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항강글리오사이드 항체 관련 안근마비
최서영
부산대학교병원 신경과
Ophthalmoplegia Associated with Anti-ganglioside Antibody
Seo-Young Choi, MD
Department of Neurology, Pusan National University Hospital, Busan, Korea
Anti-ganglioside antibody is the well-known cause for Guillain-Barre syndrome, which is the autoimmune disease characterized by limb weakness and areflexia. Since some lipopolysaccarides of Campylobacter jejuni have ganglioside-like epitopes, the autoim- mune antibodies attack the peripheral and maybe, central nervous system. Miller Fisher syndrome characterized by ophthalmo- plegia, ataxia, and areflexia is the most common variant form of Guillain-Barre syndrome. Anti-GQ1b antibody is specific to this syndrome, especially, ophthalmoplegia, because GQ1b is located on the perinodal area of the ocular motor nerves. Variable epit- opes from the complex form of anti-ganglioside antibodies can induce the broad clinical spectrum of anti-GQ1b syndrome.
Keywords: Anti-ganglioside antibody; Ophthalmoplegia; Anti-GQ1b antibody; Miller Fisher syndrome
서 론
안근마비는 허혈, 외상, 종양 등 매우 다양한 원인으로 발생할 수 있 다.1 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome, GBS)의 일부 아형에 서 볼 수 있듯이, 감염 이후 자가면역기전으로도 안근마비가 발생한 다고 알려져 있으며, 이의 대표적인 형태는 Miller Fisher 증후군(MFS) 이다. 1956년 Charles Miller Fisher가 안근마비, 실조, 무반사의 특징과 함께 알부민세포해리를 보이는 길랭-바레 증후군의 아형을 발표했고, 이후 항강글리오사이드 항체 중 anti-GQ1b 형태와 연관성이 있음이 알려졌다.2 그러나, 이런 단순한 임상 형태에 더하여, 면역 기전으로 의 심되는 환자들 중에는 MFS의 증상들 중 일부만 나타나던가, 혹은 의 식장애, 사지 위약, 저림 등 감각 증상, 기타 여러 가지의 신경학적 증상 이 동반되는 형태를 흔히 볼 수 있다. 따라서, 최근에는 신경면역학적 접근을 통해 이런 진단적 혼란을 해결하려는 노력이 지속되는 중이 다. 이 원고에서는 자가면역 기전을 유발하는 항강글리오사이드 항체 에 대해 고찰하고, 안근마비에 관련된 항체에 대해 논하고자 한다.
본 론
1. 강글리오사이드와 항강글리오사이드 항체
항강글리오사이드 항체는 GBS의 원인으로 알려져 있다. 강글리오 사이드는 포유류의 신경세포막에 분포하고 있는 glycosphingolipid이 다. 공통적인 모양을 가진 소수성의 ceramide와 한 두 개 이상의 sialic acid (N-acetylneuraminic acid)를 포함하는 다양한 조합의 결합구조 를 가진 친수성 부분으로 구성되어 있으며, 인체에 많이 분포하는 강 글리오사이드는 GM1, GD1a, GD1b, GT1b 등으로 알려져 있다(Fig. 1).3 강글리오사이드는 신체 내에서 여러가지 역할을 한다고 알려져 있 는데, 사이토카인, 호르몬 등의 배위자(ligand)에 대한 수용체 역할을 하며, 세포 간 상호작용, 분화, 성장 조절에 관여한다. 최근에는 종양 표지자의 역할을 하는 것이 밝혀졌으며 세포자멸사(apoptosis)와 연 관되어 있다고도 한다.1 GBS에서는 주로 Camphylobacter jejuni로 대 표되는 감염균주가 신체 내로 감염이 되어 이에 대한 항체가 생기고, 이 항체가 정상적인 강글리오사이드를 공격해서 신경 손상이 발생한
Correspondence to: Seo Young Choi, MD
