Vol. 12, No. 2, November, 1998 □ 증 례 □
서 론
Polyomavirus는 대부분 유년기에 일차 감염이 되 나 대부분 별다른 증상을 일으키지 않고 면역성을 획득하게 된다. 이후 polyomavirus는 신장에 잠복해 있다가 임신, 만성 질환, 장기 이식, 면역억제요법, 그리고 후천성 면역 결핍증 등과 같은 면역 기능이 저하된 상태, 특히 T 림프구의 기능이 약화된 상태 에서 활성화되어 드물게 신장을 포함한 비뇨기계통
에 출혈성 방광염, 요관 협착, 신기능 저하 등의 임 상 양상을 나타낼 수도 있는 것으로 알려져 있다.1) 신이식 후 polyomavirus의 감염증은 Gardner등에 의 하여 요관 협착이 있는 신이식 환자에서 처음으로 보고되었다.2) 대부분의 신이식 환자에서 polyoma- virus의 감염은 무증상으로 나타나지만 드물게는 이 식전부터 잠복되어 있던 polyomavirus가 활성화 되 어 간질성 신염(interstitial nephritis)과 신세뇨관염(tu- bulitis) 등을 일으켜 이식신의 기능 부전을 유발하며 결국은 이식신 소실을 유발하는 증례들이 보고되고
신이식 후 Polyomavirus 감염에 의한 이식신 기능 부전
연세대학교 의과대학 1외과학교실 및 2병리학교실
문장일1・정현주2・홍순원2・조남선1 김순일1・김유선1・박기일1
= Abstract =
Polyomavirus Induced Interstital Nephritis in Renal Allograft Recipient
Jang Il Moon, M.D.1, Hyun Joo Jeong, M.D.2, Soon Won Hong, M.D.2 Nam Sun Cho, M.D.1, Soon Il Kim, M.D.1, Yu Seun Kim, M.D.1
and Kiil Park, M.D.1
Departments of 1Surgery and 2Pathology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
We report our experience of renal polyomavirus infection after renal allograft leading to graft dysfunction. A fourty seven-years-old male patient, has been on Tacrolimus based dual immunosup- pression, showed graft dysfunction with rising serum creatinine at post-transplant day 140. His graft function had been good without any acute rejection episode. A tentative diagnosis of acute rejection was rendered and core needle biopsy was performed. Viral infection was initially suggested by the occurrence of markedly enlarged tubular epithelial cells containing large nuclei with smudgy chromatin pattern. Confirmatory diagnosis of human polyomavirus induced interstitial nephritis was obtained by electron microscopy, which showed viral particles in the nuclei of tubular epithelial cells. After Tacrolimus was converted to cyclosporine, renal function was stabilized. A review of the literature indicates that asymptomatic infection, ureteric stricture, and hemorrhagic cystitis are other possible manifestations of polyomavirus in the human urogenital tract. According to some prior reports, polyomavirus induced interstitial nephritis might be a cause of graft loss. But our patient has retained a stable graft function with a chnange of immunosuppression.
Key Words: Renal allograft, Polyomavirus, Graft dysfunction, Interstitial nephritis
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있다.3～9) 저자들도 신이식후 polyomavirus에의한 간 질성 신염을 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고 하는 바이다.
증 례
47세 남자 환자가 말기 신부전증으로 생체 신이
식을 시행받고 이식 후 140일째 점진적인 혈중 크 레아티닌 농도의 상승으로 입원하였다. 환자는 입원 당시 Tacrolimus와 steroid를 사용하는 이중요법으로 면역억제를 시행받고 있었다. 면역억제 요법은 Ta- crolimus를 0.2 mg/kg, methylprednisolone 1 g으로 유 도하였고, 이 후 Tacrolimus는 전혈중 12시간 through 농도를 측정하여 15～20 ng/ml을 유지하도록 용량을
Fig. 1. Light microscopic findings of graft biopsy. The tubular epithelial cells show marked nuclear enlargement and anisonucleosis containing intranuclear inclusion. The nuclear chromatin has a homogenous basophilic appearance. The cytoplasm shows marked atrophy (Hematoxylin-eosin stain; 400).
