임상소아혈액종양
제 16 권 제 1 호 2009 49
책임저자：이건수, 대구시 중구 삼덕 2가 50번지 경북대학교 의과대학 소아과학교실, 700-712 Tel: 053-420-5704, Fax: 053-425-6683 E-mail: [email protected]
경북대학교 의과대학 소아과학교실
박 숙 현ㆍ이 건 수
A Case of Hemophagocytic Syndrome Induced by Adenovirus Infection after Splenectomy
Sook Hyun Park, M.D. and Kun Soo Lee, M.D.
Department of Pediatrics, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare but sometimes fatal disease. Its main features are prolonged fever, hepatosplenomegaly, cytopenias, and hemophagocytosis in the bone marrow, lymph nodes and other tissues. Hemophagocytic lymphohistiocytosis comprises two different conditions which are: primary, that is with a genetic etiology and secondary, associated with infections, malignancies, and autoimmune diseases. Infection associated hemophagocytic syndrome (IAHS) is caused by bacteria, parasites, fungi, but mostly viruses. A 24 year-old-male, was diagnosed with anaplastic large cell lymphoma and underwent chemotherapy for 6 years because of CNS relapse and leukemic transformation. Thrombocytopenia and splenomegaly persisted after chemotherapy. A splenectomy was done for the treatment of hypersplenism which developed after chemotherapy for anplastic large cell lymphoma, CNS relapse and leukemic transformation. We present a case of hemophagocytic syndrome induced by adenovirus infection after splenectomy. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:49∼53)
Key Words: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, Adenovirus, Anaplastic large cell lym- phoma, CNS relapse, Hypersplenism, Splenectomy
혈구탐식성림프조직구증(hemophagocytic lympho- histiocytosis, HLH)은 발열, 범혈구 감소, 응고 이 상, 간비종대, 골수와 림프절 등에서 혈구포식 조 직구가 증가된 소견 등이 특징적으로 나타나는 질환이다
1,2). HLH는 드물게 발생하며 다양한 임 상 증상과 경과를 보여 진단이 어렵고 적절한 치 료에도 불구하고 치사률이 높다
3). HLH는 원발성 인 유전성 HLH (familial hemophagocytic lympho-
histiocytosis, FHLH)와 감염, 종양, 자가 면역 질 환, 면역 결핍 등이 원인이 되는 2차적 혈구탐식 성림프조직구증(secondary hemophagocytic lympho- histiocytosis, sHLH)으로 나뉘는데 sHLH의 대표적 인 감염관련 혈구탐식성증후군(infection associated hemophagocytic syndrome, IAHS)은 바이러스, 특히 Epstein-Barr 바이러스, 세균, 진균 등에 의한 감염 이 원인이다
1,3).
저자들은 악성 림프종, 중추 신경계 재발 및 백
혈병 전환(leukemic transformation)으로 항암치료
를 시행한 환아가 치료 종료 후에도 지속되는 비
기능항진증이 있어 비적출술 시행 후 아데노바이
Fig. 1. Chest radiograph shows infiltration in both perihilar and peribronchial areas.
러스 감염과 관련한 IAHS 1례를 보고 한다.
증 례
환 아: 김○○, 24세, 남자
주 소: 비적출술 후 2주 이상 지속된 고열 및 기침
과거력: 13세에 대세포역행성 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 진단 받고 항암 치료 시행하 였다. 17세에 중추 신경계 재발과 19세에 백혈병 전환을 진단 받고 병합 화학요법과 방사선 치료 시행하였고 23세에 항암치료 종료하였다. 외래에 서 추적 관찰 중 22세부터 발생한 비종대(수술 당 시 14 cm 촉지됨)와 혈소판 감소를 동반한 비기 능항진증으로 24세에 비적출술을 시행하였다.
가족력: 특이 사항 없음.
현병력: 본원 외과에서 비적출술 후 1주 경과 하여 복통이 있어 시행한 복부 전산화 단층 촬영 에서 문맥 혈전증이 보여 항응고제 복용을 시작 하였다. 이후 2주 이상 지속된 38.5
oC 이상의 고열 및 기침으로 전산화 단층 촬영을 시행하였고 다 발성 폐 결절 및 림프절 비대소견 보여 악성 림프 종 재발 의심되어 소아청소년과로 전과되었다.
진찰소견: 전과 당시 전반적인 상태는 급성 병 색 소견을 보였고 활력 징후는 혈압 113/65 mmHg, 체온 38.6
oC, 맥박 96회/분, 호흡수 35회/분이고, 산소 8 L/hr에서 산소 포화도는 95% 내외로 유지 되었다. 두경부 진찰에서 1 cm 가량의 1개의 오른 쪽 턱밑 림프절이 촉지 되었고 그 외 림프절 비대 소견은 보이지 않았다. 흉부 청진에서 심음은 정 상이었고 양쪽 폐야에서 수포음이 청진되었고 호 흡음은 감소되어 있었다. 복부는 부드럽고 만져지 는 종괴는 없었으며 간은 촉지 되지 않았으며 비 장은 절제 상태였다.
