Printed in the Republic of Korea
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Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 유도체의 합성 (제1보)
김호식*·이형철†
대구가톨릭대학교화학과
†대희화학(주) 중앙연구소
(2004. 11. 30 접수)
Synthesis of Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline Derivatives (Part I) Ho Sik Kim
*and Hyung Chul Lee
†Department of Chemistry, Catholic University of Daegu, Gyeongsan 712-702, Korea
†Dae He Chemical Co. Ltd., Shihung 429-450, Korea (Received November 30, 2004)
요 약. 3-Methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (7)과m-trifluoromethylbenzenediazonium chloride를 반응시켜 3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-1,2-dihydro-2-oxoquinoxaline (8)을 합성하고, 이것을 phosphoryl chloride와 반응시켜 2-chloro-3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)methoxycar- bonylmethyl]quinoxaline (9)을 합성하였다. 화합물9를 hydrazine hydrate와 반응시켜 분자내고리화반응으로
1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(10)을합성한다음, 이것을 alkanoyl chloride
류, 벤즈알데히드류또는 isothiocyanate류와반응시켜 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(12-14)를각각합성하였다.
그리고화합물 14를 2N NaOH 용액에서환류시키니 1,2,4-triazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(15)가합성되 었고, 화합물 13을아세트산무수물과반응시켰더니 1,3,4-oxadiazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(16)로고 리화가일어났다.
주제어: 분자내고리화반응, 피라조로[3,4-b]퀴녹살린류
ABSTRACT. The reaction of 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (7) with m-triflu- oromethylbenzenediazonium chloride gave 3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-1,2-dihy- dro-2-oxoquinoxaline (8), whose reaction with phosphoryl chloride provided 2-chloro-3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)- methoxycarbonylmethylquinoxaline (9). The reaction of compound 9 with hydrazine hydrate resulted in the intramo- lecular cyclization to give 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (10). The reaction of compound 10 with alkanoyl chlorides, benzaldehydes or isothiocyanates afforded 1H-pyrazolo[3,4-b]qui- noxalines (12-14), respectively. Refluxing of compounds 14 in 2N NaOH solution gave the 1,2,4-triazolyl-1H-pyra- zolo[3,4-b]quinoxalines (15). The reaction of compounds 13 with acetic anhydride were also cyclized to the 1,3,4- oxadiazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxalines (16).
Keywords: Intramolecular Cyclization, Pyrazolo[3,4-b]quinoxalines
서 론
헤테로고리화합물중질소또는산소원자를가지 고있는헤테로고리화합물인 pyrazole, 1,2,4-triazole,
quinoxaline, 1,3,4-oxadiazole 유도체들은지금까지많 이합성되어있으며, 이들유도체는항균성, 항염증성,
제초성, 혈압강하성및항암성등과같은생물학적활 성을가지는것이많다고보고되어있다.1-6
본연구실에서는생리활성을가지는새로운헤테로
고리화합물의합성에관한연구를하던중 pyrazole,
1,2,4-triazole, quinoxaline 및 1,3,4-oxadiazole 유도체 들이위와 같은여러 가지용도에 사용되고 있다는 사실에 관심을 갖고 quinoxaline 고리에 pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole 고리가 접합 및 비접 합된화합물인 pyrazolylquinoxaline류 (1), pyrazolyl- 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류 (2), pyrazolo[3,4- b]quinoxaline류 (3), 1,2,4-triazolylquinoxaline (4), 1,3,4-oxadiazino [5,6-b]quinoxaline류(5, 6)를각각합 성한바있다(Chart 1).7-12
본 연구에서는전보8에이어서 o-phenylenediamine
과 dimethyl acetylenedicarboxylate(DMAD)를 반응시 켜 얻은 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydroquinoxaline(7)을출발물질로하여디아조화 반응, 염소화반응및고리화반응등의 몇단계의반 응을거쳐 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(10)을합성하였다. 그리 고화합물10을여러가지시약과반응시켜생리활성 을가질것으로예상되는 pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 를 합성하고자 하였는데, 즉 화합물 10을 alkanoyl chloride류, 벤즈알데히드류또는 isothiocyanate류와반 응시켜 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(12-14)를합성 하였고, 화합물 14를 2N NaOH 용액에서환류시켜분 자내고리화반응으로 1,2,4-triazole 고리가결합된 1H-
pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(15)를 합성하였다. 또한 화합물13을아세트산무수물과반응시켜분자내고 리화반응으로 1,3,4-oxadiazole 고리가결합된 1H-pyrazolo- [3,4-b]quinoxaline류(16, 17)도합성하였다.
