm 미만의 종양 절제연 등이 있었 다(Table 2).

다변량 분석을 통한 대상군의 위험인자는 미세혈관 침 윤, 6.5 cm 이상의 종양 크기와 혈청 알파태아단백 1,000 ng/ml 이상 소견의 3가지였다. 다변량분석에서 두 군 간의 종양 크기의 경계를 5 cm로 하여 비교하였을 때 종양의 크 기가 두 군 간의 의미 있는 위험 인자가 되지 못하였으나, 6.5 cm를 경계로 다변량분석을 하였을 때 의미 있는 위험인 자로 조사되었다(Table 3).

전체 환자 269명 중 위의 3가지 위험 요소를 모두 가지고 있던 환자는 27명이었고 이 중에 13명(48.1%)이 실제 술 후 6개월 내 치명적 재발의 소견을 보였다. 또한 2가지의 위험 인자를 가지고 있던 환자는 모두 50명이었는데 이들 중에 11명(22%)이 술 후 6개월 내 치명적 재발의 소견을 보였으 며, 오직 한 가지의 위험인자만을 가지고 있던 환자는 모두

Table 4. Predictive values of risk factors of fatal recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ No. of fatal

No. of pts PPV^†(%) NPV^‡(%) Test efficiency (%) p-value^§ recurrence*

All three risk factors present 27 13 48.1 92.9 88.5

Only two risk factors present 50 11 22.0 91.3 78.4 0.23

Microvascular invasion and

26 6 23.1 90.1 83.6

≥tumor size 6.5 cm

Microvascular invasion and

21 4 19.0 89.5 84.0 0.027

≥AFP 1,000 ng/ml

≥Tumor size 6.5 cm and

3 1 33.3 89.1 88.5

≥AFP 1,000 ng/ml

Only one risk factor present 71 5 7.0 87.4 66.2

Microvascular invasion present 33 3 9.1 88.6 78.8

≥tumor size 6.5 cm present 15 1 6.7 88.6 84.0 0.027

≥AFP 1,000 ng/ml present 23 1 4.3 88.2 81.1

No risk factor present 121 1 0.8 80.4 44.6

Number of total patients 269 30

*Number of patients who had diffuse intra-hepatic recurrence or multiple systemic recurrence within 6 months after hepatectomy. ^†Positive predictive value; ^‡Negative predictive value; ^§Statistical difference of positive predictive value (PPV) between subgroups stratified by the numbers of risk factors.

Table 3. Multivariate analysis of significant risk factors of im- mediate postoperative fatal recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Risk factors Odd ratio Standard error p-value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Microvascular invasion 4.9 0.62 0.01

Alpha-fetoprotein

2.9 0.46 0.02

≥1,000 ng/ml

Tumor size≥6.5 cm 2.9 0.50 0.03

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

(5)

71명이었고 이들은 7% (5/71)의 술 후 6개월 내 치명적 재발 의 위험도를 보였다. 각각의 위험인자의 개수에 따른 치명 적 재발의 위험도는 통계적으로 의미있는 차이를 보였다 (Table 4).

고 찰

간세포암종의 술 후 재발은 환자의 생존에 가장 큰 위험 요소로서, 조기 재발로 인한 술 후 1년 이내 사망률은 본 연구에서도 조사된바, 약 10% 전후에 이르는 것으로 알려 져 있다.⁶

또한 재발의 시기와 양상에 따라 영향을 미치는 위험 인 자들이 다른 것으로 조사되었고, 일반적으로 술 후 조기 재 발의 위험요소로는 종양 요소가 중요한 역할을 하며, 후기 재발에는 간기능이 중요한 인자로 생각되고 있다.^6-8 간세포암종의 고 위험 환자에 대한 정기 검진의 활성화 로 최근 조기 간세포암종의 발견율이 매우 높아졌다. 간절 제술은 이러한 조기 간세포암종에 대한 가장 효과적인 치 료로 알려져 있으나,⁹ 환자의 술 후 악화되는 잔존 간기능의 문제와 술 후 재발은 간 외과 의사에게 아직 과제로 남아 있다.¹⁰ 이러한 문제로 인하여 간세포암종에 대한 근치적 치 료로써 국소 소작 치료법과 간이식 또한 활발하게 사용되 고 있다.^4,11