Department of Neurology, Pusan National University Hospital, 179 Guduk-ro, Seo-gu, Busan 36177, Korea Tel: +82-51-240-7805, Email: csy035@hanmail.net
Received: June 1, 2017 / Accepted: June 27, 2017
REVIEW
ISSN: 2234-0971 대한안신경의학회지: 제7권 제1호
Clin Neuroophthalmol 7(1):14-16, June 2017
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다고 밝혀져 있다. 이는 균주의 항원과 신체 내의 강글리오사이드의 항원결정인자(epitope)의 형태가 매우 유사하기 때문에 나타나는 자 가면역기전이다.3
GBS 감염 원인 중 가장 흔한 균주는 Campylobacter jejuni (C. jeju- ni)로, 주로 장염을 일으킨다. 연구마다 조금씩 차이는 있으나, MFS에 서도 C. jejuni 가 가장 흔한 원인이고 원인이고 거대세포바이러스(Cy- tomegalovirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 폐렴미코플 라스마(Mycoplasma pneumonia) 감염이 선행되기도 하고, 드물게 인 플루엔자균(Haemophilus influenza), 파라인플루엔자바이러스(para- influenza virus), 인플루엔자 A 또는 B 바이러스(influenza A or B vi- rus), 수두대상포진바이러스(varicella-zoster virus)가 원인이 되기도 한 다.3 GBS의 임상증상은 2-3주 동안 진행하고, 그 이후 수주에서 수 개 월에 걸쳐 호전된다. 혈장 교환술에 의해 회복률이 증가되는데, 이는 햘액 내 순환 면역인자들의 제거와 관련이 있다. GBS의 급성기에 싸 이토카인과 보체들의 혈중 농도가 상승하나, 이들의 반감기는 수시간 으로 매우 짧고, IgM과 IgA의 반감기도 5-6일 내외이다. IgG의 반감기 는 약 3주정도로 임상증상기간과 연관성이 있으므로, IgM보다 IgG 가 GBS의 병태생리에 중요한 역할을 한다고 생각된다.3
GBS에서 대표적으로 확인되는 항강글리오사이드 항체는 대표적 으로 항 GM1, GM2, GD1a, GalNAc-GD1a, GD1b, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b 항체 등이다.2,4,5 이 항체들은 GBS의 다양한 임상증상과 연관
이 있다고 알려져 있고, 특히 GM1, GD1a는 축삭 손상 형태의 GBS에 매우 특이적이라고 알려져 있다. GBS의 대표적인 급성염증성탈수초 다발신경병증 형태에서 예를 들면, 항강글리오사이드 항체는 말초신 경의 슈반세포 표면에 분포하는 강글리오사이드와 결합하여 대식세 포와 보체를 활성화 시키고, T 세포 활성화가 뒤따르게 되면서 신경이 손상된다.4 특정 강글리오사이드의 종류, 위치와 항강글리오사이드 항체의 종류에 따라 신경의 손상 위치, 면역기전이 달라질 수 있으며, 축삭 손상 형태의 GBS에서 특징적인 GM1, GD1a 등의 강글리오사이 드는 슈반세포의 축삭집에 주로 분포하므로 대식세포가 직접 축삭주 위로 침범해 신경 손상을 일으킨다.3
2. 항 GQ1b 항체와 안근마비
항강글리오사이드 항체 아형 중 안근마비와 가장 연관이 있는 항 체는 항 GQ1b 항체로 알려져 있다. MFS는 GQ1b와 가장 연관되어 있 으며, 90% 이상에서 항 GQ1b 항체 양성을 보였다.4 생체화학적 기법으 로 사람의 뇌신경과 등뿌리 신경에 분포하는 강글리오사이드를 분석 한 결과, 제 2, 3, 4, 6 뇌신경이 유의하게 GQ1b를 많이 가지고 있는 것 을 확인했다.6 또, 면역조직화학검사에서는, 3, 4, 6번 뇌신경의 Ranvier 결절 부위에 항 GQ1b 항체가 면역염색이 되는 것을 확인했다.7 이 같 은 근거로 항 GQ1b 항체는 GBS의 항 GM1 항체와 비슷한 기전으로 뇌신경 손상을 유발한다고 생각된다. MFS에서 특징적으로 보이는 실 Fig. 1. Gangliosides implicated as antigens in Guillain-Barre syndrome (modified from reference 3).
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조를 유발하는 기전에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 아직 소뇌 의 세포에 GQ1b가 어떻게 분포해 있는지는 알려져 있지 않으며, 현재 는 큰 직경의 감각신경과 등뿌리 신경에 항 GQ1b 항체가 침범하여 실 조를 나타내는 것으로 알려져 있다.6
항 GQ1b IgG 항체가 양성이었던 194명의 환자를 임상 양상 등을 기 준으로 진단, 분석한 연구에 따르면, 대부분 안근마비 증상을 보였다.
