허가사항 미반영 이상반응 연구

약물역학위해관리학회지 2018;10:32-35 □ ORIGINAL ARTICLE □

접수: 2018년 2월 14일, 승인: 2018년 3월 14일 연락처: 강혜련, 03080, 서울시 종로구 대학로 101

서울대학교병원 내과

Tel: (02) 2072-0820, Fax: (02) 742-3291 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Hye-Ryun Kang, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: +82-2-2072-0820, Fax: +82-2-742-3291

E-mail: [email protected]

허가사항 미반영 이상반응 연구: 원내자발신고와 KAERS 연계분석

서울대학교병원 약물유해반응관리센터¹, 약제부², 중앙대학교 약학대학³, 서울대학교 약학대학⁴, 서울대학교병원 내과⁵

황소연¹ㆍ강동윤¹ㆍ김남희¹ㆍ이 진²ㆍ조윤숙²ㆍ정선영³ㆍ이주연⁴ㆍ강혜련^1,5

Unlabeled ADR Study Based on In-Hospital Individual Case Safety Reports and KAERS Database

So Yeon Hwang, BA

, Dong Yoon Kang, MD

, Nam Hee Kim, MS

, Jin Lee, MS

, Yoon Sook Cho, MS

, Sun-Young Jung, PhD

,

Ju Yeun Lee, PhD

and Hye-Ryun Kang, MD, PhD

1

Drug Safety Monitoring Center and

Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital,

3

College of Pharmacy, Chung-Ang University,

College of Pharmacy, Seoul National University,

5

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Objective: The purpose of this study was to evaluate unlabeled adverse drug reactions (ADRs) and to establish

Results: Among 33,348 ICSR of SNUH, a total of 614 (1.84%) unlabeled cases were identified during the study

Key Words: Pharmacovigilance; Adverse drug reaction; Voluntary patient safety event reporting; Food and Drug

황소연 외. 허가사항 미반영 이상반응 연구 33

Drug WHO-ART SNUH (n) KAERS (n) USFDA Micromedex

Furosemide Abdominal pain 4 310 Labeled Listed

Cyclophosphamide Rhinitis 7 233 Labeled Listed

Furosemide Dysaesthesia 4 64 Labeled Listed

Immunoglobulins, normal human Granulocytopenia 2 18 Labeled Listed

Dexamethasone Paraesthesia 2 186 Labeled Unlisted

Antithymocyte immunoglobulin (rabbit) Hypokalaemia 2 2 Labeled Unlisted

Vancomycin Headache 3 90 Unlabeled Listed

Acetaminophen, Caffeine anhydrous, Isopropylantipyrine

Headache 4 66 Unlabeled Listed

Pemetrexed Temperature changed sensation

2 23 Unlabeled Listed

Antithymocyte immunoglobulin (rabbit) Oliguria 5 11 Unlabeled Listed Acetaminophen combination Headache 2 6 Unlabeled Listed Methylprednisolone Chest pain 5 77 Unlabeled Unlisted

Acetylcarnitine Dizziness 2 76 Unlabeled Unlisted

Carboplatin Sweating increased 3 75 Unlabeled Unlisted

Cisplatin Rhinitis 3 68 Unlabeled Unlisted

Cytarabine Hiccup 2 22 Unlabeled Unlisted

Fexofenadine Weight increase 2 18 Unlabeled Unlisted Antithymocyte immunoglobulin (rabbit) Bradycardia 2 13 Unlabeled Unlisted

Etoposide Weight increase 2 7 Unlabeled Unlisted

Other drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease

Prothrombin increased 2 6 Unlabeled Unlisted

KFDA, Korea Food and Drug Administration; SNUH, Seoul National University Hospital; KAERS, Korea Adverse Event Reporting System; USFDA, United States Food and Drug Administration.