실 험
시약 및 기기
본실험에서사용한시약은특급품을정제하지않 고그대로사용하였으며, 용매는 EP급을사용하였다.
녹는점은 Haake Buchler사의디지탈녹는점측정장치
를 사용하여측정하였고보정은하지않았다. IR 스 펙트럼은 Mattson Polaris FT-IR 분광계를사용하여얻 었으며, 1H NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200 MHz) 분광계를사용하여얻었다. 그리고 Mass 스펙 트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를사용하 였다.
화합물의 합성
3-[α-(m-Trifluoromethylphenylhydrazono)methoxycar- bonylmethyl]-1,2-dihydro-2-oxoquinoxaline(8)의합성. 환 류냉각기가부착된 500 mL 플라스크에화합물 7(7.63 g, 35 mmol), 아세트산 70 mL, 물 40 mL를넣었다. 별도로 준비한 250 mL 비이커에는 m-aminobenzotrifluoride (8.46 g, 52.5 mmol)에아세트산 50 mL, 10% 염산 20 mL Chart 1.
를넣고이용액을 5oC 이하로유지하면서아질산나 트륨(3.62 g, 52.5 mmol)을물 40 mL에녹인수용액 을소량씩적하시켜디아조화반응을시켰다. 이것을 환류냉각기가부착된 500 mL 플라스크에가하여 10분 간얼음-물중탕에서저어준다음물중탕에서 40분간 환류시켰다. 반응물을실온으로냉각시킨후 생성된 결정을N,N-디메틸포름아미드/물로재결정하여노란 색결정인화합물 8(11.03 g, 81%)을얻었다. mp: 246-248oC;
IR(KBr, cm−1): 1746, 1677, 1544, 873, 796, 681; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.09(s, 1H, NH), 7.91-7.18(m, 8H, aromatic H), 3.75(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 390(M+).
2-Chloro-3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)- methoxycarbonylmethyl]quinoxaline(9)의 합성. 환류
냉각기가부착된 200 mL 플라스크에화합물 8(5 g,
12.8 mmol), phosphoryl chloride 50 mL, 그리고피리 딘 5 mL를넣고기름중탕에서 2시간환류시켰다. 용 액을증발제거시킨후생성된오일상의액체에에탄
올 5 mL를가하여녹인다음얼음물에넣어결정을
얻었다. 생성된결정을감압여과한다음 N,N-디메틸 포름아미드/물로 재결정하여녹색 결정인화합물 9 (4.42 g, 90%)를얻었다. mp: 92-94oC; IR(KBr, cm−1):
1731, 1497, 762; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.86(s, 1H, NH), 8.00-7.24(m, 8H, aromatic H), 3.82(s, 1H, CH3);
MS(m/z): 408(M+), 410(M++2).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(10)의 합성. 환류냉각 기가부착된 250 mL 플라스크에화합물9(3 g, 7.32 mmol), hydrazine hydrate(7.32 g, 146.4 mmol), 그리고 에탄올 100 mL를넣고물중탕에서 4시간환류시켰다.
반응물을실온으로냉각시킨후생성된결정을감압 여과하고N,N-디메틸포름아미드/물로재결정하여녹색 결정인화합물 10(2.02 g, 74%)을얻었다. mp: > 370oC;
IR(KBr, cm−1): 3326, 3212, 1685, 1618, 1498, 796, 764, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.10(brs, 1H, NH), 8.98- 7.65(m, 8H, aromatic H). The NH2 proton signal was not obesrved.; MS (m/z): 372(M+).