검사소견: 말초혈액검사에서 혈색소는 9.2 g/dL, 백혈구는 3,220/μL (호중구 56%, 림프구 27%, 단 핵구 12%), 혈소판 84,000/μL이었다. ESR은 12 mm/hr, CRP는 8.0 mg/dL이었으며 ferritin이 4,317 ng/mL이었다. 자연살해세포(natural killer cell, NK
cell) 16%, 중성지방 107 mg/dL, 섬유소원 200 mg/dL 로 정상 범위였다. 객담 중합연쇄반응 검사에서 아데노바이러스가 양성이었다.
방사선학적 소견: 흉부 X-ray에서 양측 폐에 침윤이 있었고(Fig. 1), 흉부 전산화 단층촬영에서 다발성 폐 결절(Fig. 2A)과 림프절비대(Fig. 2B)가 관찰되고 양전자방출 단층촬영에서 양측 폐에서
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F-fluordeoxyglucose (FDG) 섭취가 증가된 결절은 악성 림프종의 재발에 부합하는 소견으로 보였다.
골수 검사 및 폐 결절 조직 검사 소견: 폐 결절 조직 검사에서 조직화된 폐렴 소견 보였고 골수 검사에서 혈구 탐식세포가 관찰되었다(Fig. 3).
치료 및 경과: Vancomycin 및 carbapenem, am-
photericin B로 1주 이상 치료하였으나 고열이 지
속되고 혈구 감소 호전 소견 보이지 않았으며 흉
부 X-ray에서 침윤 정도가 악화되어 IAHS에 준하
여 dexamethasone, ectoposide, cyclosporine 병합 항
암화학요법을 2주간 한차례 시행하였다. 중추 신
경계의 침범을 시사하는 소견은 없어 척수강내
약물치료는 시행하지 않았다. 2주 후 임상적으로
명확한 호전 소견 보였고 흉부 전산화 단층 촬영
에서 이전에 보이던 다발성 폐 결절과 림프절 비
Fig. 3. Histologic view of his bone marrow shows stromal macrophages containing numerous red blood cells in the cytoplasm (Wright-Giemsa stain, ×1,000).
Fig. 4. Abdomen CT shows undulated hepatic contour probably due to capsular retraction, and a small amount of ascites.
Fig. 2. (A) Chest CT shows multiple lobulated nodules with ground glass opacity, and (B) enlargement of para-aortic (filled arrow) and para-tracheal (empty arrow) lymph nodes.
대 소견은 관찰되지 않아 항암 치료는 종료하였 다. 이후 문맥혈전증의 호전 정도를 파악하기 위 해 시행한 복부 전산화 단층 촬영에서 문맥혈전 증은 관찰되지 않았으나 간경화 소견을 보였다 (Fig. 4). 당시 간기능 검사에서 AST/ALT는 28/31 U/L로 정상이었으나 Bilirubin (T/D)이 5.0/2.1 mg/dL로 증가되어 있었다. 현재 항응고제 및 예 방적 항생제 복용 지속하고 있으며 HLH 재발 소 견은 없는 상태이다.
고 찰
HLH은 1939년 Scott 등
4)이 histiocytic medullary reticulocytosis로 처음 기술한 이래 많은 연구들을 거쳐 1991년 Histiocyte Society에서 처음으로 HLH 의 진단 기준이 만들어졌고
5)1994년에는 치료 프 로토콜인 HLH-94을 소개하였다
6). 이후 개정된 진 단 기준 및 치료 프로토콜인 HLH-2004을 제시하 였다
7).
2004년 Histiocyte Society가 제시한 진단 기준은
발열, 비종대, 말초 혈액에서 2가지 계열 이상 혈 구 감소증(혈색소 ＜9 g/dL, 혈소판 ＜100×10
9/L, 중 성구 ＜1,000/mm), 고중성지방혈증 (≥265 mg/dL), 저섬유소원증(≤150 mg/dL), 고페리틴혈증(≥500 ng/mL), NK cell의 기능 상실 또는 저하, 가용성 CD 25가 2,400 U/mL 이상이거나, 골수나 간, 비 장, 림프절 등의 조직 검사에서 혈구 탐식증의 소 견, 이 8가지 조건 중 5가지 이상을 만족시키는 경우로 규정하였다
1). 이 환자의 경우 1) 발열, 2) 혈구 감소증, 3) 고페리틴혈증, 4) 골수 조직검사 에서 혈구 탐식증의 소견으로 4가지를 만족하지 만 임상적으로 IAHS 강력히 의심되어 치료를 시 작하였고 2주간의 병합 화학요법(dexametasone, ectoposide, cyclosporine) 후 호전되는 양상을 보였 다.