Table 1. KFDA Unlabeled drug-ADR combinations repeatedly reported in SNUH

약물이상반응(Adverse Drug Reaction, ADR)은 의약품 등을 정상적인 용법에 따라 투여 ㆍ사용 중 발생한 유해하고 의도 하지 않은 반응으로서 해당 의약품등과의 인과관계를 배제 할 수 없는 경우뿐만 아니라 자발적으로 보고된 이상반응 중에서 의약품등과의 인과관계가 알려지지 않은 경우도 포 함한다.

의약품등 시판 후 안전관리 기준에 따르면 지역의약품안 전센터 등에서 이상반응을 의약품유해사례보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)에 보고하며, 한국 의약품안전관리원(이하 안전원)에서는 이 자료들을 이용하 여 실마리 정보를 탐색하고, 안전정보를 평가하여 식품의약 품안전처(이하 식약처)에 보고한다. 보고된 안전정보를 식 약처에서 다시 평가하여 안전조치가 필요하다 판단되는 경 우 중앙약사심의위원회를 거쳐 허가사항 변경지시 등의 안 전조치를 취한다.

본 연구는 일개 지역의약품안전센터에서 집계된 미반영 이상반응 사례를 바탕으로, KAERS 자료에서도 동일한 이 상반응 사례가 보고되었는지를 확인하여 국내에서 반복적

으로 재현되고 있는지 검증하는 한편, 국외 자료들과 비교 하여 해당 미반영 이상반응이 국내뿐만 아니라 국외에서도 산발적으로 발생하고 있다는 객관적인 자료를 제공함으로 써 해당 이상반응이 신속히 허가사항에 포함이 되어야 하는 근거를 확보하여 안전한 약물 사용에 기여하고자 하였다.

대상 및 방법

1. 연구 대상

본 연구는 2010년부터 2016년까지 서울대학교병원 약물 유해반응관리센터로 보고된 이상반응 전수 중 보고 당시 국 내 허가사항에 반영이 되어 있지 않았던 모든 사례를 대상 으로 하였다.

2. 분석방법

연구기간 내 보고된 미반영 이상반응 사례들의 의무 기록

을 후향적 검토를 통하여 인과관계를 재평가하였다. 인과성

평가는 World Health Organization-Uppsala Monitoring Center

(WHO-UMC) 인과성 평가 항목을 기준으로 하였으며, 가능

성 적음(unlikely), 평가 곤란(conditional/unclassified), 평가 불

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A B

Figure 1. Average number of KAERS report according to (A) USFDA labeled status (B) Micromedex

reported status (expressed as mean±standard Error). KAERS: Korea Adverse Event Reporting System. *p＜0.05.

가(unassessible/unclassifiable)로 평가된 사례는 제외하였다.

개별 약물이상반응 사례의 임상 증상 및 징후, 검사 이상 소 견은 World Health Organization-Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) 092버전에 따라 분류하였다.

최소 2번 이상 보고된 미반영 사례에 대해서는 본 기관 외에도 국내 발생한 사례가 있는지 동기간(2010년∼2016년) 안전원에 보고된 KAERS 자료의 신고현황을 확인하였다.

이때 인과성이 가능성 적음(unlikely), 평가 곤란(conditional/

unclassified), 평가 불가(unassessible/unclassifiable)로 평가된 사례는 제외하였다.

또한 이들 미반영 사례에 대한 국외에서의 인지 정도 및 조치 수준을 파악하기 위해 개별 약물이상반응이 각 약물의 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration, 이하 美FDA) 허가사항에 반영되어 있는지, 의약품 정보제공 사이트인 Micromedex

의 이상반응 정보에 포함되어 있는지를 확인하 고, 이에 따른 KAERS 보고 건수를 비교하였다.  