국소 소작치료법으로는 알코올 등의 화학 약물 주입을 이용한 방법과 고주파나 극초단파 등의 전기적 열에너지를 이용한 방법들이 있으며, 화학 약물 주입법보다는 J-hook 바늘을 이용한 고주파 소작의 방법이 근래에 널리 사용되 고 있다. 고주파 소작은 알코올 주입법에 비하여 종양 변연 부의 세포 괴사나 종양 내 격벽 파괴가 보다 용이하여 치료 효과가 좋을 것으로 생각되나, Lencioni 등¹²의 보고에 의하 면 두 가지 방법의 성적 차이는 없는 것으로 알려져 있어 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각한다. 이러한 국 소치료 요법은 불량한 간기능으로 인한 수술의 적응이 되 지 않는 환자의 조기 간세포암종에 있어서 그 대상이 되나, 종양의 크기가 5 cm 이상일 경우 종양의 완전 관해율이 매 우 떨어지는 것으로 보고되고 있고 또한 종양의 위치에 따 라 그 이용이 제한될 것으로 생각한다.¹³ 간이식의 경우 비 대상성 간기능을 가진 조기 간세포암종 환자의 가장 좋은 치료로 여겨지고 있으나,^4,14 이식 후 암 재발은 환자에게 매 우 치명적인 소견으로 일반적으로 종양 크기 5 cm 이상의 진행 간세포암종은 이식 후 높은 재발의 위험으로 그 적용 대상이 되지 못하고, 그 적용의 대상이 된다 하더라도 현실 적으로 공여자의 부족과 치료 비용 등이 그 제한점으로 여 겨진다. 그 이외 치료로 경간동맥화학색전술이 매우 광범 위하게 사용되고 있는데 이 치료는 종양의 자연경과를 다 소 늦출 수 있으나, 작은 크기의 간세포암종에서조차도 종 양의 완전 괴사가 힘들며 따라서 치료 후에도 종양의 성장

이 계속 진행되는 경우가 대부분이다. 따라서 경간동맥화 학색전술의 단독 치료로는 근치적 치료 효과를 기대하기 어려워 근치적 치료의 대상이 되지 않는 환자들에 대한 고 식적 방법으로 사용되어야 한다.¹⁵

Llovet 등¹⁶에 의하면 간세포암종에 대한 간절제술은 단 일 종양으로 간기능이 좋은 환자에서 가장 효과적이라고 말하고 있어, 간세포암종에 대한 효과적인 치료로써의 간 절제술의 적응 범위가 매우 좁다고 생각한다. 그러나 간세 포암종의 근치적 치료로써 전술한 두 가지의 치료(간이식, 국소치료)의 제한점 때문에, 환자의 잔존 간기능이 허락하 고 수술로 종양의 완전 제거가 가능하다면 진행된 간세포 암종이라 하더라도 비록 낮지만 근치의 기대를 가지고 간 절제술이 시행되고 있는 것이 현실이다.⁹

