대 한 신 경 근 육 질 환 학 회 지 2 0 1 1 20
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 3, 2011
Received: June 3, 2011 / Accepted: June 6, 2011 Address for correspondence: Chang-Seok Ki
Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-710 Korea
Tel: +82-2-3410-2709, Fax: +82-2-3410-2719, E-mail: changski@skku.edu ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 3, June 2011
ALS/MND의 유전진단
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 진단검사의학과
기 창 석
Genetic Diagnosis of ALS/MND
Chang-Seok Ki
Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 또는 motor neuron disease (MND)는 알츠하이머병, 파킨슨병과 함께 대표적인 신경퇴행성질환 중 하나로서 운동신경을 침범하며 매우 진 행이 빠른 치명적인 질환이다. ALS의 진단은 특징적인 임 상양상과 전기생리학적 검사 등으로 이루어진다. ALS의 발 병원인은 환경적 요인과 유전적인 원인 등이 제시되고 있 는데, ALS 환자의 약 10%에서 가족력이 보고되는 가족성 ALS (FALS)이라는 점과 1993년 Cu/Zn-binding superoxide dismutase (SOD1) 유전자 돌연변이가 일부 FALS 환자에서 밝혀짐에 따라 유전적인 원인에 대한 많은 연구가 진행되 었다. 그 결과 12개 이상의 ALS 유전자좌(locus)가 밝혀졌 고, FUS, TARDBP, ANG 등 원인 유전자도 지속적으로 밝혀 지고 있다(Table 1).
1. 유전자 돌연변이
외국에서는 ALS 환자 중 약 10%에서 가족력이 있는 FALS 환자이며, FALS 환자 중 약 20%에서 SOD1 유전자 돌연변이가 발견되고 약 4%와 1-4%의 환자들에서는 FUS 유전자와 TARDBP 유전자 돌연변이가 각각 보고되고 있다.
또한, 가족력이 없는 산발성 ALS (sporadic ALS; SALS)의 약 2-4%에서 SOD1 유전자 돌연변이가 발견된다고 한다. 우 리나라의 경우 SOD1 돌연변이가 발견된 가계는 다수 보고 되고 있으나, FALS 및 SALS에서 돌연변이 빈도에 대한 보 고는 없는데, 최근 한양대학교병원 루게릭병클리닉 의료진 과 공동연구로 250명 이상의 ALS 환자에 대한 유전자 분석 결과 우리나라에는 FALS 환자의 비율은 5% 미만으로 낮은 반면 FALS 환자들에서의 SOD1 및 FUS 유전자 돌연변이가 각각 78%와 11%로 발견되어 매우 높은 양성율을 보였다.
또한, SALS에서도 약 5% 정도에서 SOD1, FUS를 비롯하여 PON1, PON2, PON3 등의 유전자 이상이 발견되었다.
SOD1 유전자 돌연변이는 FALS 환자에서 가장 높은 빈 도로 발견되며, 일부 SALS 환자들에서도 발견된다. SALS 환자에서 돌연변이가 발견된 경우 투과도가 낮은 돌연변 이이거나, 가족력이 불확실한 경우도 있고 환자에서 새롭 게 발생한 돌연변이일 수도 있다. SOD1 돌연변이가 발견 되는 환자에서도 발병연령은 일정하지 않으며, 동일한 돌연 변이를 가진 가족 내에서도 발병연령이 다양하게 보고되고 있다. SOD1 유전자에서 발견된 돌연변이의 특징은 아래와 같다.
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Table. Identified genes and loci in ALS
Locus Location Gene Protein Inheritance % FALS (Caucasian)
Disease Reference
ALS1 21q22.1 SOD1 Cu-Zn Superoxide dismutase
AD 20% FALS Nature 1993;362:59-62
ALS2 2q33 ALS2 Alsin AR Rare Infantile-onset
ascending hereditary spastic paralysis, juvenile primary lateral sclerosis
Nat Genet 2001;29:160-5
ALS3 18q21 AD Rare FALS Am J Hum Genet
2002;70:251-6
ALS4 9q34 SETX Senataxin AD Rare Juvenile ALS, motor
neuropathy with pyramidal features
Am J Hum Genet 2004;74:1128-35
ALS5 15q15.1 -q21.1
AR Rare ALS Neurogenetics
1998;2:55-60 ALS6 16q12.1
-q12.2
FUS Fused in sarcoma AD ~4% FALS Science
2009;323:1208-11
ALS7 20pter AD Rare FALS Am J Hum Genet
2003;73:397-403 ALS8 20q13.3 VAPB Vesicle-associated
membrane protein
AD Rare Finkel type SMA or