결 과

1. 원내 미반영 사례 현황

연구기간 동안 서울대학교병원 내 ADR 총 보고건수 33,348건 중 미반영 이상반응은 614건(1.84%)이었고, 547가 지 약물-이상반응 조합이 확인되었다. 이 중 단 1회 보고된 조합은 521건(84.9%)이었고, 2회 보고된 조합은 14가지 28 건, 3회 이상 보고된 조합은 12가지 65건으로 전체 614건 중 93건(15.1%)은 단일기관 내에서 최소 2회 이상 발생하였음 을 알 수 있었다.

2. 약물-이상반응 조합별 특성

보고 시점에는 허가사항에 반영되어 있지 않았던 약물-이 상반응 조합 중 최소 2번 이상 보고되었던 조합은 26가지였 으며, 2018년 1월 현재 국내 허가사항에 반영된 사례를 제

외한 결과 총 20가지의 조합이 확인되었다(표 1). Antithy- mocyte immunoglobulin (rabbit)으로 인한 저칼륨혈증을 제외 한 19가지 조합은 본 기관에서 신고된 사례 외에도 모두 KAERS에 다수 보고되었다(표 1).

이 중 6가지 조합이 美FDA 허가사항에 반영이 되어있었 으며, 5가지 조합은 美FDA 허가사항에는 아직 반영되어 있 지 않았지만 Micromedex

이상반응 정보에 해당 사례가 포 함되어 있었다(표 1).

KAERS 보고건수를 산술평균 내어 보았을 때, 美FDA에 반영이 되어있던 조합은 평균 KAERS 보고 건수(평균±표준 오차)가 135.5±51.4건으로 반영되지 않은 조합 39.9±8.7건보 다 3.4배 많아 유의한 차이를 보였다(p=0.01)(그림 1A). 반면 Micromedex

이상사례 정보 등재 여부에 따른 평균 KAERS 보고 건수는 91.2±36.0건, 50.0±16.5건으로 유의한 차이를 보 이지 않았다(p=0.2)(그림 1B).

고 찰

본 연구는 단일기관에 자발적으로 보고된 허가사항 미반 영 이상반응의 국내 신고 현황과 그 특징에 대해 분석하였 다. 서울대학교병원에서 7년간 신고된 이상반응 33,348건 중 1.84%는 국내 허가사항에 반영되어 있지 않아, 평가 당 시에는 이들 사례가 해당 약제에 의한 반응일 가능성을 배 제할 수는 없었으나, 약제 허가사항에 포함되어 있지 않아 인과성을 평가하는데 제한이 있었다. 그러나 antithymocyte immunoglobulin (rabbit)으로 인한 저칼륨혈증을 제외한 모든 해당 이상반응들이 국내 자발 신고 데이터베이스인 KAERS 에서 본 기관 외에도 다수 확인되어, 이들 이상반응이 특정 기관에 국한되거나 단순 의심사례가 아닌 국내에서 산발적 으로 발생하고 있음을 확인하였다.

국내에서는 안전원의 KAERS를 통해 수집되어 보고 빈도

가 통계적으로 높게 나타나고, 국외 허가사항, 문헌 등 근거

황소연 외. 허가사항 미반영 이상반응 연구 35

가 확보된 이상사례로서 국내 허가사항에 반영되지 아니한 것을 안전성 정보로 개발하며, 식약처에서는 이렇게 개발된 안전정보를 평가하여 안전조치를 취하고 있다.

하지만 아직 안전원에는 수집된 방대한 자료를 바탕으로 한 정기적인 실마리 정보 검색 및 심층조사 체계가 마련되 어 있지 않아서, 이를 허가사항 변경 등 정책 반영이나 실제 임상현장에서 활용할 수 있는 정보로 가공하지는 못하고 있 다.

본 연구는 단일기관에 신고된 미반영 이상반응을 파악하 여 해당 반응이 국내에서 반복적으로 보고되었는지, 국외 허가사항에 반영이 되어있는지를 확인하여 안전조치를 취 할 수 있는 방법을 찾아보고자 하였다.