3-Acylhydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(12)의합성(일반적인 방법). 자석젓개를 넣은 100 mL 플라스크에 화합물
10(1 g, 2.69 mmol), 피리딘 10 mL를넣은용액에 acetyl chloride(0.52 g, 7.72 mmol)를 클로로폼 20 mL에 녹 인용액을가하고실온에서 18시간교반시켰다. 이용
액을얼음물 20 mL에가한후 4N HCl 용액으로 pH 1-2로만든다음클로로폼으로추출하였다. 용매를증 발제거하고생성된결정을감압여과한후 에탄올로 재결정하여황록색결정인 3-acetylhydrazinocarbonyl- 1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]- quinoxaline(12a)(0.32 g, 29%)을얻었다. mp: 292-294oC;
IR(KBr, cm−1): 3255, 1730, 1654, 801, 767, 695; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.75(s, 1H, NH), 10.30(s, 1H, NH), 8.94-7.76 (m, 8H, aromatic H), 2.04(s, 3H, CH3); MS (m/z): 414(M+).
3-Butyrylhydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethyl- phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12b)은 0.44g(36%,
밝은연두색결정)을얻었다. mp.: 171-173oC; IR(KBr, cm−1): 3272, 1744, 1702, 1498, 900, 769, 696; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 11.35(s, 1H, NH), 8.98-7.78(m, 8H, aromatic H), 2.80(t, J=7.4 Hz, 2H, -COCH2-), 1.63 (sextet, J=7.4 Hz, 2H, -CH2CH2CH3), 0.93(t, J=7.4 Hz, 3H, CH3); MS (m/z): 443(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-hexanoylhydrazino- carbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12c)은 0.72 g (55%, 진한노란색결정)을 얻었다. mp: 258-260oC;
IR(KBr, cm−1): 3214, 1700, 1639, 1607, 900, 767, 697;
1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.75(s, 1H, NH), 10.21(s, 1H, NH), 9.02-7.75(m, 8H, aromatic H), 2.28(t, J=7.0 Hz, 2H, -COCH2-), 1.63(quintet, J=7.0Hz, 2H, -COCH2CH2-), 1.45-1.18(m, 4H, 2CH2), 0.91(t, J=7.0 Hz, 3H, CH3);
MS(m/z): 470(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-heptanoylhydrazino- carbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12d)은 0.88 g (65%, 진한연두색결정)을 얻었다. mp: 187-189oC;
IR(KBr, cm−1): 3266, 1732, 1708, 1497, 898, 766, 697;
1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.37(s, 1H, NH), 8.96-7.78(m, 8H, aromatic H), 2.82(t, J=6.7 Hz, 2H, -COCH2), 1.61 (quintet, J=6.7 Hz, 2H, -COCH2CH2-), 1.50-1.14(m, 6H, 3CH2), 0.84(t, J=6.7 Hz, 3H, CH3); MS(m/z): 484(M+).
3-Substituted benzylidenehydrazinocarbonyl-1-(m- trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline류
(13)의합성(일반적인방법). 환류냉각기가부착된 100 mL 플라스크에화합물 10(1 g, 2.69 mmol), 벤즈알데 히드(0.43 g, 4.03 mmol), 그리고에탄올 30 mL를넣 고물중탕에서 2시간환류시켰다. 반응물을실온으로 냉각시킨후생성된결정을감압여과하고N,N-디메틸
포름아미드/물로재결정하여연두색결정인 3-benzyli- denehydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(13a) 0.88 g(71%)을 얻었다. mp: 263-265oC; IR(KBr, cm−1): 3216, 1675, 1553, 697, 690; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.25(s, 1H, NH), 9.05- 7.40(m, 14H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/
z): 460(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(o-hydoxybenzyli- denehydrazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline (13b)은 1.02 g(80%, 연두색결정)을얻었다. mp: 245- 247oC; IR(KBr, cm−1): 3230, 1671, 1541, 753; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 12.53(s, 1H, NH), 11.14(s, 1H, OH), 9.02-6.90(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS (m/z): 476(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(m-nitrobenzylidenehy- drazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13c)은 1.18 g (87%, 연두색결정)을얻었다. mp: 270-272oC; IR(KBr, cm−1): 3245, 1680, 1529, 1333, 1132, 841, 755, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.46(s, 1H, NH), 8.95-7.74(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 505(M+).