Table 1. Clinical course after renal allograft s-Cr Immunosuppressants Blood level
POD Remarks
(mg/dl) (mg/day) (ng/ml)
30 1.8 FK1 15 p-l2 10 18.8
64 1.5 FK1 9 p-l2 10 17.4
120 1.9 FK1 9 p-l2 10 18.6
127 2.0 FK1 9 p-l2 10 22.6 reduce FK dose kidney Doppler U/S;
139 2.3 FK1 8 p-l2 10 18.7
no specific finding graft biopsy; polyomavirus
140 2.7 FK1 6 p-l2 10 13.0
induced interstital nephritis 155 2.4 CsA3 300 p-l2 10 116 FK switched to CsA(5mg/kg) 200 2.2 CsA3 300 p-l2 10 152
FK1; tacrolumus, p-l2; prednisolone, CsA3; cyclosporine
조절하였다. steroid는 methylprednisolone pulse후 pred- nisolone 0.5 mg/kg로 시작한 후 점진적으로 용량을 감량하여 이식 후 29일째부터는 1일 10 mg으로 유 지하였다. 이식 후 입원 당시까지 급성거부반응의 기왕력은 없었다.
입원 당시 환자는 Tacrolimus를 1일 8 mg을 복용 하면서 최저 전혈중 농도는 18.7 ng/ml을 유지하고 있었다. 이식 후 1.5～2.0 mg/dl를 유지하던 혈중 크 레아티닌 농도가 점진적으로 2.7 mg/dl까지 상승하 는 이식신 기능 부전을 보여 Doppler 초음파 검사를 시행하였으나 이식신의 부종, 혈관저항지수의 상승 등 급성거부반응을 시사하는 소견이나 수뇨관증과
같은 요관 폐색을 시사하는 소견은 없었다. 이식신 기능 부전의 원인을 감별하기 위하여 이식신 생검 을 시행하였다. 생검소견상 광학 현미경하에서 간질 내 단핵구로 구성된 염증세포 침윤이 부분적으로 존재하였고 뚜렸한 세뇨관염은 관찰되지 않았다. 염 증 부위와 떨어진 부위에 신세뇨관 상피세포가 커 져있고 Hematoxylin-eosin 염색상 호염기성으로 염색 되는 chromatin과 핵내 봉입체(inclusion body)가 관찰 되었다(Fig. 1). 전자 현미경하에서 핵내 봉입체는 약 40 nm 크기의 polyomavirus particle인 것이 확인 되었다(Fig. 2). 사구체나 혈관의 변화는 관찰되지 않았으며, 거부반응이나 cyclosporine 신독성을 의심
Fig. 2. Electron micrography showing polyomavirus particles arranged in crystalline cluster within the nucleus of tubular cell. These viral particles measures 40 nm (Uranyl acetate and lead citrate stain; 31,000).
할 만한 소견은 없었다. 이식 후 155일째 Tacrolimus 를 Cyclosporine으로 대치하였고, 이 후 신기능은 약 간 회복되어 이식 후 218일 현재 혈중 크레아티닌 농도 1.9 mg/dl로 이식신은 비교적 양호하게 기능중 이다. 현재 Cyclosporine은 300 mg/day를 복용 중이 며, 최저 전혈중 농도는 140～160 ng/ml을 유지하고 있다.