다만 후향적으로 이상반응 사례를 검토하였다는 점과 반 복 보고된 건만을 분석하였다는 한계가 있지만, 국내에서 처음으로 자발 신고된 미반영 이상반응들에 대한 분석을 시 도했다는 점에서 의의가 있다.

본 연구를 수행한 결과 일개 병원에 보고된 미반영 이상 반응들 중 美FDA 허가사항에 반영된 이상반응이 유의하게 많이 발생함을 확인하였다. 단일기관에서 반복적으로 보고 된 건들이 국내외적으로도 반복적으로 보고된다는 것은 유 의한 이상반응일 가능성이 높음을 의미한다. 다수의 지역의 약품안전센터에서 허가사항 반영 여부에 대한 자료를 수집 하고 있는 반면, 안전원에서는 이에 대한 자료는 따로 수집 하지 않고 있다. 따라서 이러한 접근법에 대한 분석연구가 더 활성화된다면 미반영 이상반응의 허가사항 반영이 더 빠 르게 이루어질 수 있을 것으로 사료된다.

 결 론

본 연구는 단일기관에 보고된 이상반응을 분석하고 KAERS의 보고 양상, 美FDA 허가 반영 여부와 Micromedex

사례보고 여부를 확인하였고, 이를 통해 허가사항에 반영이 필요하다고 생각되는 약물-이상반응 조합을 선별할 수 있었 다. 19가지 조합은 본 기관에서 신고된 사례 외에도 KAERS 에 다수 보고되었다. 특히 美FDA 허가사항에 반영된 조합 들이 KAERS 보고 건수가 유의하게 높아 단순 의심사례가 아닌 약물-이상사례 간 인과성이 높을 것으로 추정되었다.

앞으로 본 연구의 한계점을 보완하여 미반영 이상반응에 대 한 연구가 더 진행된다면 보다 빠르게 허가사항 ‘사용상의 주의사항’에 반영될 수 있을 것이며 안전한 의약품 사용 환

경을 마련하고, 약물로 인한 위험을 조절하는데 도움이 될 것이다.

감사의 말씀

본 연구는 2018년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전 센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

REFERENCES

1. 식품의약품안전처. 고시 제2014-97호. 2014.2.20(개정).

2. 식품의약품안전처. 총리령 제1429호. 2017.12.13(개정).

3. Ahmad SR. Adverse drug event monitoring at the Food and Drug Administration-your report can make a difference. J Gen Intern Med 2003;18:57-60.

4. Lindquist M, Stahl M, Bate A, Edwards IR, Meyboom RHB.

A retrospective evaluation of a data mining approach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO International Database. Drug Saf 2000;23:533-42.

5. Kongkaew C, Noyce PR, Ashcroft DM. Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother 2008;42:

1017-25.

6. Tantikul C, Dhana N, Jongjarearnprasert K, Visitsunthorn N, Vichyanond P, Jirapongsananuruk O. The utility of the World Health Organization-The Uppsala Monitoring Centre (WHO- UMC) system for the assessment of adverse drug reactions in hospitalized children. Asian Pac J Allergy Immunol 2008;

26:77-82.

7. Chung SY, Jung SY, Shin JY, Park BJ. The role of the KIDS for enhancing drug safety and risk management in Korea. J Korean Med Assoc 2012;55:861-8.

8. Choi NK, Park BJ. Adverse drug reaction surveillance system in Korea. J Prev Med Public Health 2007;40:278-84.

9. Jung SY, Choi NK, Lee J, Park BJ. Use of big data for drug safety monitoring and decision making. J Korean Med Assoc 2014;57:391-7.

10. Choi D, Choi M, Ko A. Current status of pharmaceutical safety management in Korea. J Korean Med Assoc 2012;55:

827-34.

11. Choi NK, Lee J, Park BJ. Recent international initiatives of drug safety management. J Korean Med Assoc 2012;55:

819-26.