3-(p-Chlorobenzylidenehydrazinocarbonyl)-1-(m- trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline (13d)은 1.06 g(80%, 연두색결정)을얻었다. mp: 285- 287oC; IR (KBr, cm−1): 3200, 1672, 1544, 697; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 12.33(s, 1H, NH), 8.98-7.50(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 494(M+), 496 (M++2).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(p-methoxybenzylidene- hydrazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13e)은
1.28 g(97%, 갈색띈‚ 초록색결정)을얻었다. mp: 258- 260oC; IR(KBr, cm−1): 3260, 1678, 1605, 1498, 829;
1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.15 (s, 1H, NH), 8.99-7.06 (m, 13H, aromatic H and hydrazone CH), 3.84(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 490(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-substituted thiocarbamoyl)hydrazinocarbony]-1H-pyrazolo[3,4- b]quinoxaline류(14)의합성(일반적인방법). 환류냉각 기가부착된 100 mL 플라스크에화합물10(1 g, 2.69 mmol), methyl isothiocyanate(0.26 g, 3.22 mmol), 그
리고에탄올 30 mL를넣고물중탕에서 2시간환류시
켰다. 반응물을실온으로냉각시킨후 감압여과하고
N,N-디메틸포름아미드/물로재결정하여연두색결정
인 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-methyl-thiocarbamoyl)- hydrazinocarbonyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (14a) 0.90 g(75%)을얻었다. mp: 272-274oC; IR(KBr, cm−1): 3337, 3202, 1696, 1556, 1497, 1329; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.86(s, 1H, NH), 9.70(s, 1H, NH), 9.05- 7.81(m, 8H, aromatic H), 2.92(s, 3H, CH3); MS(m/z):
445(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-phenylthiocar- bamoyl)hydrazinocarbonyl]-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline (14b)은 1.14 g(84%, 진한등황색결정)을얻었다. mp:
276-278oC; IR(KBr, cm−1): 3294, 3212, 1662, 1499, 1326, 761, 695; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.10(s, 1H, NH), 10.11 (s, 1H, NH), 9.99(s, 1H, NH), 9.06-7.10(m, 13H, aromatic H); MS(m/z): 507(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(4-substituted-3-thioxo- 2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 (15)
의합성(일반적인방법). 환류냉각기가부착된 100 mL
플라스크에화합물 14a(1 g, 2.24 mmol), 2N NaOH
30 mL를넣고물중탕에서 3시간환류시켰다. 반응물
을실온으로냉각시킨후 2N HCl로 pH 1-2로조정하 고 감압여과하였다. 생성된고체를에탄올로재결정 하여진한노란색결정인 1-(m-trifluoromethylphenyl)- 3-(4-methyl-3-thioxo-2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4- b]quinoxaline(15a) 0.89 g(93%)을얻었다. mp: 301-303oC;
IR(KBr, cm−1): 1457, 1330, 693; 1H NMR(DMSO-d6,
δ): 14.39(s, 1H, NH), 8.82-7.78(m, 8H, aromatic H), 3.97(s, 3H, CH3); MS(m/z): 427(M+).
1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(4-phenyl-3-thioxo- 2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline (15b)은 0.94 g(97%)을 얻었다. mp: 313-315oC; IR (KBr, cm−1): 1498, 1326, 764, 694; 1H NMR(DMSO- d6, δ): 8.65-7.45(m, 13H, aromatic H); MS(m/z): 489(M+).