최근 술 후 잔존 간기능의 평가의 정확성이 증가하고 술 기의 발전과 술 후 환자 관리의 경험이 축적되면서 술 후 사망률이 5% 미만으로 낮아졌다. 이로 인해 간절제 수술의 적용이 이전에 비해 안전해졌고, 그만큼 수술의 적응증 또 한 넓어졌으리라 생각한다. 실제로, 간세포암종에 대한 근 치적 치료로써 간이식과 국소 주입요법은 그 특성상 종양 인자로 인한 각각의 적용의 비적응증이 정해져 있는 상태 이다. 그러나 간절제의 경우에는 간기능이 허락된다면 종 양인자로는 오직 간에 전반적으로 진행되어 있는 육안적 광범위 종양 양상만이 그 비적응증이라고 말할 수 있다. 그 러나 진행된 간세포암종의 근치적 수술을 시행 후, 시기적 으로 수술 직후 광범위 재발 양상과 다발성 전신 재발을 보이게 된다면, 아마도 이미 술 전에 영상으로 확인되지 않 는 잠재 암세포의 미세전이가 있었을 것으로 생각할 수 있 을 것이며, 만약 이러한 다발성 미세전이를 기술적으로 술 전에 발견할 수 있다면 간절제술의 비적응증이 될 것으로 생각할 수도 있을 것이다. 또한 부분 간절제술 후 간실질의 재생 과정은 미세전이 세포의 성장을 촉진시킬 수 있는 것 으로 생각되고 있어,^17,18 술 후 육안적 전이로 빠르게 발전 하게 되므로 수술 직후 재발의 고위험군 환자들은 적극적 인 술 후 대책이 필요하리라 생각한다. 그러나 술 전 또는 술 중 검사로 미세 전이를 발견하기에는 현재의 통상적 임 상적 기술로는 불가능하여, 수술 직후 치명적 재발의 위험 인자 분석을 통한 예측과 대비 방안만이 최선이라 할 수 있을 것이다.

본 연구에서 조사된바, 대조군과 비교하여 대상군의 종 양 특징으로는 혈청 알파태아단백수치 1,000 ng/ml 이상, 종 양 크기, 미세혈관 침윤, 육안적 문맥 침윤, 종양의 성장 양 상과 간막의 종양의 침윤 등으로 확인되었는데, 이들 위험 인자들의 다변량 분석결과 종양크기 6.5 cm 이상, 혈청 알 파태아단백 1,000 ng/ml 이상, 미세혈관 침윤 소견이 의미있 는 위험 요소로 조사되었다.

잘 알려진바, 크기가 큰 종양은 술 후 종양 재발의 위험 인자로 알려져 있다. 종양의 크기가 클수록 근치적 절제를

(6)

시행하였다 하더라도 술 후 잦은 조기 재발을 보이는데, 그 이유 중 하나로 종양 세포가 수술 당시 이미 절제연을 넘어 선 미세전이가 많기 때문으로 생각한다.⁶ Lai 등¹⁹은 종양의 크기가 4 cm 이상의 간세포암종은 종양으로부터 9 cm 떨어 진 곳의 간조직에서 미세위성결절이 발견됨을 보고하였으 며, 다발성 종양일수록 그리고 혈관침입 소견을 가지는 종 양일수록 종양으로부터 더욱 원거리 미세전이를 일으키므 로 사실상 근치적 절제가 어렵다고 하였다. 본 연구의 자료 를 분석하여 보면, 연구 대상 환자 269명 모두 육안적 근치 절제를 시행하였던 환자들이지만, 종양 크기 5 cm 이상의 큰 종양 환자들에서 수술 절제연에 종양 세포 침윤 소견이 5 cm 미만의 종양 크기의 환자군에 비해서 의미있게 많은 것을 볼 수 있었다(Table 5). 저자들의 결과는, 위의 연구들 을 뒷바침하는 증거가 될 수 있을 것이다. 이러한 결과는 종양으로부터 넓은 절제연의 확보가 더 적은 술 후 재발을 가져 올 수 있으리라고 생각하게 할 수 있고, 여러 연구들에 의하여 1 cm 이상의 절제연의 확보가 술 후 재발과 환자의 생존에 중요한 요소 중 하나로 인식되지만,²⁰ 실제로 대부분 의 환자들은 간경변이 동반되어 있고 간기능이 제한적인 경우가 많아서 넓은 절제연을 확보하는 것이 어려운 경우 도 있다. 또한 다른 연구에서는 종양으로부터 1 cm 이상의 절제연을 확보하는 것이 수술 절제연에서의 재발은 감소시 킬 수 있으나 광범위 간내 재발에 긍정적 효과를 주지 못하 였는데, 그 이유로는 간세포암종의 성장 특성상 혈관침습 을 통해 이미 절제연을 넘어서 원격 부위에 미세위성 결절 을 형성하기 때문이라고 하였다.²¹ 이러한 미세 간내 전이는 간내 혈관 침습을 통하여 이루어진다고 생각되므로, 종양 의 크기가 작다 하더라도 육안적 위성결절을 형성하고 있 거나, 문맥의 침윤이 있는 경우 또는 미세 혈관 침윤이 있는 경우 술 후 조기 간내 재발의 고위험군으로 생각해 볼 수 있다. 또한 종양의 성장 과정과 연관하여 생각해 보면 혈관 침윤 소견은 종양의 크기와 밀접한 관계가 있을 것으로 생 각한다.