MFS가 가장 많았고(n=111), 다음은 GBS와 겹치는 MFS (n=31), GBS 와 겹치는 혹은 단독의 Bickerstaff 뇌염, 실조 없는 급성 안근마비 (Acute ophthalmoplegia without ataxia) 순서였다. 이 질환군들은 서로 임상적 특성을 공유하는 스펙트럼 양상을 보여, 이 연구에서 처음으 로 항 GQ1b 항체 증후군이라 명명했다.8 항 GQ1b 항체 증후군에 속 하는 질환들은 눈꺼풀 처짐, 안근마비, 입인두근 마비, 실조, 의식저 하, 무반사, 상하지 위약 중 몇 개의 임상증상을 조합형으로 가지고 있 으며, 기전은 크게 감각신경 손상을 일으키는 말초성 손상과 의식저 하를 동반하는 중추성 손상으로 설명한다. 항 GQ1b 항체 증후군에 서는 GBS에서 보이는 분명한 말초성 신경손상에 더하여, Bickerstaff 뇌염에서 특징적인 의식저하 증상을 보이므로, 이는 중추성 신경 손 상이 있음을 의미한다. 결국 항 GQ1b 항체가 말초 신경 뿐 만 아니라 뇌간망상체에 이르는 중추 신경계 내부까지 공격한다고 추측할 수 있 다. 아마도 area postrema의 혈관뇌장벽이 다른 중추신경계 부위보다 좀 더 투과성이 있기 때문에, 큰 분자인 항체가 들어올 수 있을 것이라 예상할 수 있으나 실험으로 증명된 바는 없다.9 중추성 기전을 증명하 는 연구로, MFS 환자의 18F-fluorodeoxyglucose 양전자방출단층촬영 에서 소뇌와 뇌간에서 당대사가 증가된 것이 확인되었다.10 이를 통해, 항 GQ1b 항체는 말초신경과 뇌신경뿐 만 아니라 중추신경의 뇌간, 소 뇌에 영향을 미칠 수 있음이 확인되었다. 그러나, 항GQ1b 항체와 GQ1b의 중추성 분포에 대해서는 아직 연구가 필요한 상태이다.
3. 다양한 강글리오사이드 항체의 복합체
최근에는 항 GQ1b 항체 증후군의 넓은 스펙트럼에 걸친 다양한 임 상증상들의 원인이 다양한 항원의 조합 때문이라는 연구 결과가 나 오고 있다. 항 GQ1b 항체 증후군에서 확인해 보면, 항 GQ1b 항체와 비 슷한 구조를 가지는 GT1a가 있어 이에 대한 항체들이 모두 안근마비 와 연관을 보이며, 항 GT1a 항체는 삼킴기능장애, 목근육 근력저하가 있는 질환군에서 특이적으로 나타나는 것을 확인했다.5 또, 최근 연구 들에서는 항 GQ1b, GT1a 단독이 아니라 인접해 있는 GM1, GD1a, GD1b, GT1b들이 복합체를 이뤄서 다른 종류의 특이한 epitope를 형 성하기 때문에, 매우 다양한 항체가 만들어 진다고 발표했다.11 예를 들면, 항 GQ1b 항체 증후군 중 팔다리의 위약감에 좀 더 특이적인 복
합 항체는 GQ1b/GD1b, GT1a/GD1a, GQ1b/GD1a, GT1a/GD1b의 형태 를 갖고 있다고 알려졌다. 다양한 항체는 신경의 여러 부위를 침범하 여 다양한 임상증상을 유발하므로, 항 GQ1b 항체 증후군에 속한 MFS, GBS와 증상을 공유하는 MFS, Bickerstaff 뇌염, 실조 없는 급성 안근마비, 입인두 근육 마비를 포함한 MFS 등의 다양한 임상 표현형 이 나올 수 있다.11
결 론
최근 신경면역학적 기전을 바탕으로 하는 항 GQ1b 항체 증후군의 연구들을 통해, 질환군의 임상 양상을 예측하고 진단에 응용할 수 있 는 비약적 발전이 있었다. 하지만, 아직 신경계 자가면역질환의 다양 한 증상들을 모두 설명하기에 어려운 부분이 있으며, 예후와 치료 범 위에 응용하기에는 한계가 있다. 효율적이고 세분화된 질환의 진단과 치료를 위해, 분자생물학적 면역기전에 대한 연구가 지속되어야 한다.
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