3-[3-Acetyl-2-(substituted phenyl)-1,3,4-oxadiazol- 5-yl]-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]quinoxaline류(16, 17)의합성(일반적인방법). 환류 냉각기가부착된 100 mL 플라스크에화합물 13a(1 g, 2.17 mmol), 아세트산무수물 30 mL를넣고기름중 탕에서 2시간환류시켰다. 반응물을실온으로냉각시 킨후생성된용액을얼음물에가하고 30분간교반하 였다. 생성된결정을감압여과하고 에탄올로재결정 하여진한 노란색결정인 3-(3-acetyl-2-phenyl-1,3,4- oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-
pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline(16a) 1.08 g(98%)을 얻었다. mp: 212-214oC; IR(KBr, cm−1): 1675, 764, 695; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.75-7.30(m, 14H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.43(s, 3H, CH3); MS (m/z): 502(M+).
3-[3-Acetyl-2-(m-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)- 1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (16b)은 1.03 g(95%, 진한노란색결정)을얻었다. mp:
240-242oC; IR(KBr, cm−1): 1677, 1533, 803, 765, 686;
1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.74-7.50(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.44(s, 3H, CH3); MS(m/z): 547(M+).
3-[3-Acetyl-2-(p-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)- 1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (16c)은 0.99 g(97%, 진한노란색결정)을얻었다. mp:
243-245oC; IR(KBr, cm−1): 1673, 830; 1H NMR(DMSO-d6,
δ): 8.95-7.37(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.42(s, 3H, CH3); MS(m/z): 536(M+), 538(M++2).
3-[3-Acetyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1- (m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (16d)은 1.08 g(99%, 짙은등황색결정)을 얻었다. mp:
176-178oC; IR(KBr, cm−1): 1672, 766; 1H NMR(DMSO-d6,
δ): 8.70-6.92(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 3.78 (s, 3H, COCH3), 2.41(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 532(M+).
3-[3-Acetyl-2-(o-acetyloxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5- yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]quinoxaline (17)은 1.06 g(90%, 진한황갈색결정)을 얻었다. mp: 194-196oC; IR(KBr, cm−1): 1768, 1675, 761;
1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.98-7.15(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.35(s, 3H, ester CH3); 2.26(s, 3H, CH3); MS(m/z): 563(M+).
결과 및 고찰
o-Phenylenediamine을에탄올용매하에서 DMAD와 반응시켜얻은 lactam type인 3-methoxycarbonylmethylene- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline(7)13-15을 출발물질 로하여디아조화반응, 염소화반응및고리화반응등 의 몇 단계의반응을거쳐 화합물 10을 합성하였다
(Scheme 1).
화합물7을 m-aminobenzotrifluoride와반응시켜화 합물 8을 합성하였는데, 화합물7의 methylenic 탄소 는 Vilsmeier 시약, 니트릴, 아세틸렌 화합물그리고 이황화탄소등과같은여러가지친전자체와반응하 는 것으로 알려져 있다.16 그러므로 화합물 8은
methylenic 탄소에디아조화반응즉, 화합물 7의 methylenic
탄소에친전자체인m-trifluoromethylbenzenediazonium ion
이쉽게반응하여화합물 8이 생성된것으로생각된 다(Scheme 2).8,17,18
화합물8의구조는 IR 스펙트럼에서 1746, 1677cm−1
에서나타난 2개의 카르보닐기의흡수띠와 870-680 cm−1사이에서나타난 m-치환체의 C-H 면외굽힘진 동흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙트럼등으로확인하 였다.
화합물 8을 phosphoryl chloride로 염소화반응시켜 화합물9를 합성하였다. 화합물 9의구조는 IR 스펙 트럼에서화합물8의경우 2개의카르보닐기의흡수 띠가관찰되었으나 1731 cm−1에서 1개의카르보닐기 의흡수띠만나타났고, MS 스펙트럼에서 M+와 M++2
의피이크가나타났으며이들피이크의세기가 3:1 인 것으로서염소원자가치환되었다는것을알수있었다.
Scheme 1.