HLH은 조직에서 유해한 세포를 제거시키는 면 역 반응이나 이러한 일련의 염증 반응을 종료시 키는 제어장치의 기능 파괴로 인해 발생하게 된 다
2). 바이러스, 특히 Epstein-Barr 바이러스와의 연 관성에 대한 발병 기전 연구가 활발히 진행되어 서 특정한 바이러스가 HLH을 지속적으로 유발하 지는 않으나 바이러스가 비특이적인 유발인자로 작용하여 T-세포와 대식 세포를 자극함으로 염증 반응 매개 물질을 분비하여 조직에 영향을 미치 면서 증상을 나타내는 것으로 밝혀졌다
8). 그 외에 도 단순헤르페스바이러스, 수두대상포진바이러 스, 거대세포바이러스, 후천성면역결핍바이러스, 아데노바이러스 등이 IAHS의 원인으로 알려져 있다
1-3). 이 중 아데노바이러스에 의한 IAHS은 골 수이식 후 출혈성 방광염 증상이 나타나는 경우
9)와 치명적인 폐렴을 동반하는 경우가 보고 되고 있다
10,11).
원발성 HLH은 상염색체 열성의 유전되는 질환 으로 50,000명 중 1명의 유병률을 보이고 일반적 으로 2세 미만에서 80% 이상 발병하고 적절한 시 기에 치료를 받지 않은 경우에는 평균 생존률이 2개월 미만이다
1). 이차성 HLH은 증상과 임상 경 과가 매우 다양하기 때문에 진단을 명확하게 내 릴 수 없는 경우와 시간이 경과하면 호전되는 경
우들도 있어 유병률을 정확하게 파악하기 힘들다
1). 상염색체 열성 유전으로 가족력으로 판단하기 힘 들고 감염이 원발성에서 유발인자로 작용할 수 있으므로 원발성과 이차성을 감별하는 것은 쉽지 않은데 임상 증상이 있다면 우선 치료를 시작하 는 것을 추천하고 있다
1,6,12). 치료에 반응이 좋고 치료가 끝난 후에도 재발이 없다면 이차성을 고 려할 수 있다
13).
HLH의 치료는 dexamethasone, ectoposide, cyclos- porine과 methotrexate 및 corticosteroid를 척수강내 로 주입하는 병합 화학요법을 8주간 시행하는 초 기 치료를 시작으로 이후 유전적인 소인이 밝혀 지는 경우나 유전적 소인이 없더라도 증상이 지 속되는 경우, 재발하는 경우에는 조혈세포이식이 근본적인 치료이다
1). 그 외 2007년 Shin 등에 의 해18세 성인들을 대상으로 cyclophosphamide, adri- amycin, vincristine, and prednisolone (CHOP) 병합 화학 요법을 시행하였고 성인 HLH에게 효과적인 것으로 보고된 바 있다
14).
비기능항진증은 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감
소 중 한 가지 이상을 만족하면서 비종대를 동반
하는 경우로 정의한다. 원인으로는 감염, 자가 면
역 질환, 간내외 혈관의 폐쇄, 악성 질환 등이 있
고 치료는 비색전술, 부분적 또는 전체 비적출술
을 시행한다. 본 증례는 항암 치료 종료 후에도 6
개월 이상 비종대 및 혈소판 감소가 있어 비적출
술을 시행하였다. 비적출술 후 합병증으로 패혈증
이 가장 심각하며 발생 빈도가 3.3∼4.25%이다
15).
대부분의 경우 수술 후 3년 이내 발생하며 그 중
50%가 2년 이내 발생하고 사망률이 50% 이상이
며 패혈증을 유발하는 균주는 폐렴 구균, 인플루
엔자균, 뇌수막구균 등 피막 세균들이 80%를 차
지한다
15). 후기 합병증으로 혈소판 증가에 따른
죽상경화증도 나타나는데 이 환자는 혈소판 수치
가 정상이었고 수술 후 1주 이내에 간문맥혈전증
이 관찰되었다. 그리고 환자에게 비적출술 후 발
생한 간병변은 간경화 환자의 비적출술 후 간기
능이 향상되었다는 보고
16)와는 상반된다.
요 약
13세에 대세포역행성 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 진단 받고, 17세에 중추 신경계 재발, 19세에 백혈병 전환과 비기능항진증의 병력이 있 는 환자가 비적출술을 시행 후 면역이 저하된 상 태에서 아데노바이러스 감염이 있었다. 이로 인해 IAHS가 유발되었고 병합 화학요법 후 호전된 한 명의 환자에게 나타난 일련의 질환들을 보고하는 바이다.
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