고 찰
Polyomavirus는 크기가 45～50 nm의 nonenveloped DNA virus로서 papovavirus과(family)에 속하는 흔한 virus이다. polyomavirus속(genus)에는 요관 협착을 보 이던 신이식 환자의 뇨에서 처음 발견된 BK virus, progressive multifocal leukoencephalopathy와 연관이 있는 것으로 저명한 JC virus, 그리고 SV40 virus의 3가지 종(species)이 있다.10)
혈청학적 검사상 대부분의 정상 소아에서 JC vi- rus와 BK virus에 대하여 높은 항체 역가를 보이므 로 일반적으로 소아기에 polyomavirus에 일차 감염 이 된후 이들에 대한 면역성을 획득하는 것으로 이 해되며 정상 성인에서도 60～80%에서 이 virus에 대 한 항체를 가지고 있다고 보고되고 있다.5) 또한 정 상 성인의 0.3%, 임산부의 3%, 신이식 환자의 10～
45%, 그리고 골수 이식 환자의 50%에서 무증상의 viruria가 보고되고 있다.4,9) 따라서 정상인에서 poly- omavirus 감염은 거의 대부분 무증상으로 나타나지 만 면역이 억제되는 상황에서는 드물게 요관 협착, 출혈성 방광염, 간질성 신염 및 신세뇨관염 등과 같 은 질환을 유발할 수도 있는 것으로 알려져 있다.10) 특히 신이식 환자에 있어서는 면역억제제의 사용에 따른 T 림프구의 기능 저하로 잠복해 있던 poly- omavirus가 활성화되어 간질성 신염을 유발하고 이 식신의 기능 부전을 초래하여 임상적으로 급성거부 반응과 유사한 양상을 나타내게 된다. 그러나 임상 적으로는 virus에 의한 간질성 신염과 급성거부반응 을 감별하기가 쉽지 않고, 때로는 두가지가 동반할 수도 있다. polyomavirus의 감염증과 급성거부반응이 동반되는 기전이 polyomavirus가 신세뇨관 상피세포 의 표면에 주요조직적합항원의 표현을 증가시키기 때문인지 아니면 급성거부반응이 신세뇨관 상피세 포에 가하는 면역학적인 손상 때문에 polyomavirus
의 증식이 일어나서 인지는 분명치 않다.5) 그러나 최근에 Nickeleit등에 의하면 polyomavirus에 감염된 신세뇨관 세포는 HLA-DR의 표현 증가를 유도하지 않는 반면 세포성 거부반응(interstitial cellular rejec- tion)이 있을때는 polyomavirus의 감염 유무에 상관없 이 면역형광현미경하에서 HLA-DR의 표현 증가를 관찰할 수 있으므로 polyomavirus에 의한 간질성 신 염이 세포성 거부반응을 유발하는 것이 아니며 이 두가지는 동시에 발병할 수 있는 별개의 질환이라 고 하였다.11) 따라서 이식신의 기능 부전을 유발하 는 polyomavirus의 감염증을 급성거부반응으로 오인 하여 거부반응에 대한 치료만을 시행한다면 오히려 polyomavirus의 활성화를 더욱 증가시켜 이식신은 기능을 회복하지 못하고 결국 소실되고 말 것이다.
실제로 외국 문헌에 보고되고 있는 polyomavirus 감 염증의 많은 증례들이 급성거부반응을 동반하거나 혹은 급성거부반응으로 오진되어 치료과정에서 과 도한 면역억제요법이 투여되었고 결국 이식신이 소 실되었다.5,6,10)
면역억제제의 종류에 따른 polyomavirus의 감염 정도를 알아본 외국의 연구들에 따르면 항 림프구 제제의 사용 여부와 감염의 빈도는 상관이 없다고 보고되었다.10) 한편 Tacrolimus를 주 면역억제제로 사용하는 신이식 환자에서 polyomavirus의 감염과 이에 따르는 이식신 기능 부전이 보고되고 있으며 cyclosporine으로 약제를 변경하였을 때 조직학적으 로 polyomavirus 감염의 증거가 소멸되며 임상 양상 이 호전된 예도 있다고 하였다. 그러나 과거 azathi- oprine과 steroid를 주된 면역억제제로 사용하던 때에 도 polyomavirus의 감염증과 이에 따르는 이식신의 기능 부전이 보고된 적이 있었으며,2,5) Tacrolimus를 사용하고 있던 환자들에서 polyomavirus의 감염증이 나타나기 전에 급성거부반응으로 추가적인 면역억 제 치료를 받았던 과거력이 있었던 것으로 미루어 특정 약제 보다는 과도한 면역억제가 관련이 있을 것으로 생각되며 Tacrolimus와 polyomavirus 감염증 과의 직접적인 연관 관계는 아직까지 확실히 밝혀 지지 않은 상태이다.6) 따라서 면역억제의 종류 및 강도와 polyomavirus 감염증 혹은 활성화와의 관계 는 향후 더 연구되어야 할 것으로 사료된다.