화합물 9를에탄올용매하에서같은당량의 hydrazine
hydrate와 반응시키니반응이일어나지 않아서과량
인 20배당량의 hydrazine hydrate와반응시키니분자 내고리화반응이일어나화합물10이합성되었다. 화
합물 10의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3326, 3212 cm−1에서나타난아미노기의흡수띠와 1685 cm−1에서 나타난카르보닐기의흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙 트럼등으로확인하였다.
그런데본연구실에서합성한바있는 3-hydrazino- carbonyl-1-(p-nitrophenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline (11)은 항균성을가진다고 보고8한 바있는데(Chart
2), 화합물 11과 비슷한구조인화합물 10의 경우도
항균성을나타낼것으로기대된다.
치환기가다름에따라 생리학적활성에도차이가 있을것으로 예측되어화합물 10을 acetyl chloride, butyryl chloride, hexanoyl chloride 및 heptanoyl chloride
등과같은 alkanoyl chloride류와클로로폼/피리딘용 매하에서반응시켜 pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 고리의 Scheme 2.
Scheme 3.
Chart 2.
C3위치에 alkanoyl 기들이치환된화합물12를각각 합성하였다(Scheme 3).
화합물 12는 IR 스펙트럼에서 3200 cm−1부근에서 나타난 NH 흡수띠와 1700, 1650 cm−1부근에서나타 난 2개의카르보닐기흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙 트럼등으로확인하였다. 또한화합물10을치환벤즈 알데히드류와도반응시켰다. 즉, 화합물 10을벤즈알데 히드, salicylaldehyde, m-nitrobenzaldehyde, p-chloro- benzaldehyde 및p-anisaldehyde 등과같은벤즈알데히 드류와에탄올 용매하에서반응시켜 hydrazone류인 화합물13을각각합성하였다(Scheme 3).
화합물 13의구조확인은 IR 스펙트럼에서 3245-3200 cm−1사이에서나타난 NH 흡수띠와 1680-1671 cm−1
사이에서나타난카르보닐기의흡수띠, 그리고1H NMR
스펙트럼에서 12.53-12.25 ppm 사이에서나타난 NH 양 성자피이크및 MS 스펙트럼등으로확인하였다.
이번에는화합물10을 methyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate와같은 isothiocyanate류와에탄올용매하 에서반응시켜화합물 14를각각합성하였다(Scheme 4).
화합물14는 IR 스펙트럼에서 3337-3202 cm−1부근 에서나타난 NH 신축진동흡수띠와 1696-1662 cm−1
에서나타난카르보닐기의흡수띠, 1329-1326 cm−1에 서나타난 C=S 흡수띠,19그리고1H NMR 및 MS 스
펙트럼등으로확인하였다.
또한화합물 14를 2N NaOH 용액에서환류시키니 분자내고리화반응과 탈수반응에의해 1,2,4-triazole
고리를가진 1,2,4-triazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline
류(15)가합성되었다(Scheme 4). 화합물 15의구조확 인은 IR 스펙트럼에서화합물 14의경우 1696-1662 cm−1
에서나타났던 카르보닐기의흡수띠가 사라진 것과
1H NMR 스펙트럼에서화합물 14의경우 11.10-9.68
ppm 사이에서나타났던 NH 양성자피이크가사라진
것그리고 MS 스펙트럼등으로확인하였다.
한편앞에서합성한화합물13을아세트산무수물 과반응시키니분자내고리화반응으로 1,3,4-oxadiazole
고리를가진 1,3,4-oxadiazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline
류(16, 17)가 각각합성되었다(Schemes 5, 6). 그런데 화합물13b의경우는아세트산무수물과반응시켰더 니화합물16이합성되지않고 1,3,4-oxadiazole 고리 의 2번위치의페닐기에있는히드록시기도아세틸화 된화합물17이합성되었다 (Scheme 6).