미세혈관 침윤이나 육안적 문맥 침윤 또한 간세포암종에 대한 간절제나 간이식의 술 후 재발의 중요한 위험요소로 알려져 있고,^8,22,23 종양의 혈관 침윤소견은 미세 간내 전이

를 의미하기도 한다.^5,24 본 연구에서도 미세혈관 침윤은 술 후 조기 치명적 재발의 중요한 위험 요소 중 하나로 분석 되었는데, 이론적으로 간세포암종 세포가 발생하여 종괴가 형성되면 그 종양이 성장하면서 혈관 침습을 하게 되고 이 혈관들을 따라서 종양세포가 간내 전이 또는 전신 파종을 일으키게 되므로, 혈관 침윤 소견은 간세포암종의 다른 부 위로의 전이가 있음을 암시하는 가장 중요한 증거라고 생 각할 수 있다.

간세포암종에 대한 간이식의 경우, 단독 종양이라도 크 기가 5 cm 이상일 경우 이식간에 재발이 높아 간이식 적용 의 상대적 금기로 여겨지고 있고, 그 재발의 기전은 종양의 성장 과정 중 일어나는 혈관 침습을 통한 암세포의 전신 파종이 술 전에 이미 존재하기 때문으로 생각되고 있다. 이 러한 암세포의 전신 파종은 간세포암종의 부분 간절제술 후 발생하는 조기 간내 재발이나 원격 전이 재발의 기전이 될 수 있을 것이다.²⁵ 최근 연구에 의하면 종양 크기 6.5 cm 까지의 단독 종양일 경우 5 cm 이하의 종양 크기 환자들과 비교하여 간이식의 술 후 재발에 영향이 없음이 보고된다.¹⁴ 저자들은 본 연구를 통하여 흥미로운 결과를 찾았는데, 일 반적으로 5 cm 이상의 간세포암종은 진행된 간세포암종으 로 알려져 있어, 본 연구에서 종양 크기 5 cm의 경계로 나누 어 대상군과 대조군을 다변량 분석 비교하였을 때 5 cm의 종양크기는 술 후 조기 치명적 재발의 위험인자로 포함되 지 못하였으나, 6.5 cm를 경계로 분석하였을 때 의미있는 위험인자 중 하나로 나타났다. 이런 결과는 Yao 등¹⁴이 보고 한 간세포암종에 대한 간이식 적응의 최대 크기로서 6.5 cm 이상의 간세포암종을 대상으로 간이식을 시행했을 때 이식 후 재발이 의미있게 높았다는 보고 내용과 일치한다. 이러 한 결과는 종양의 크기가 커질수록 종양세포의 전신파종의 확률이 많아짐을 의미할 뿐 아니라, 잠재적으로 근치가 가 능한 간세포암종 환자의 술 후 전신 파종된 암세포에 의한 재발 억제를 위해 적극적으로 보조요법을 시행해야 하는 적응이 되는 종양의 크기가 6.5 cm 이상일 수 있다는 것을 의미한다.

간세포암종의 수술적 절제 후 암세포의 전신파종에 대한 술 후 보조적 치료 방법으로 사용될 수 있는 것은 대표적으 로 전신 항암 화학 요법을 예로 들 수 있다. 비록 대부분의 무작위 대조 연구에서 술 후 보조적 전신 항암 화학 요법이 간세포암종의 술 후 재발이나 생존에 이득이 없는 것으로 조사되었으나, Yamamoto 등²⁶은 간기능이 비교적 좋은 2기 간세포암종 환자에 있어서, 술 후 재발에 경구 5-Fluoroura- cil 요법이 통계적으로 의미있는 재발 억제 효과를 보인다 고 하였다.