SMA IV
Am J Hum Genet 2004;75:822-31
ALS9 14q11.2 ANG Angiogenin AD Rare FALS Nat Genet
2006;38:411-3 ALS10 1p36.2 TARDBP TAR DNA-binding protein
43
AD 1-4% ALS with or without FTD
Science
2008;319:1668-72 ALS11 6q21 FIG4 FIG4 homolog, SAC1 lipid
phosphatase domain containing (S. cerevisiae)
Am J Hum Genet 2009;84:85-8
ALS12 10q15 -p14
OPTN Optineurin AR Rare Nature 2010;465:223-6
Abbreviations: ALS, amyotrophic lateral sclerosis; AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; FALS, familial ALS; FTD, frontotemporal dementia
- p.Ile113Thr와 p.Gly93Arg 돌연변이를 가진 환자들의 질 환경과는 각각 2.5~20년과 2-12년까지 다양하게 보고됨 - p.Ala4Val 돌연변이는 북미 FALS 환자 중 약 50%에서
발견되며, 매우 빠른 질환 경과를 보임
- p.Ala4Val과 p.Val148 돌연변이는 UMN finding이 거의 발견되지 않음
- 투과도(penetrance)가 낮은 돌연변이로는 p.Ile113Thr과 p.Asp90Ala 돌연변이 등이 알려져 있음
- p.Asp90Ala 돌연변이를 가진 환자에서 실조증(ataxia)이 나타날 수 있음
- p.Asp90Ala 돌연변이는 특이한 유전양상을 일부 인종 에서 보이는데, 스웨덴과 핀란드에서 p.Asp90Ala 돌연 변이를 한 개만 가지고 있는 이형접합자(heterozygote) 에서는 질환이 발생하지 않고, 동형접합자(homozygote) 에서는 질환이 발생함. 그렇지만, 다른 인종에서는 이 형접합자(heterozygote)에서도 질환이 발생할 수 있으며, 질병 경과는 종종 느리게 진행한다고 알려져 있음
2. 유전자 검사
임상양상과 전기생리학적 검사 등으로 ALS로 진단받은 환자의 경우 조부모, 부모, 형제 등 3대 이상의 가족력을 조 사하여 FALS인지 SALS인지 확인하여야 하며, 가족력이 있 는 FALS의 경우 유전자 검사를 시행하여 원인 돌연변이를 확인하는 것이 권장된다. 비록 FALS 환자에서 유전자 이상 을 확인하더라도 치료방침은 달라지지 않지만 아래와 같은 이유로 유전자 검사가 필요하다.
- 유전자 돌연변이가 발견될 경우 확정진단 가능 - SOD1 유전자 일부 돌연변이는 유전형-표현형에 대한
선행연구 결과를 토대로 환자의 경과와 예후 예측 가능 - 환자에서 유전자 돌연변이가 발견되면, 환자의 가족들
에 대한 유전 진단 가능
- 가족들에 대한 위험도 판정(risk estimation) 가능 - 발병 초기 환자의 조기 진단 가능
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- 향후 치료제가 개발되거나 임상시험에 도움이 될 수 있음
ALS에서 알려진 여러 가지 원인 유전자들 중에서 어느 유전자부터 검사할 지에 대해서는 명확한 가이드라인은 없 지만, 임상양상과 가족력 등을 근거로 아래와 같이 우선 고 려할 유전자를 선정할 수도 있다.
- 가족력이 있는 FALS의 경우 SOD1 유전자 검사부터 시행 - 가족력이 있는 FALS이나 SOD1 유전자 돌연변이가 없
을 경우 FUS, TARDBP, ANG 유전자 검사 시행 - Adolescent-onset spinal muscular atrophy with pyramidal
features의 경우 SETX 유전자 검사 시행
- Adult-onset spinal muscular atrophy의 경우 VAPB 유전자 검사 시행
- Childhood-onset UMN-predominant ALS의 경우 ALS2 유 전자 검사 시행
3. 유전상담
유전자 검사를 시행할 경우 환자와 가족들에게 정확한 정 보를 전달하는 것은 매우 중요하다. ALS의 경우 상염색체 우성(autosomal dominant), 상염색체 열성(autosomal recessive), X-염색체 유전(X-linked) 등 다양한 양상으로 유전될 수 있 으며, FALS의 경우 특정 유전자 돌연변이가 발견되면 동일 가계에서 발생한 환자들은 동일한 유전자 돌연변이를 가지 고 있다. SALS의 경우 유전자 돌연변이가 발견되었다면 가 능한 부모에 대한 검사를 시행하여 새로 발생한(de novo) 돌연변이인지, 낮은 투과도(penetrance)에 의해 환자에서만 발병한 경우인지 확인하여야 한다. 만약 새로 발생한 돌연 변이라면 환자의 부모나 형제에서 ALS가 발생할 가능성은 매우 낮지만, 환자의 자녀는 50%의 확률로 유전자 돌연변 이를 물려받게 되고 질환 발생의 가능성도 높아진다. 그렇 지만, 증상이 없는 환자의 가족들에서 유전자 검사를 시행 하는 것은 아직 논란이 있으며, 유전자 검사의 장점과 단점, 이익과 불이익에 대한 정보를 충분히 제공한 후 검사 여부 를 결정하도록 하여야 한다.
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