신이식 환자와 공여자에 대한 혈청학적인 검색을 시행한 연구 보고에 따르면 항체 양성 반응을 보인
공여자의 신장을 이식 받은 환자에서 일차 감염 및 잠복되어있던 virus가 활성화한 소견을 보였다. 따라 서 신이식 환자에서의 polyomavirus 감염은 이식 환 자 자신에게 잠복해 있던 virus의 활성화 뿐 아니라 감염된 공여자의 신장을 이식 받음으로서 일차 감 염이 이루어지기도 하는 것으로 생각된다. 그러나 무증상 환자를 대상으로 한 혈청학적인 증명이 이 식 초기에 환자의 사망이나 이식신 기능 부전 및 소실로 이어진다는 증거는 없다.9) 또한 소변세포진 (urine cytology) 검사상 많은 수의 신이식 환자에서 탈락한 신세뇨관 상피세포내에서 polyomavirus가 발 견되나 대부분 무증상 이어서 이식신의 기능 부전 과 같은 증상을 동반하지 않으면 이러한 검사들의 양성 반응은 임상적으로 큰 의미가 없다.7) 따라서 이식전과 후에 모든 환자에서 혈청학적 혹은 소변 세포진 검사를 통한 polyomavirus에 대한 대량 검색 은 임상적 의미가 없다고 사료된다. 그러나 이식신 의 기능 부전을 보이는 polyomavirus 감염증의 경우 급성 혹은 만성거부반응과 감별이 어렵고 실제로 거부반응을 동반하는 예도 흔하여 적절한 치료를 시행하기가 어려워 결국 이식신의 소실을 유발한다 는 증례들이 보고되고 있다.5) 그러므로 이식신 생검 을 통하여 polyomavirus에 의한 간질성 신염이 증명 되었을 때만이 이식신 기능 부전의 원인으로 poly- omavirus의 감염을 고려하여야 할 것이다.
polyomavirus에 의한 간질성 신염 등 이식신 기능 부전이 polyomavirus의 감염에 의한 것이 확진되어 도 이를 치료할 수 있는 효과적인 antiviral agent가 없으며 임상 양상이 급성거부반응과 비슷하여 흔히 과도한 면역억제를 하게되는 실수를 범하여 일반적 으로 예후가 불량한 것으로 알려져 있다. 실제로 보 고된 많은 증례에서 급성 및 만성 거부반응과 동시 에 발견되기도 하며 급성거부반응에 대한 치료를 시행한 결과 대부분의 환자에서 이식신 소실이 발 생하였다. 따라서 현재까지는 면역억제 정도를 낮추 고 대증적인 치료를 하는것 이외에 특별한 치료법 이 없는 것으로 생각된다.5,12)
결 론
본 저자들은 Tacrolimus를 주 면역억제제로 사용 하는 신이식 환자에서 임상적으로 급성거부반응과
감별이 어려운 polyomavirus 감염증을 이식신 생검 을 통하여 진단하였고 Cyclosporine으로 주 면역억제 제를 변경하여 이식신의 기능을 보존할 수 있었다.
현재까지 polyomavirus에 대하여 효과적인 antiviral agent가 보고된 바 없고 과도한 면역억제가 신장에 잠복된 polyomavirus의 활성화에 중요한 인자로 작 용한다고 알려져 있으므로 이식신의 기능 부전이 통상적인 급성거부반응의 임상양상과 다르고 이식 신 생검상 급성거부반응의 증거가 없이 polyoma- virus에 의한 간질성 신염의 소견만 있다면 면역억 제를 감소하는 것이 현명한 방법일 것으로 사료된다.
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