물론 더 많은 연구가 필요하겠으나, 이론적으로 진행성 간세포암종은 수술로써 근치의 가능성이 있다고 하더라도 암세포의 전신 파종과 미세전이가 많기 때문에 궁극적인 근치성을 높이기 위해서는 육안적 종양의 완전 제거와 동 Table 5. Difference of surgical margin positivity of cancer cells

between patients had larger tumor size of 5 cm and smaller size ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

Positive tumor No. of

cells at surgical p-value patients

margin*

≥Tumor size 5 cm 117 15

＜Tumor size 5 cm 152 7 0.02

*Number of patients who had positive tumor cells at the surgical resection margin by microscopic examination.

(7)

시에, 의심되는 미세 전이에 대하여 술 전 또는 술 후 보조 적 항암 화학 요법이나 면역치료 등의 시도가 필요하리라 생각한다.

높은 술 전 알파태아단백 수치는 술 후 조기 재발의 중요 한 인자로 알려져 있는데,^27,28 본 연구에서 조사된바, 대조 군 환자 중 술 전 알파태아단백 수치가 1,000 ng/ml 이상이 었던 환자는 23% (55/239)였고, 대상군에서는 63% (19/30) 로 의미있는 차이를 보였다. 알파태아단백 수치는 술 전 검 사로 검사가 손쉬울 뿐 아니라, 종양의 혈관 침윤이나 술 후 종양 세포의 전신 파종과 깊은 관계를 보이는 것으로 알려져 있어,²⁵ 술 후 재발을 예측하는 데 유용한 임상적 정보를 제공할 수 있을 것이다.

여러 연구에서도 나타난바, 다발성 간세포암종 소견 또 한 간세포암종의 술 후 재발에 가장 중요한 인자 중 하나로 인식되고 있다.^1,24,29 이론적으로 간세포암종의 간내 전이는 종양 성장의 후기 소견이며, 이것은 종양의 크기와 종양의 혈관 침입 소견과 밀접하게 연관이 있다. 그러나 본 연구에 서 다발성 종양은 다변량 분석에서 의미있는 요소로 분석 되지 않았는데 아마도 종양 크기와 미세혈관침윤 인자에 대한 교란 변수로 작용했을 것으로 생각한다.

결론적으로, 최근 간절제술의 기법이 발전하고 술 전 잔 존 간기능의 평가가 정확해졌을 뿐 아니라 술 후 환자의 관리가 향상됨에 따라 진행성 간세포암종에 대한 수술의 역할이 커지고 있다. 그러나 수술로써 육안적 종양을 전부 제거할 수 있는 간세포암종이라도 진행성 간세포암종은 이 미 수술 당시 미세 간내 전이가 많고 전신 파종이 동반되어 있는 경우가 많아 수술 직후 재발이 나타나는 경우가 많을 것으로 생각한다. 따라서 간 외과의사는 근치적 절제가 가 능한 진행성 간세포암종을 수술함에 있어 이의 술 후 재발 을 억제하기 위해선 수술로써 절제해낼 육안적 종양 이외 에, 눈에 보이지 않는 미세전이나 암세포의 전신적 파종에 대한 술 전 또는 술 후에 치료에 대해 심각하게 고려 해야 할 것이다.

결론적으로, 종양 크기 6.5 cm 이상, 혈청 알파태아단백 1,000 ng/ml 이상과 미세혈관 침윤 소견을 갖는 간세포암종 은 수술 당시에 이미 잔존간에 미세전이나 간세포암 세포 의 전신파종의 높은 가능성을 의미하므로 수술과 동시에 보조적 전신 항암 화학 요법, 면역 치료 또는 혈관 형성 억 제(anti-angiogenesis) 치료와 같은 임상적 시도의 대상이 될 수 있을 것이다. 또한, 이를 위해서 향후 고위험군 환자들에 대한 간절제술을 중심으로 하는 보조적 치료들의 재발 억 제 효과에 대한 전향적 무작위 대조 연구가 필요하리라 생 각한다.

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