화합물 16의구조확인은화합물 13의경우1H NMR
스펙트럼에서 12.53-12.06 ppm 사이에서나타났던 NH
피이크가없어진것과 2.46-2.26 ppm에서나타난메
틸기양성자피이크및 MS 스펙트럼등으로확인하 였다. 그리고화합물17의구조확인은 IR 스펙트럼에
Scheme 4.
서 1768, 1675 cm−1에서나타난 2개의카르보닐기흠 수띠, 1H NMR 스펙트럼에서 2.35, 2.26 ppm에서에 스테르의메틸기 양성자피이크와 아실기의 메틸기 양성자피이크가 나타난것과 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.
이상의결과와같이여러가지새로운 pyrazolo[3,4- b]quinoxaline류를합성하였는데, 이들화합물에대한 생물학적활성에대한연구도계속진행하여신항생 물질및신농약개발의활용여부에관하여도연구되 어야할것이다.
인 용 문 헌
1. (a) Garratt, P. J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Eds.;
Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 4, 127-163.
(b) Elguero, J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Eds.;
Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 3, 1-75. (c) Hill, J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Ed.;
Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 4, 268-287.
(d) Cheeseman, C. W. H.; Cookson, R. F. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Condensed Pyrazines; Weiss- berger, A.; Taylor, E. C., Eds.; John Wiley & Sons: New York, U.S.A., 1979; pp 1-290.
2. Chornous, V. A.; Bratenko, M. K.; Vork, M. V.; Sidor- chuk, I. I. Pharm. Chem. J. 2001, 35, 203.
3. Manfredin, S.; Vincentin, C. B.; Manfrini, M.; Bianchi, N.; Rutigliano, C.; Mischiati, C.; Gambari, R. Bioorg.
Med. Chem.2000, 8, 2343.
4. Eto, H.; Kaneko, Y.; Sakamoto, T. Chem. Pharm. Bull.
2000, 48, 982.
5. Carta, A.; Paglietti, G.; Nikookar, M. E. R.; Sanna, P.;
Sechi, L.; Zanetti, S. Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 355.
6. Gao, H.; Yamasaki, E. F.; Chan, K. K.; Shen, L. L.;
Snapka, R. M.; Cancer Res. 2000, 60, 5937.
7. Kim, H. S.; Kwag, S. T.; Choi, K. O.; Okamoto, Y.;
Kajiwara, S.; Fujiwara, N.; Kurasawa, Y. J. Heterocylic Chem. 2000, 37, 103.
Scheme 5.
Scheme 6.
8. Kim, H. S.; Chung, J. Y.; Kim, E. K.; Park, Y. T.; Hong, Y. S.; Lee, M. K.; Kurasawa, Y.; Takada, A. J. Het- erocyclic Chem. 1996, 33, 1855.
9. Kim, H, S.; Kurasawa, Y.; Takada, A. J. Heterocyclic Chem.1989, 26, 1129.
10. Kim, H. S.; Kim, E. A.; Jeong, G.; Park, Y. T.; Hong, Y. S.; Okamoto, Y.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem.1998, 35, 445.
11. Kim, H. S.; Kurasawa, Y. Heterocycles1998, 49, 557.
12. Kim, H. S.; Kim, T. E.; Lee, S. U.; Kim, D. I.; Han, S.
W.; Okamoto, Y.; Mitomi, T.; Kurasawa, Y. J. Hetero- cyclic Chem.1998, 35, 1515.
13. Iwanami, Y. J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Soc.1961,
82, 778.
14. Weygard, F.; Steglich, W.; Tanner, H. Ann. Chem. 1962, 658, 128.
15. Suschitzky, H.; Wakefeld, B. J.; Whittker, R. A. J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 401.
16. Kurasawa, Y.; Takada, A. Hetetocycles1985, 23, 2083.
17. Kim, H. S.; Park, T. J.; Doh, Y. H.; Lee, M. K.; Kurasawa, Y. J. Korean Chem. Soc. 1992, 36, 738.
18.Kim, H. S.; Kim, E. K.; Kim, S. S.; Park, Y. T.; Hong, Y.
S.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 39.
19. Rigo, B.; Couturier, D. J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 287.
